柔肝化纖顆粒對失代償期肝硬化患者腸道菌群的影響*

陳美岑，王振常

1廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧530001；2廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬國際壯醫(yī)醫(yī)院

近年來，全球因肝硬化及其相關(guān)并發(fā)癥導(dǎo)致的死亡人數(shù)居高不下［1］?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究［2］表明，菌群紊亂是導(dǎo)致肝硬化發(fā)生及發(fā)展的重要機(jī)制之一。肝硬化患者往往有不同程度的腸道菌群失調(diào)，輕則出現(xiàn)腹脹、腹瀉、惡心等胃腸病不適，重則腸道內(nèi)有害細(xì)菌大量繁殖，釋放內(nèi)毒素不經(jīng)過肝臟直接進(jìn)入體循環(huán)，從而引起內(nèi)毒素血癥或膿毒血癥［3］，嚴(yán)重影響肝硬化患者的生存質(zhì)量，甚至威脅生命。故糾正腸道菌群紊亂，是控制肝硬化進(jìn)展，提高患者生活質(zhì)量、延長患者生命的有效方法。本研究以66例失代償期肝硬化腸道菌群失衡患者為研究對象，探討柔肝化纖顆粒對肝硬化失代償期腸道菌群失衡患者的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 臨床資料選取2017年5月至2019年5月在廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬國際壯醫(yī)醫(yī)院明確診斷為肝硬化失代償期66例腸道菌群失衡患者，按隨機(jī)數(shù)字表分組法分為對照組和觀察組，每組33例。對照組中男19例，女14例；平均年齡（49.66±7.91）歲；平均病程（8.23±7.26）年。觀察組中男17例，女16例，平均年齡（50.08±8.43）歲，平均病程（7.02±7.78）年。兩組患者臨床資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)納入：1）符合肝硬化失代償期腸道菌群失衡相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)［4-5］者；2）具有不同程度的腹脹、腹瀉、腹痛、胃脘脹滿不適等癥狀者；3）在采樣前4周內(nèi)未用過抗生素、微生態(tài)活菌制劑及乳果糖等者；4）本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者自愿參加臨床試驗(yàn)并簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)排除：1）發(fā)生消化道出血、肝性腦病、腹膜炎、肝衰竭者；2）合并其他疾病所致的慢性腹瀉、吸收不良性疾病者；3）哺乳期及妊娠期婦女；4）伴有嚴(yán)重的臟器功能障礙、不能耐受治療、嚴(yán)重精神疾病者；5）治療前1個(gè)月內(nèi)使用過抗菌藥物、腸道微生態(tài)制劑、乳果糖及免疫調(diào)節(jié)劑者。

1.4 治療方法對照組以常規(guī)西醫(yī)療法治療，包括抗病毒、降酶、保肝、退黃、糾正水電解質(zhì)平衡、防治并發(fā)癥等。觀察組在常規(guī)西醫(yī)治療基礎(chǔ)上服用柔肝化纖顆粒，藥物組成：生黃芪45 g，薏苡仁45 g，枸杞子20 g，黃精20 g，鱉甲30 g，雞內(nèi)金15 g，生牡蠣30 g，橘紅12 g，虎杖20 g，澤蘭30 g，黑棗15 g。每日1劑，早晚分服。兩組均持續(xù)服藥2個(gè)月。

1.5 觀察指標(biāo)1）肝功能指標(biāo)：采集患者晨起空腹肘靜脈血5 mL，并采用全自動(dòng)生化分析儀測定谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase，AST）、總膽紅素（total bilirubin，TBIL）水平。2）腸道菌群指標(biāo)：采集患者新鮮糞便標(biāo)本10 g進(jìn)行菌群培養(yǎng)，并使用全自動(dòng)微生物鑒定系統(tǒng)進(jìn)行菌群水平（大便腸球菌、雙歧桿菌、乳酸桿菌、酵母菌）的定量測定。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料以表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 肝功能指標(biāo)治療后，兩組患者肝功能指標(biāo)ALT、AST、TBIL均顯著低于治療前（P＜0.01），且觀察組降低程度均明顯大于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后肝功能指標(biāo)比較（）

表1 兩組治療前后肝功能指標(biāo)比較（）

注：*表示與同組治療前比較，P＜0.05；#表示與對照組治療后比較，P＜0.05

組別觀察組TBIL（umol/L）90.95±21.22 26.97±9.70*#88.96±20.29 41.02±11.88*例數(shù)33對照組33時(shí)間治療前治療后治療前治療后ALT（U/L）127.63±21.64 35.23±10.99*#126.43±21.49 41.20±10.75*AST（U/L）113.80±20.20 36.03±9.46*#111.03±19.73 45.70±10.54*

2.2 腸道菌群治療后，觀察組雙歧桿菌、乳桿菌的數(shù)量均顯著多于治療前（P＜0.05），大便腸球菌、酵母菌的數(shù)量顯著少于治療前（P＜0.05）；對照組腸道菌群改善情況不明顯，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。觀察組腸道菌群改善情況優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后兩組腸道菌群變化比較（） Ig CFU/g

