益氣活血法對(duì)高血壓冠脈微循環(huán)保護(hù)作用的研究進(jìn)展*

夏 瑜，時(shí)曉遲，趙英強(qiáng)，張 穎

1天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津300193；2天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院；3天津市胸科醫(yī)院

冠脈微循環(huán)包括前小動(dòng)脈、小動(dòng)脈、毛細(xì)血管和小靜脈，是冠脈主要的阻力血管和心肌代謝場所［1］。大量研究表明，高血壓可通過神經(jīng)體液因素、炎癥因子、血管重構(gòu)等損傷冠脈微血管。目前西醫(yī)治療冠脈微循環(huán)病變主要以抗心絞痛和缺血、抗血小板聚集、改善血管內(nèi)皮功能及抗抑郁藥、鎮(zhèn)痛藥物及激素替代等藥物治療為主，然而西藥治療冠脈微循環(huán)病變效果有限［2-3］。

冠脈微循環(huán)病變可歸屬于中醫(yī)學(xué)“胸痹”“心痛”等范疇［4］。心主血脈，氣行則血行，心氣不足，不能推動(dòng)血液運(yùn)行，故血行瘀滯。中醫(yī)根據(jù)《素問·至真要大論篇》［5］中所載“疏其血?dú)?，令其條達(dá)，而致和平”的治療原則，倡導(dǎo)氣血并治、益氣活血為冠脈微循環(huán)病的基本治法。近年來，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)益氣活血法對(duì)保護(hù)微血管內(nèi)皮、改善冠脈微循環(huán)患者的癥狀、提高運(yùn)動(dòng)耐量、減少復(fù)發(fā)機(jī)會(huì)有獨(dú)到優(yōu)勢。

1 高血壓損傷冠脈微循環(huán)的機(jī)制

1.1 高血壓對(duì)冠脈微血管結(jié)構(gòu)的影響線粒體的活動(dòng)在維持內(nèi)皮細(xì)胞功能和毛細(xì)血管完整性方面起著關(guān)鍵作用［6］。研究［7］發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮祖細(xì)胞作為一種內(nèi)源性修復(fù)機(jī)制，對(duì)正常血管的生成至關(guān)重要。線粒體CXCR4/JAK2/SIRT5信號(hào)通路的異常，可使血管內(nèi)皮祖細(xì)胞功能下降，通過增強(qiáng)SIRT5的表達(dá)可改善血管內(nèi)皮組細(xì)胞線粒體功能、并提高血管生成能力。此外，長期的慢性高血壓會(huì)使血管的平滑肌細(xì)胞因缺氧出現(xiàn)變性和壞死，正常血管壁結(jié)構(gòu)消失，代之以玻璃樣物質(zhì)，使動(dòng)脈管壁增厚、管腔縮小。GALLO等［8］證實(shí)，高血壓患者可發(fā)生大血管及微血管重構(gòu)，表現(xiàn)為管壁彈性下降、管壁增厚、管腔狹窄，微血管的重構(gòu)和大血管重構(gòu)有相同的特點(diǎn)，且降壓治療可以使內(nèi)徑增加（+2.3%）、壁厚減少（-5.7%），使壁-管腔比顯著降低（-5.9%），逆轉(zhuǎn)微血管的重構(gòu)。REKHVIASHVILI等［9］發(fā)現(xiàn)：高血壓患者與健康人相比，硝酸甘油介導(dǎo)的血管舒張百分比指數(shù)明顯要低于健康人群（P＜0.05），且動(dòng)脈直徑越小，其血管舒張能力越強(qiáng)。

1.2 高血壓可致左室肥厚長期慢性高血壓可導(dǎo)致心臟的后負(fù)荷增大，繼而引起左心室代償性肥厚，根據(jù)超聲心動(dòng)圖檢測，高血壓患者50%以上都會(huì)發(fā)生左心室肥厚［10-11］。研究［12］發(fā)現(xiàn)，血管生成因子是參與體內(nèi)平衡的主要基因之一，可以增加缺血區(qū)、缺氧區(qū)局部的血管化。心肌肥厚可使血管生成因子的表達(dá)減少，降低心肌毛細(xì)血管的密度。且肥厚心肌毛細(xì)血管密度相對(duì)于心肌的質(zhì)量相對(duì)下降，毛細(xì)血管和心肌細(xì)胞的比值降低。鄭云松［11］也通過研究發(fā)現(xiàn)患者處于高血壓狀態(tài)下，血流動(dòng)力學(xué)平衡被打破，導(dǎo)致毛細(xì)血管密度下降，毛細(xì)血管由功能性向器質(zhì)性改變轉(zhuǎn)化，且該研究還觀察到高血壓時(shí)易發(fā)生心臟微血管病變，其與左室肥厚呈現(xiàn)正相關(guān)。

