甲磺酸伊馬替尼對(duì)慢性粒細(xì)胞白血病患者免疫功能的影響

費(fèi)春燕，程相山

1.菏澤市牡丹人民醫(yī)院血液內(nèi)科，山東菏澤 274000；2.菏澤市立醫(yī)院血液內(nèi)科，山東菏澤 274000

慢性粒細(xì)胞白血病目前還沒有明確病因，但其發(fā)病與Ph染色體特征性異常關(guān)系密切?；颊咴谂R床上的表現(xiàn)與進(jìn)展情況有關(guān)。慢性粒細(xì)胞白血病的主要特點(diǎn)為外周血粒細(xì)胞升高、貧血、嗜堿性粒細(xì)胞增多以及幼稚細(xì)胞增多，通常伴有脾大和血小板增多等特征，主要是由于多能造血干細(xì)胞發(fā)生的克隆性疾病所導(dǎo)致[1]。該疾病的發(fā)病沒有年齡限制，以中年患者人數(shù)較多，嬰幼兒患病率則非常低。臨床研究中發(fā)現(xiàn)，慢性粒細(xì)胞白血病使用甲磺酸伊馬替尼實(shí)施治療可取得良好的效果。因此，該次研究便利選取2015年10月—2019年10月菏澤市牡丹人民醫(yī)院收治的62例慢性粒細(xì)胞白血病患者為研究對(duì)象，對(duì)甲磺酸伊馬替尼的臨床應(yīng)用效果和對(duì)免疫細(xì)胞的影響展開分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

該次研究便利選取62例患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合慢性粒細(xì)胞白血病的診斷標(biāo)準(zhǔn)；患者自愿配合。排除標(biāo)準(zhǔn)：精神異?；颊?；合并嚴(yán)重肝腎功能障礙患者；對(duì)研究所使用藥物過敏的患者。對(duì)照組31例患者，男19例，女12例；年齡25～62歲，平均（39.5±6.8）歲；病程1～23個(gè)月，平均（6.3±1.2）個(gè)月；患者的臨床分期分別為4例急變期、11例加速期、16例慢性期。觀察組31例患者，男20例，女11例；年齡27～63歲，平均（40.7±6.1）歲；病程2～24個(gè)月，平均（6.6±1.1）個(gè)月；患者的臨床分期分別為5例急變期、12例加速期、14例慢性期。兩組患者的性別、疾病分期、病程等基線資料對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。該次臨床研究經(jīng)過該院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后展開研究。

1.2 方法

對(duì)照組患者接受常規(guī)化療治療：根據(jù)患者的分期采用不同的化療方案。慢性期患者使用羥基脲（國(guó)藥準(zhǔn)字H37021289）和干擾素（國(guó)藥準(zhǔn)字S20033034）等藥物，其中羥基脲的使用劑量為20～60 mg/（kg·次）；加速期和急變期患者則需要針對(duì)性地使用DA、VMP、IA等化療方法，同時(shí)結(jié)合患者的實(shí)際情況進(jìn)行輸血和抗感染等治療[2]。

觀察組患者使用甲磺酸伊馬替尼（注冊(cè)證號(hào)H20100263）治療：慢性期患者的使用劑量為400 mg/次，1次/d，早餐后30 min口服；加速期和急變期患者同樣1次/d，開始時(shí)的使用劑量為400 mg，如果患者沒有明顯的不良反應(yīng)，則在1周之內(nèi)將使用劑量調(diào)整到600 mg/d。

在整個(gè)治療期間需要對(duì)患者進(jìn)行耐藥性試驗(yàn)和血常規(guī)檢查，根據(jù)結(jié)果及時(shí)調(diào)整藥物使用劑量，并且觀察患者的骨髓象、肝腎功能等指標(biāo)水平[3]。兩組患者的治療時(shí)間均為6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

①對(duì)比觀察兩組患者的臨床治療效果。完全緩解：骨髓中未出現(xiàn)Ph+細(xì)胞，血紅蛋白水平＞100 g/L，白細(xì)胞計(jì)數(shù)＜10×109/L；部分緩解：患者的骨髓象、血象、臨床表現(xiàn)中至少有一項(xiàng)與完全緩解的標(biāo)準(zhǔn)相符，Ph+細(xì)胞在骨髓中的比例＜35%；未緩解：3項(xiàng)指標(biāo)都沒有達(dá)到完全緩解的要求，Ph+細(xì)胞在骨髓中的含量＞35%。緩解率=（完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)）/總例數(shù)×100.00%。②對(duì)比兩組患者治療前、后T細(xì)胞免疫功能變化情況。通過流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)CD4+/CD8+、CD3+、CD4+等指標(biāo)。③對(duì)比分析兩組患者的非血液學(xué)不良反應(yīng)情況，包括水腫、皮疹、腹痛腹瀉以及惡心嘔吐。④觀察兩組患者的血液學(xué)不良反應(yīng)情況?；颊叩难“鍦p少、中性粒細(xì)胞減少以及貧血等癥狀，并根據(jù)嚴(yán)重程度進(jìn)行分級(jí)。中性粒細(xì)胞＜1.0×109/L為Ⅲ級(jí)，＜0.5×109/L為Ⅳ級(jí)；血小板＜50×109/L為Ⅲ級(jí)，＜25×109/L為Ⅳ級(jí)；貧血，即Hb＜80 g/L為Ⅲ級(jí)，＜65 g/L為Ⅳ級(jí)。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床治療效果對(duì)比

