奧沙利鉑致周圍神經病變的危險因素分析

楊眉，嚴明芳，林雅，張麗，倪高翔

福建醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院（福建省腫瘤醫(yī)院）腫瘤內科，福建福州 350014

奧沙利鉑為第3代鉑類抗癌藥，是消化道惡性腫瘤的主要化療藥物之一，通過與DNA結合形成交叉聯(lián)結，從而阻止DNA復制，誘導癌細胞死亡[1]?；熤轮車窠洸?（oxaliplatin-induced peripheral neuropathy,OIPN）是奧沙利鉑常見神經毒副反應之一，主要表現(xiàn)為刺痛感、燒灼感、麻木、觸覺減弱，呈“手套和長襪”樣分布[2-3]。一半OIPN患者即使化療結束后6個月仍有癥狀，多數需花費數年才能完全恢復，這一現(xiàn)象被稱為“滑行”[4]。OIPN是常見的藥物劑量-限制性不良反應，使患者化療劑量減少甚至中止，進而影響患者的預后[5]。該文探討2019年3—8月該院收治的180例胃腸道惡性腫瘤化療患者中OIPN的危險因素及不良影響?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用橫斷面調查對方便選取的該院胃腸腫瘤化療患者進行調查，納入標準：①病理明確為胃腺癌或結直腸腺癌；②年齡18~70歲；③神志清楚，可獨立完成各項調查問卷表；④對該研究知情，配合良好；⑤含奧沙利鉑的化療方案。排除標準：①存在認知功能障礙者；②同步放化療者；③加用靶向藥物治療者。共有180例患者納入研究，其中141例出現(xiàn)OIPN，39例未出現(xiàn)。將出現(xiàn)OIPN癥狀患者歸為OIPN組，其他為非OIPN組。該研究已通過該院醫(yī)學倫理會審批(倫理號2018121)。

1.2 觀察指標

采用心理痛苦溫度計量表[6](distress thermometer,DT)作為心理痛苦管理篩查工具。心理痛苦依據心理痛苦程度分為0~10之間共11個尺度，0分代表無心理痛苦，10分代表極度心理痛苦，評估患者最近1周所經歷的平均心理痛苦水平，NCCN建議DT≥4分為顯著心理痛苦。該量表具有良好的信度和效度。

采用世界衛(wèi)生組織[7]（world health organization，WHO)分級標準評估OIPN，該標準涉及感覺和運動2個方面，分為5個級別，0級無異常表現(xiàn)；1級：感覺異常，深腱反射減弱；2級：嚴重的感覺障礙，輕度乏力；3級：無法忍受的感覺障礙，運動明顯減弱；4級：癱瘓。

采用焦慮自評量表(anxiety self-rating scale,SAS)和抑郁自評量表(depression self-rating scale,SDS)[8]評估焦慮狀態(tài)和抑郁狀態(tài)。SAS和SDS均由20個條目組成，每個條目為1~4分。兩個量表的評分方法相同，將20個條目相加之和（逆向條目反向記分）為總粗分，總粗分乘以1.25后取整數即標準分，標準分范圍為25~100分，分值越高表明焦慮狀態(tài)和抑郁狀態(tài)越嚴重。焦慮狀態(tài)的分界值為45分，總分＜45分為正常，45~59分為輕度焦慮，60~74分為中度焦慮，≥75分為重度焦慮。抑郁狀態(tài)的分界值為50分，總分＜50分為正常，50~59分為輕度抑郁，60~69分為中度抑郁，≥70分為重度抑郁，SAS和SDS的信度和效度較好。

1.3 統(tǒng)計方法

采用SPSS 24.0統(tǒng)計學軟件處理數據，計量資料符合正態(tài)分布以（±s）表示，采用兩獨立樣本t檢驗，不符合正態(tài)分布采用Wilcoxon秩和檢驗。計數資料采用頻數表示，采用χ2檢驗，并將單因素分析中有意義的參數采用Logistic回歸進行多因素分析。等級資料采用秩和檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 患者一般資料情況分析

180例化療患者平均年齡（65.1±14.5）歲，其中男111例，女69例；胃癌患者102例，結直腸癌患者78例；化療方案中Sox（奧沙利鉑+替吉奧）方案為54例，mFolfox6（奧沙利鉑+亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶）方案62例，Xelox（奧沙利鉑+卡培他濱)方案64例。共有78.3%（141/180）患者出現(xiàn)OIPN，其中1級為88例，2級為43例，3級為10例，4級為0例。

2.2 OIPN組與非OIPN組的臨床資料比較

OIPN與患者的性別、腫瘤類型、文化程度、婚姻狀況、是否手術、吸煙、血清白蛋白水平、血紅蛋白、收入狀況及化療方案無關（P＞0.05）。單因素分析顯示，年齡、化療劑量、糖尿病、BMI是OIPN的影響因素（P＜0.05）。見表1。

表1 OIPN組與非OIPN組的臨床資料比較

2.3 OIPN的多因素分析

將單因素中的有意義因素進行多因素分析，結果顯示，年齡（＞60歲）、化療劑量（奧沙利鉑累積劑量≥400 mg/m2）、糖尿病、BMI（＞26 kg/m2）是OIPN獨立危險因素（P＜0.05）。見表2。