1.3 神經(jīng)體液因素和炎癥因子原發(fā)性高血壓常伴隨腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的過度激活狀態(tài)［13］。BRIET等［14］在高血壓小鼠模型中觀察到，醛固酮可使血管緊張素Ia型受體的小鼠收縮壓升高30 mm Hg，且醛固酮可作用于血管緊張素Ia型受體，并增強(qiáng)血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的信號(hào)，繼而促進(jìn)內(nèi)皮依賴性舒張功能受損、血管平滑肌增生、纖維鏈接蛋白及膠原沉積增強(qiáng)。此外該研究還觀察到血管緊張素Ia型受體的刺激誘導(dǎo)是血管重構(gòu)、炎癥、內(nèi)皮功能障礙所必須的。血清內(nèi)皮素是近年來引入的內(nèi)皮功能障礙標(biāo)志物，與炎癥和動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)。EFE等［15］證實(shí)X綜合征患者體內(nèi)的內(nèi)皮素水平較高，因此，內(nèi)皮素可能參與了冠脈微血管的損傷過程。血管內(nèi)皮細(xì)胞作為一種單層細(xì)胞，具有高分泌活性特點(diǎn)，可產(chǎn)生主要的血管舒張因子，增強(qiáng)乙酰膽堿對(duì)血管的舒張作用［16-17］。研究［18］發(fā)現(xiàn)高血壓狀態(tài)會(huì)損傷血管的內(nèi)皮細(xì)胞，其可能通過TIGF2機(jī)制促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，繼而使一氧化氮的分泌作用減弱，影響微血管的舒張功能。

1.4 微血管自律性運(yùn)動(dòng)微血管的自律運(yùn)動(dòng)是指微靜脈、微動(dòng)脈的不從屬于心臟跳動(dòng)的自主節(jié)律性舒縮運(yùn)動(dòng)，以微血管管徑的改變?yōu)楸憩F(xiàn)形式。王冰等［19］通過文獻(xiàn)綜述觀察到，在高血壓狀態(tài)下，微血管自律運(yùn)動(dòng)頻率和振幅呈現(xiàn)復(fù)雜的變化［19］。李春曉等［20］利用激光多普勒血流測定儀結(jié)合離子導(dǎo)入儀發(fā)現(xiàn)，黃芪甲苷能提高微血管舒縮振幅。同樣，朱玉欣等［21］通過智能透皮儀進(jìn)行人參皂苷Rb1巴布劑體外透皮實(shí)驗(yàn)，證實(shí)人參皂苷Rb1巴布劑穴位貼敷可使微血管舒縮活動(dòng)振幅顯著提高（P＜0.01）。

2 益氣活血中藥對(duì)高血壓冠脈微循環(huán)的保護(hù)作用

2.1 單味中藥

2.1.1 黃芪現(xiàn)代藥理藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，黃芪可改善一氧化氮、內(nèi)皮素及血栓素的水平［22］，對(duì)缺血微循環(huán)障礙的心肌細(xì)胞及早應(yīng)用黃芪，可以抑制凋亡基因Bax的升高、上調(diào)凋亡基因Bcl-2的表達(dá)，發(fā)揮保護(hù)冠脈微循環(huán)的作用［23］。丹參是活血化瘀類中藥，具有活血祛瘀，通經(jīng)止痛之效。趙欣［24］通過急性冠脈綜合征PCI術(shù)后微循環(huán)研究觀察到，丹參多酚酸鹽治療與丹參多酚酸鹽加前列地爾治療相比，前者與后者相比心肌微循環(huán)開始灌注時(shí)間、灌注峰值強(qiáng)度、灌注達(dá)峰時(shí)間更優(yōu)（P＜0.05）。而且，劉俊等［25］通過大鼠模型發(fā)現(xiàn)，在改善血管功能、增強(qiáng)免疫力、改善微循環(huán)、改善組織水腫等方面，黃芪聯(lián)合丹參效果比單用更佳。

