SGLT-2抑制劑治療糖尿病腎病的研究進(jìn)展

王賀平 連續(xù)

[摘要] 糖尿病腎?。―KD）是糖尿病常見的微血管病變，其發(fā)病的影響因素與糖尿病患病時(shí)間的長短、血糖、血壓、血脂的水平有關(guān)。這個(gè)疾病的發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，在臨床上的治療難度較大。DKD在終末期腎臟疾?。‥SRD）的各種發(fā)病原因中占據(jù)著不容小覷的影響。近幾年鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT-2）抑制劑的出現(xiàn)及應(yīng)用，給DKD患者的治療帶來了新的曙光，也是延緩病情的關(guān)鍵一步。本文就SGLT-2抑制劑的腎保護(hù)作用、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）類藥物的腎保護(hù)機(jī)制、SGLT-2抑制劑聯(lián)合ACEI類藥物的腎保護(hù)機(jī)制，SGLT-2抑制劑不良反應(yīng)、局限性及總結(jié)展望等方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞] 糖尿病腎病;鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑;血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑;終末期腎臟疾病

[中圖分類號(hào)] R587.2;R692.9? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2021）36-0189-04

Research progress of SGLT-2 inhibitor in treating diabetic kidney disease

WANG Heping? ?LIAN Xu

Department of Endocrinology，Hongqi Hospital Affiliated to Mudanjiang Medical University，Mudanjiang? ?157011，China

[Abstract] Diabetic kidney disease（DKD）is a common microangiopathy in diabetes mellitus. The influencing factors of DKD onset are related to the duration of diabetes mellitus，the levels of blood sugar，blood pressure and blood lipid. The pathogenesis of this disease is complex and its clinical treatment is tough. DKD plays an important role in the pathogenesis of end stage renal disease. In recent years，the emergence and application of sodium-glucose cotransporter 2（SGLT-2）inhibitor have brought new dawn to the treatment of DKD patients and are also a key step to delay the disease. In this article，the overview was done concerning the research progress in renal protection of SGLT-2 inhibitors，renal protection mechanism of angiotensin converting enzyme inhibitors（ACEI），renal protection mechanism of SGLT-2 inhibitors combined with ACEI drugs，adverse reactions，limitations and prospects of SGLT-2 inhibitors.

[Key words] Diabetic kidney disease;Sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor;Angiotensin converting enzyme inhibitor;End-stage renal disease

糖尿病腎?。―iabetic kidney disease，DKD）的治療以改善血糖、血壓、血脂、尿蛋白及生活方式等危險(xiǎn)因素延緩終末期腎臟疾?。‥nd stage renal disease，ESRD）的進(jìn)程，但仍有40%以上通過接受正規(guī)治療的患者面臨著進(jìn)展為ESRD的風(fēng)險(xiǎn)[1]。T2DM患者對(duì)腎臟疾病的認(rèn)知很低，特別是在疾病一般無癥狀的早期階段，只有40%～50%的患者知道自身的情況。DKD患者的早期檢查尿常規(guī)也可無明顯異常，但實(shí)際腎臟功能可能已經(jīng)出現(xiàn)病理改變[2]，可表現(xiàn)為系膜細(xì)胞增生、基質(zhì)增多等腎小球的早期病理變化。所以糖尿病患者要3個(gè)月篩查眼底，半年檢查腎功能，及早發(fā)現(xiàn)病情，及早干預(yù)，改善糖尿病患者的預(yù)后及生活質(zhì)量，延緩糖尿病腎病的進(jìn)程。

1 糖尿病腎病流行病學(xué)

該疾病人口數(shù)量逐年上升，且近幾年發(fā)病率在不同種族群體中也均呈現(xiàn)上升趨勢(shì)[3]。發(fā)病年齡趨于年輕化，患病總?cè)藬?shù)超過1億[4]，某些雜志報(bào)道，1990—2010年成年糖尿病患者急性心血管疾病、下肢血管病變、糖尿病酮癥酸中毒以及高血糖昏迷等并發(fā)癥的發(fā)生率均呈下降趨勢(shì)，但ESRD的發(fā)生率并無下降[5]。提示DKD仍然是當(dāng)前造成終末期腎臟疾病的最主要原因，需要引起關(guān)注。