表2 OIPN的多因素分析

2.4 OIPN對患者的跌倒、焦慮狀態(tài)、抑郁狀態(tài)及心理痛苦水平影響

OIPN患者的焦慮狀態(tài)、抑郁狀態(tài)及心理痛苦水平均高于非OIPN患者差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。OIPN患者在最近3個月內出現(xiàn)跌倒為31.9%(45/141)，高于非OIPN患者的15.4%(6/39)，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 OIPN對患者的跌倒、焦慮狀態(tài)、抑郁狀態(tài)及心理痛苦水平影響

3 討論

化療在清除全身微小轉移灶、控制癌癥的發(fā)展、延長患者生存時間以及提高腫瘤治愈率等方面都顯示出明顯的優(yōu)勢，然而化療也存在多種毒副作用[9]。OIPN是化療患者常見的不良反應之一，干擾患者日常生活，比如扣紐扣、打字等精細活動，降低患者的生活質量[10]。由于OIPN癥狀不如惡心、嘔吐等不良反應明顯，所以往往受到醫(yī)護人員、研究人員的忽視?；颊邔盒阅[瘤復發(fā)、死亡的重視程度顯著高于OIPN，醫(yī)生制訂化療方案時，往往首先考慮抗腫瘤療效，導致當前我國對OIPN的預防、治療及相關研究不多。2009年美國腫瘤護理協(xié)會明確提出，應把OIPN作為腫瘤護理研究的重要關注點，部分專家也認為OIPN的重要性應排在疼痛和預防感染之后[11]。

該研究中所有患者OIPN的發(fā)生率為78.3%，大部分以1級、2級為主。隨著腫瘤綜合治療手段發(fā)展，胃癌和結直腸癌患者的總體生存率明顯提高，越來越多癌癥幸存者面臨OIPN。

隨著生物-心理-社會醫(yī)學模式的轉變，醫(yī)護人員對疾病的治療觀念發(fā)生改變，不僅是治療疾病本身，更是需要幫助患者建立軀體、心理以及社會適應方面的良好狀態(tài)。心理痛苦是多個因素導致的不愉快體驗，包括心理（認知、行為、情感）、社會、精神和（或）身體等方面，可能會降低患者有效應對軀體不良癥狀和癌癥治療的能力，心理痛苦已被列為第6大生命體征[12]。NCCN指南報道，所有癌癥患者在各個時間都承受不同程度的心理痛苦[13]。相對于發(fā)達國家,我國仍屬于發(fā)展中國家,對患者心理狀態(tài)研究較少。該研究中，OIPN不僅發(fā)病率高，并且增加患者的心理痛苦、焦慮狀態(tài)和抑郁狀態(tài)，臨床護理工作中注意加強患者尤其是合并OIPN的心理篩查和指導。

該研究中，OIPN患者的跌倒發(fā)生率為31.9%（45/141），高于非OIPN的15.4%（6/39）（P＜0.05）。KolbNA等[14]通過116例接受神經毒性化療藥物的患者發(fā)現(xiàn)，OIPN患者出現(xiàn)跌倒是非OIPN的近3倍(OR=2.67,95%CI:1.62～4.41)。StoneCA等[15]對化療患者進行為期半年的隨訪后發(fā)現(xiàn)112左右的患者出現(xiàn)過跌倒，癌癥存活者的跌倒發(fā)生率遠高于普通人群。一項對512例癌癥幸存者進行隨訪研究發(fā)現(xiàn)，與非OIPN患者相比，OIPN患者日常生活能力更差，行動速度減慢，且跌倒風險是非OIPN患者的1.8倍[16]。跌倒后造成軀體功能損傷是癌癥存活者中常見的問題，OIPN引起的感覺麻木、運動障礙（包括平衡障礙、步態(tài)速度下降、下肢力量減弱等），造成患者跌倒的頻率增加。護理上加強患者預防跌倒的宣教，在醫(yī)院病房、衛(wèi)生間等各個地方要有小心跌倒的警示，保持地面干燥，建議患者穿防滑鞋襪，從而盡量減少跌倒的發(fā)生。

該研究年齡越大，OIPN的發(fā)生率越高，老年人正常衰老出現(xiàn)中樞神經的功能和結構退化，因此大腦更容易受到化療的影響，從而加劇OIPN的癥狀。然而年齡與OIPN的關系尚未一致，HershmanDL等[17]認為年齡每增加1歲，OIPN的發(fā)生率就增加4%。另一項4 554例接受紫杉醇化療的乳腺癌患者中，年齡與OIPN未見顯著關聯(lián)[18]。該研究中，奧沙利鉑的累積劑量為OIPN高危因素，OIPN是劑量-限制性不良反應，患者累積輸注的劑量越大，越容易發(fā)生OIPN。糖尿病使周圍神經代謝異常，是神經病變最常見的原因。該研究中，糖尿病是OIPN的獨立危險因素，奧沙利鉑加重糖尿病患者神經代謝異常[19]，使周圍神經病變發(fā)生率更高。高BMI患者更容易發(fā)生OIPN，原因考慮為：肥胖的患者容易伴發(fā)胰島素抵抗、糖尿病、運動量減少；肥胖患者體表面積更大，所需的化療劑量更多[20]。因此，醫(yī)務人員在化療前對患者進行全方面評估，醫(yī)生制訂化療方案時盡量避免或減少對高危人群使用引起OIPN的高危藥物，護士加強對高危人群護理指導。

綜上所述，胃腸道腫瘤化療患者中OIPN的發(fā)生率高，同時增加患者的心理痛苦、焦慮、抑郁及跌倒風險。