2.1.2 人參作為補(bǔ)益之圣藥，人參能補(bǔ)益元?dú)狻⒅袣?、宗氣、臟腑之氣。藥理研究發(fā)現(xiàn)，人參具有擴(kuò)張血管、增強(qiáng)耐缺氧能力、抑制血小板、降低血脂以及抗動(dòng)脈粥樣硬化的用，其有效成分人參皂苷Rb1可使微血管舒縮活動(dòng)振幅顯著提高［26］。三七、川芎都屬于活血類中藥，研究［27-29］發(fā)現(xiàn)，三七、川芎都可以抑制血小板的聚集，三七還可以通過上調(diào)血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)，促進(jìn)微血管的生成。王強(qiáng)等［30］觀察到，人參、三七、川芎提取物可以增加自噬蛋白Beclin1、LC3B的表達(dá)，延緩微血管內(nèi)皮細(xì)胞的衰老。

2.2 中成藥

2.2.1 麝香保心丸麝香保心丸是在蘇合香丸的基礎(chǔ)上研制而成，具有益氣強(qiáng)心、芳香溫通的功效，對(duì)于中醫(yī)氣虛血瘀型胸痹具有良好的效果［31］。動(dòng)物研究［32］表明，麝香保心丸可顯著改善小鼠心肌梗死后微循環(huán)障礙，此外還可降低中性粒細(xì)胞表面黏附分子CD11b的表達(dá)并減少白細(xì)胞在微循環(huán)內(nèi)皮表面的黏附。李波等［33］通過麝香保心丸聯(lián)合尼可地爾治療冠狀動(dòng)脈慢血流的療效觀察發(fā)現(xiàn)：與單純使用尼可地爾的患者相比，加用麝香保心丸的患者有更低的平板運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)陽性率、更遠(yuǎn)的6 min步行距離，且胸痛緩解更為明顯（P＜0.05）。

2.2.2 通心絡(luò)膠囊通心絡(luò)膠囊是以益氣活血、搜風(fēng)解痙、祛瘀通絡(luò)為組方原則，它通過多種途徑保護(hù)微血管的內(nèi)皮細(xì)胞［34］。李月［35］通過臨床研究發(fā)現(xiàn)，與單純西藥組比較，聯(lián)合通心絡(luò)膠囊組患者左室射血分?jǐn)?shù)、每搏輸出量、E/A峰的比值更高，且超敏C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素6、腫瘤壞死因子、內(nèi)皮素、血栓素、一氧化氮等炎癥因子和調(diào)節(jié)因子改善更優(yōu)（P＜0.05）。秦綱等［36］發(fā)現(xiàn)，西藥加通心絡(luò)膠囊治療組患者相比于單純西藥治療組在3、6個(gè)月時(shí)心絞痛頻度、里克特量表評(píng)分更低（P＜0.05）。

2.2.3 參松養(yǎng)心膠囊根據(jù)氣陰兩虛為本、以絡(luò)虛不榮的基本病理環(huán)節(jié)、絡(luò)脈瘀阻為重要因素的病機(jī)特點(diǎn)，從絡(luò)病學(xué)說角度研發(fā)出來的中成藥，具有益氣活血通絡(luò)功效［37］。饒盼盼等［38］通過研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)參松養(yǎng)心組處理的小鼠，其梗死心肌周邊的微血管密度比對(duì)照組明顯升高，內(nèi)皮素-1、血栓素A2、一氧化氮和血管性血友病因子的水平也有顯著改善（P＜0.05）。沈滌非等［39］的研究也有類似結(jié)論。

2.3 中藥湯劑中藥湯劑可根據(jù)病情變化在基礎(chǔ)方的基礎(chǔ)上加減化裁，并按照中藥配伍原則，使藥物之間相互促進(jìn)和制約，從而達(dá)到增強(qiáng)療效、緩和藥性的目的。馮輝［40］發(fā)現(xiàn)，加用益氣活血湯通脈湯的患者心絞痛持續(xù)時(shí)間短于西藥組、心絞痛發(fā)作頻率少于對(duì)照組（P＜0.05）。齊鋒等［41］也觀察到冠心病介入術(shù)后加用補(bǔ)陽還五湯的觀察組和單純西藥組相比，觀察組在改善中醫(yī)癥狀和心電圖踏車負(fù)荷運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)方面的效果更佳。

3 小結(jié)

目前醫(yī)學(xué)界在高血壓對(duì)冠脈微血管的損傷機(jī)制方面取得了一定的成果，然而對(duì)于冠脈微循環(huán)病變的發(fā)生發(fā)展機(jī)制尚不明確，而且根據(jù)指南藥物治療，療效并不理想。隨著近年來中藥藥理實(shí)驗(yàn)、臨床試驗(yàn)的大量開展，發(fā)現(xiàn)益氣活血法對(duì)冠脈微循環(huán)病變有不錯(cuò)的效果，特別是在和西藥聯(lián)合使用的情況下，因此中醫(yī)藥對(duì)冠脈微循環(huán)病變的治療有巨大的前景。