2 糖尿病腎病的發(fā)病因素

DKD發(fā)病機(jī)制主要包括四個(gè)方面，具體如下。

2.1 遺傳因素

DKD是多環(huán)境因素與多基因共同作用下發(fā)生的疾病，家族聚集性特點(diǎn)提示可能是由遺傳因素導(dǎo)致的[6]。男生發(fā)生DKD的比例較女性高。美國研究發(fā)現(xiàn)，在相同的生活環(huán)境下，非洲及墨西哥裔較白人易發(fā)生DKD。在同一種族中某些家族易患DKD。

2.2 糖代謝異常

腎臟損害的主要原因是由于高血糖使腎臟血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生異常改變及代謝紊亂。通過非糖基化產(chǎn)生糖基化末產(chǎn)物，其沉積并激活多元醇通路、二脂酰甘油、蛋白激酶通路。

2.3 腎臟血流動(dòng)力學(xué)特征的改變

早期的DKD表現(xiàn)為腎血流量、腎小球?yàn)V過率和灌注量增高，呈現(xiàn)“三高”狀態(tài)[7]，增加蛋白攝入后升高程度更加明顯。高血糖促使內(nèi)皮損傷，這一應(yīng)激反應(yīng)使腎小球基底膜和細(xì)胞外基質(zhì)發(fā)生改變，此外腎小球?yàn)V過屏障也發(fā)生改變[8]。

2.4 炎癥因子的影響

DKD也是一種炎癥疾病。炎癥因子是DKD進(jìn)一步發(fā)展的危險(xiǎn)因素。各種炎癥因子驅(qū)動(dòng)巨噬細(xì)胞浸潤，這一反應(yīng)促使腎小球纖維化，進(jìn)而發(fā)展為腎小球硬化，最終形成ESRD[9]。很多炎癥因子均與這個(gè)疾病有關(guān)，如：超敏C-反應(yīng)蛋白、核周因子（NF-κB）、白介素-6、胱抑素C等[10]。

3 DKD的治療

目前，DKD的主要治療措施是控制病因及糾正誘發(fā)因素，延緩其發(fā)展[11]。嚴(yán)格控制DKD患者的血糖水平是早期治療的基礎(chǔ)，可以有效減慢DKD的發(fā)生發(fā)展進(jìn)程。臨床研究表明，雙胍類藥物、DPP-4抑制藥物、GLP-1類似物及胰島素等可以早期控制血糖。2000年首次證實(shí)ACEI是可以用于降低尿蛋白水平、對(duì)腎臟起到有效保護(hù)作用、延緩DKD發(fā)展的藥物，是目前DKD標(biāo)準(zhǔn)治療藥物之一。近年來，SGLT-2抑制劑的出現(xiàn)，似乎給DKD患者帶來了希望。目前，SGLT-2抑制劑魯格列凈、伊格列凈、卡格列凈、達(dá)格列凈等均已上市，且用于臨床實(shí)踐。其中卡格列凈的雙向降糖作用，能夠使DKD患者獲得絕對(duì)腎臟及心血管益處，使得DKD的治療迎來了新曙光，為臨床上的治療提供全新的方向及思維方法。

3.1 ACEI類藥物的腎臟保護(hù)機(jī)制

ACEI類藥物的應(yīng)用能夠起到腎臟的保護(hù)作用。其機(jī)制是通過抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶，使血管緊張素Ⅰ不能轉(zhuǎn)換為血管緊張素Ⅱ，從而延緩了DKD的進(jìn)展[12-13]。ACEI使腎入球及出球小動(dòng)脈擴(kuò)張，但對(duì)出球小動(dòng)脈擴(kuò)張程度更明顯，可改善腎臟的“三高”狀態(tài)，隨之蛋白尿就會(huì)減少[14]，腎功能得以改善。ACEI能改善腎小球細(xì)胞，可以減少腎小球內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)蓄積，延緩腎小球硬化。2004年被美國糖尿病學(xué)會(huì)和中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病分會(huì)推薦為DKD治療的首選藥物。但仍有40%以上接受ACEI治療的患者有很高的風(fēng)險(xiǎn)轉(zhuǎn)化為ESRD[15]。