表2 兩組治療前后兩組腸道菌群變化比較（） Ig CFU/g

注：與同組治療前比較，*表示P＜0.05，△表示P＞0.05；#表示與對照組治療后比較，P＜0.05

組別觀察組乳桿菌8.37±1.10 10.43±0.97*#8.34±1.11 8.87±1.02△例數(shù)33對照組33時(shí)間治療前治療后治療前治療后大便腸球菌7.61±1.10 5.64±0.74*#7.59±1.08 7.13±0.91△雙歧桿菌7.60±1.40 9.21±1.05*#7.53±1.42 8.14±1.07△酵母菌4.57±0.69 3.34±0.51*#4.53±0.71 4.20±0.64△

3 討論

腸道菌群是寄生于腸道內(nèi)的一類分布廣泛、構(gòu)成復(fù)雜、功能多樣的微生物群體，正常環(huán)境下，腸道菌群按一定的比例組合，各菌間相互制約、相互依存，在質(zhì)和量上形成一種生態(tài)平衡，共同參與宿主的營養(yǎng)、代謝、免疫等多項(xiàng)生理過程［6］。當(dāng)疾病發(fā)生時(shí)，人體內(nèi)的腸道菌群會(huì)出現(xiàn)失衡，宋春潔［7］發(fā)現(xiàn)，肝硬化患者中乳酸桿菌、雙歧桿菌、擬桿菌屬數(shù)量下降，腸球菌、腸桿菌、白色念珠菌等細(xì)菌數(shù)量明顯增加，這與國外學(xué)者研究結(jié)果一致［8］。研究表明，肝硬化失代償期主要從門脈高壓、肝功能受損、宿主抵抗力降低這三個(gè)方面影響腸道微環(huán)境改變，可導(dǎo)致腸道蠕動(dòng)減慢，膽汁、抗體及溶菌酶分泌減少，腸道黏膜屏障損傷等，直接和間接地導(dǎo)致腸道菌群失衡［9］。而腸道菌群失衡參與肝硬化各種并發(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展，可加快肝纖維化的進(jìn)程。目前對于肝硬化引起的腸道菌群紊亂，臨床上主要以微生態(tài)制劑治療［10］，但其對肝硬化的整體改善效果欠佳。

中醫(yī)認(rèn)為“正氣存內(nèi)，邪不可干”，在治療時(shí)將“祛邪扶正”的原則貫穿始終，這與現(xiàn)代微生態(tài)學(xué)者提出的“矯正生態(tài)失調(diào)，保持生態(tài)平衡，間接排除病原體”的微生態(tài)調(diào)整概念有異曲同工之處。肝硬化往往是因?yàn)闈駸嵋叨厩忠u肝臟，肝失疏泄，氣血運(yùn)行不暢，瘀血內(nèi)阻，日久耗損肝臟氣血，致肝氣、血虧虛；肝腎同源，肝損及腎導(dǎo)致肝腎陰虛；肝失疏泄，氣機(jī)升降失調(diào)，致脾失健運(yùn)，運(yùn)化水谷精微失常，其本質(zhì)為肝腎陰虛夾脾氣虛。治宜柔肝補(bǔ)腎、健脾祛濕解毒，兼以活血軟堅(jiān)。柔肝化纖顆粒中黃精、枸杞子、生牡蠣、鱉甲柔肝補(bǔ)腎、益氣養(yǎng)陰、養(yǎng)陰潛陽、軟堅(jiān)散結(jié)，使肝腎陰血充盈，則堅(jiān)自消而得柔潤，肝臟功能恢復(fù)；《金匱要略》云：“見肝之病，知肝傳脾”，故以黃芪、薏苡仁大補(bǔ)脾肺之氣，利水托毒外出，以強(qiáng)健脾胃之氣，防止肝之邪毒向脾傳變；雞內(nèi)金消積化瘀、健脾調(diào)中；橘紅化痰醒脾通調(diào)三焦，二者兼補(bǔ)脾腎之精；澤蘭通行肝脾血脈，養(yǎng)血活血而不傷正，有通達(dá)中焦之功；虎杖清熱解毒以除濕熱余邪；黑棗調(diào)和諸藥。

臨床研究發(fā)現(xiàn)，柔肝化纖顆粒對肝硬化失代償期患者乏力、納差、腹脹、黃疸等癥狀有明顯緩解作用，能有效改善肝功能及凝血功能［11］。動(dòng)物試驗(yàn)［12］表明，柔肝化纖顆粒能使肝纖維化大鼠靜脈回流受阻及門脈壓力情況好轉(zhuǎn)，促進(jìn)肝微血管流速，增加肝微循環(huán)血流灌注量，有助于延緩肝硬化進(jìn)展。

綜上所述，應(yīng)用柔肝化纖顆粒治療肝硬化代償期腸道菌群失衡，能明顯改善肝功能及腸道菌群失衡情況，這與既往研究結(jié)果相符，說明柔肝化纖顆粒治療肝硬化機(jī)制之一，可能是通過調(diào)節(jié)腸道菌群失衡而實(shí)現(xiàn)的。