3.2 SGLT-2抑制劑的腎臟保護(hù)機(jī)制

由于改善腎臟高濾過狀態(tài)和促進(jìn)尿液中的葡萄糖排出增加，有的患者血糖控制不良，應(yīng)用SGLT-2抑制劑能體現(xiàn)出顯著的降糖效果[16-17]，使血糖控制達(dá)標(biāo)。目前越來越多的證據(jù)支持SGLT-2抑制劑在不同動(dòng)物模型中的腎保護(hù)作用。認(rèn)為腎臟血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)的改善包括腎小球高濾過下降、伴隨的尿白蛋白排泄減少及很多炎癥因子水平的下降，這些都可能是防止腎損傷的主要途徑[18-19]。

SGLT-2抑制劑保護(hù)腎臟機(jī)制：①通過恢復(fù)腎小管-腎小球反饋降低腎小球內(nèi)壓[20]：SGLT-2抑制劑增加向遠(yuǎn)端小管輸送氯化鈉和葡萄糖，接收到致密黃斑對(duì)鈉離子敏感的腎小管-腎小球反饋信號(hào)后腎入球小動(dòng)脈發(fā)生收縮，腎內(nèi)“三高”狀態(tài)隨之得以改善[21];②另外，單個(gè)腎單位GFR的減少，也減輕了腎小管運(yùn)輸系統(tǒng)的工作量，特別是近曲小管，并減少了小管生長、蛋白尿的生成;③SGLT-2抑制劑還對(duì)腎臟具有直接的抗炎和抗纖維化作用[22-23];SGLT-2阻斷可降低髓質(zhì)氧張力，從而增加紅細(xì)胞生成素和紅細(xì)胞壓積水平;④SGLT-2抑制劑的利鈉和利尿作用進(jìn)一步降低循環(huán)容量、血壓和體重。部分學(xué)者認(rèn)為，由于SGLT-2抑制劑不受胰島素水平高低及胰島Beta細(xì)胞功能的影響，在腎功能良好的情況下，SGLT-2抑制劑的應(yīng)用不論2型糖尿病患者病程的長短[24]，只要無禁忌證均可服用。SGLT-2抑制劑能夠促進(jìn)脂肪分解，增加血清酮體的生成，β-羥基丁酸為酮體之一，可以為腎小管提供能量[25-26]，緩解缺氧所導(dǎo)致的腎小管損傷。

3.3 SGLT-2i藥物的不良反應(yīng)及局限性

3.3.1 泌尿生殖系統(tǒng)感染? 由于SGLT-2抑制劑會(huì)通過尿液排出大量葡萄糖，所以容易形成泌尿生殖系統(tǒng)的炎癥，多數(shù)是念珠菌感染，此類感染多發(fā)于女性，僅帶來短暫、輕微的不適，可自行或經(jīng)常規(guī)藥治愈[27-28]。

3.3.2 低血糖? SGLT-2抑制劑由于降糖機(jī)制與胰島素的分泌無關(guān)，可以有效改善胰島素抵抗，單藥使用時(shí)低血糖風(fēng)險(xiǎn)低，但與磺脲類促泌劑或胰島素聯(lián)用時(shí)，低血糖發(fā)生率反而會(huì)升高，所以應(yīng)當(dāng)減少聯(lián)合用藥的用量[29]。

3.3.3 酮癥酸中毒? SGLT-2抑制劑可能導(dǎo)致酮癥酸中毒[30]，酮癥酸中毒的癥狀包括惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、異常疲倦、呼吸困難、意識(shí)模糊、嗜睡，如果出現(xiàn)上述癥狀，應(yīng)高度懷疑此并發(fā)癥。臨床上用藥要根據(jù)患者病情變化及時(shí)做出調(diào)整。

3.3.4 血容量不足? 該類藥物有滲透性利尿作用，可能出現(xiàn)容量不足的相關(guān)癥狀。所以有心力衰竭的患者應(yīng)評(píng)估后再考慮是否應(yīng)用。

3.4 SGLT-2i藥物聯(lián)合ACEI類藥物

兩種藥物聯(lián)合組患者的Um Alb、U-PRO、尿素氮、糖化血紅蛋白、尿酸及肌酐的水平均低于單用ACEI類藥物組，血清白蛋白高于服用ACEI組。聯(lián)合兩種藥物組較治療前改善明顯優(yōu)于僅服用ACEI組[31]。

DKD是威脅人類健康的一個(gè)重要疾病。其危害主要是持續(xù)蛋白尿、水腫、高血壓等，嚴(yán)重者可引起腎衰竭，甚至危及生命。飲食上宜低糖、低脂、低鹽，目前針對(duì)DKD患者腎功能的惡性進(jìn)展，主要降低尿蛋白的藥物就是ACEI/ARB類，但服用這一類藥物仍有約40%患者的腎功能惡性進(jìn)展得不到延緩。SGLT-2抑制劑可顯著改善腎功能，尤其是腎小球?yàn)V過率偏低的患者，能夠明顯降低蛋白尿水平，延緩腎小球?yàn)V過率的下降，使DKD患者獲得更大的腎臟益處。此外，該藥還作為一種不依賴于胰島素分泌的降糖藥，對(duì)改善DKD患者的血糖、血壓、血脂、控制體重也有良好的作用。所以探討SGLT-2抑制劑聯(lián)合ACEI類藥物治療DKD，是否在前4周會(huì)產(chǎn)生疊加腎保護(hù)效應(yīng)還是加劇腎小球?yàn)V過率的急劇下降及其各項(xiàng)指標(biāo)的變化還是未知。DKD是一個(gè)慢性炎癥反應(yīng)性疾病，炎癥因子是導(dǎo)致腎小球硬化的一個(gè)因素，很多炎癥因子如C-反應(yīng)蛋白、NF-κB、白介素-6、胱抑素C、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值等均可以提示腎功能，所以用這兩個(gè)藥物聯(lián)合治療DKD，這些炎癥因子是否發(fā)生變化、變化的程度是多少以及是否會(huì)加重腎功能的惡化，還是可以延緩腎功能的進(jìn)展，這些都還需要進(jìn)一步的數(shù)據(jù)證明，所以SGLT-2抑制劑聯(lián)合ACEI類藥物治療DKD的應(yīng)用前景是很光明的，是否可以通過不同途徑改善腎功能、延緩腎功能惡化，尤其炎癥因子的變化對(duì)腎功能的影響，這些均有待進(jìn)一步數(shù)據(jù)證明，同時(shí)也為臨床上DKD的治療提供參考依據(jù)。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Garofalo C，Borrelli S，Liberti ME，et al.SGLT2 inhibitors：Nephroprotective efficacy and side effects[J].Medicina（Kaunas），2019，55（6）：115-127.

[2] 隋超，陳亞鎮(zhèn)，賴貽旺.血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑聯(lián)合SGLT-2抑制劑治療糖尿病腎病效果研究[J].臨床軍醫(yī)雜志，2018，46（12）：1437-1438，1440.

[3] Cho NH，Shaw JE，Karuranga S，et al.IDF diabetes atlas：Global estimates of diabetes prevalence for 2017 and projections for 2045[J].Diabetes Res Clin Pract，2018， 138：271-281.

[4] Wang L，Gao P，Zhang M，et al.Prevalence and ethnic pattern of diabetes and prediabetes in China in 2013[J].JAMA，2017，317（24）：2515-2523.

[5] Gregg EW，Li Y，Wang J，et al.Changes in diabetes-related complications in the United States，1990-2010[J].N Engl J Med，2014，370（16）：1514-1523.

[6] Mooyaart AL，Valk EJ，van Es LA，et al.Genetic associations in diabetic nephropathy：A meta-analysis[J].Diabetologia，2011，54（3）：544-553.

[7] 管陳安，陳德君，段學(xué)峰，等.百令膠囊結(jié)合坎地沙坦酯對(duì)早期糖尿病腎病患者腎功能、炎癥因子及血液流變學(xué)的影響[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2021，39（5）：247-250.

[8] 劉曼.老年糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制、診斷及治療的研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)理論與實(shí)踐，2020，33（4）：555-557.

[9] Duran-Salgado MB，Rubio-Guerra AF.Diabetic nephropathy and inflammation[J].World J Diabetes，2014，5（3）：393-398.

[10] 莫龍，馮凌，覃學(xué).高通量血液透析對(duì)糖尿病腎病患者生存率的影響研究[J].解放軍預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志，2019，37（1）：22-24.

[11] 宋昱佳，溫玉潔，劉陶文.白細(xì)胞介素對(duì)糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制影響的研究進(jìn)展[J].臨床合理用藥雜志，2017， 10（4）：169-171.

[12] 徐琪，付佳，韓睿. SGLT-2抑制劑治療糖尿病腎病的研究進(jìn)展[J]. 中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2020，17（8）：21-24.

[13] 馬文政，王麗，鄧銘，等.復(fù)方豬苓湯對(duì)慢性腎小球腎炎患者尿蛋白水平及并發(fā)癥的影響[J].醫(yī)學(xué)理論與實(shí)踐，2020，33（6）：925-927.

[14] 李逆，申虎威，周陶佐.參芪地黃湯聯(lián)合纈沙坦治療糖尿病腎病臨床觀察[J].光明中醫(yī)，2020，35（16）：2553-2555.

[15] Garofalo C，Borrelli S，Liberti ME，et al.SGLT2 inhibitors：Nephroprotective efficacy and side effects[J].Medicina（Kaunas），2019，55（6）：268.

[16] Wang YJ，Hao CM.The mechanisms and clinical potential：Sodium-glucose cotransporter 2（SGLT-2）inhibitors treating diabetic kidney disease[J].Sheng Li Xue Bao，2018，70（6）：663-669.

[17] Zaccardi F，Webb DR，Htike ZZ，et al.Efficacy and safety of sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors in type 2 diabetes mellitus：Systematic review and network meta-analysis[J].Diabetes Obes Metab，2016，18（8）：783-794.

[18] Georgianos PI，Divani M，Eleftheriadis T，et al.SGLT-2 inhibitors in diabetic kidney disease：What lies behind their renoprotective properties？[J].Curr Med Chem，2019， 26（29）：5564-5578.

[19] Monami M，Liistro F，Scatena A，et al.Short and medium-term efficacy of sodium glucose co-transporter-2（SGLT-2）inhibitors：A meta-analysis of randomized clinical trials[J].Diabetes Obes Metab，2018，20（5）：1213-1222.

[20] Pirklbauer M，Schupart R，F(xiàn)uchs L，et al.Unraveling reno-protective effects of SGLT2 inhibition in human proximal tubular cells[J].Am J Physiol Renal Physiol，2019， 316（3）：F449-F462.

[21] Perkovic V，Jardine MJ，Neal B，et al.Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes and nephropathy[J].N Engl J Med，2019，380（24）：2295-2306.

[22] Yoshimoto T，F(xiàn)uruki T，Kobori H，et al.Effects of sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors on urinary excretion of intact and total angiotensinogen in patients with type 2diabetes[J].J Investig Med，2017，65（7）：1057-1061.

[23] Takasu T，Yokono M，Tahara A，et al.In vitro pharmacological profile of ipragliflozin，A sodium glucose cotransporter 2 inhibitor[J].Biol Pharm Bull，2019，42（3）：507-511.

[24] Mudaliar S，Alloju S，Henry RR.Can a shift in fuel energetics explain the beneficial cardiorenal outcomes in the EMPA-REG outcome study？A unifying hypothesis[J].Diabetes Care，2016，39（7）：1115-1122.

[25] Ferrannini E，Mark M，Mayoux E.CV protection in the EMPA-REG outcome trial：A“thrifty substrate”hypothesis[J].Diabetes Care，2016，39（7）：1108-1114.

[26] Esterline RL，Vaag A，Oscarsson J，et al.Mechanisms in endocrinology：SGLT2 inhibitors：Clinical benefits by restoration of normal diurnal metabolism？[J].Eur J Endocrinol，2018，178（4）：R113-R125.

[27] Vasilakou D，Karagiannis T，Athanasiadou E，et al.Sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors for type 2 diabetes：A systematic review and meta-analysis[J].Ann Intern Med，2013，159（4）：262-274.

[28] 單翔宇，曹愛麗，王利，等.糖尿病腎病與自噬相關(guān)信號(hào)通路關(guān)系的研究進(jìn)展[J].中南醫(yī)學(xué)科學(xué)雜志，2018，46（5）：544-546.

[29] 陽恒，高凌，葉迎春，等. 高鹽攝入對(duì)小鼠血糖的影響以及腸道SGLT-1表達(dá)的研究[J]. 疑難病雜志，2018， 17（11）：1266-1269.

[30] Burke KR，Schumacher CA，Harpe SE.SGLT2 inhibitors：A systematic review of diabetic ketoacidosis and related risk factors in the primary literature[J].Pharmacotherapy，2017，37（2）：187-194.

[31] 梁東亮，李小鷹，王林，等.60歲以上冠心病合并糖尿病患者的靜息心率與血糖水平的相關(guān)性[J].南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2016，36（5）：609-616.

（收稿日期：2021-01-18）