觀察組患者治療后的完全緩解率為48.39%，緩解率為100.00%；對(duì)照組患者治療后的完全緩解率為35.48%，緩解率為70.96%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者臨床治療效果對(duì)比[n(%)]

2.2 兩組患者治療前、后T細(xì)胞免疫功能情況對(duì)比

治療前兩組患者的T細(xì)胞免疫功能中的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+指標(biāo)對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組患者的T細(xì)胞免疫功能對(duì)比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 對(duì)比兩組患者治療前后T細(xì)胞免疫功能情況（±s）

表2 對(duì)比兩組患者治療前后T細(xì)胞免疫功能情況（±s）

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2.3 兩組患者的非血液學(xué)不良反應(yīng)情況對(duì)比

觀察組患者非血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生率為45.16%，對(duì)照組患者非血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生率為74.19%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者非血液學(xué)不良反應(yīng)情況對(duì)比[n(%)]

2.4 兩組患者血液學(xué)不良反應(yīng)情況對(duì)比

觀察組患者的中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、貧血的不良反應(yīng)情況顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者血液學(xué)不良反應(yīng)情況對(duì)比[n(%)]

3 討論

慢性粒細(xì)胞白血病患者普遍病情進(jìn)展緩慢，多數(shù)患者沒有癥狀，尤其是早期患者幾乎沒有任何癥狀；隨著病情的發(fā)展，骨髓正常造血功能被破壞，浸潤(rùn)器官，此時(shí)會(huì)有非特異性但明顯的臨床癥狀[4]。①貧血?；颊咧饕憩F(xiàn)為面色蒼白、頭暈、乏力以及活動(dòng)后氣促等。②反復(fù)感染并且難以治愈。出現(xiàn)這一癥狀的主要原因是正常白細(xì)胞數(shù)量不足，尤其是缺少中性粒細(xì)胞。③有出血傾向?；颊弑容^容易出血，且出血不止，常見的癥狀有大便出血、不規(guī)則性月經(jīng)出血、牙齦出血等，這一癥狀發(fā)生的主要癥狀是血小板減少。此外，患者還可能出現(xiàn)盜汗、原因不明的消瘦以及脾大等癥狀?；疾≡缙跁r(shí)患者的情況尚好，無(wú)明顯的主訴不適，只有在進(jìn)行骨髓檢查和血液檢查時(shí)才能夠發(fā)現(xiàn)異常；中期患者一般可出現(xiàn)程度不同的消瘦、食欲減退、疲乏無(wú)力、盜汗以及自汗等癥狀；晚期患者可出現(xiàn)骨關(guān)節(jié)疼痛、持續(xù)發(fā)熱、出血等癥狀，甚至出現(xiàn)神昏譫語(yǔ)等癥狀[5]。慢性粒細(xì)胞白血病可分為慢性期、加速期和急變期。①慢性粒細(xì)胞白血病慢性期一般持續(xù)時(shí)間可達(dá)到1～4年?；颊咭话阌斜I汗、多汗、低熱以及乏力等代謝亢進(jìn)癥狀。由于脾大引起患者左上腹墜脹感，最為顯著的體征就是脾大。出現(xiàn)脾梗死癥狀時(shí)患者會(huì)有壓痛感，并且會(huì)有摩擦音。但明顯的肝臟腫大癥狀則比較少見。部分可出現(xiàn)胸骨中段和下段壓痛。如果患者白細(xì)胞明顯升高，可發(fā)生眼底充血和出血等癥狀。②加速期患者常常有虛弱、發(fā)熱、骨骼疼痛以及進(jìn)行性體質(zhì)量下降等癥狀，逐漸出現(xiàn)貧血以及出血癥狀；脾臟發(fā)生進(jìn)行性或持續(xù)性腫大；原本有效的治療藥物變?yōu)闊o(wú)效；加速期可以持續(xù)幾個(gè)月到幾年時(shí)間不等。③急變期，即慢性粒細(xì)胞白血病終末期，多數(shù)患者表現(xiàn)為急粒變，少數(shù)患者可表現(xiàn)為急淋變或者急單變，偶爾有患者表現(xiàn)為紅細(xì)胞以及巨核細(xì)胞等急性變[6]。發(fā)生急性變的患者預(yù)后非常差，通常在幾個(gè)月之內(nèi)死亡。

現(xiàn)階段，臨床上主要采用骨髓穿刺、血常規(guī)、染色體以及融合基因檢測(cè)等方式檢測(cè)慢性粒細(xì)胞白血病，以此保證診斷的準(zhǔn)確性，為臨床治療提供可靠依據(jù)，便于提升綜合治療效果。慢性粒細(xì)胞白血病對(duì)患者的健康、生命和生活質(zhì)量都產(chǎn)生嚴(yán)重影響，需要在發(fā)現(xiàn)的第一時(shí)間采取有效的治療措施，才能夠最大限度上降低疾病的不良影響，改善患者預(yù)后，提高其生活質(zhì)量。目前，臨床上主要采用化療的方法對(duì)患者進(jìn)行治療，但其綜合效果不是很理想，對(duì)此臨床上探索甲磺酸伊馬替尼的應(yīng)用效果，希望能夠進(jìn)一步優(yōu)化治療效果[7-9]。

甲磺酸伊馬替尼是酪氨酸激酶抑制劑，是臨床上常用的一種，主要作用機(jī)制是利用競(jìng)爭(zhēng)性途徑對(duì)病毒癌基因激酶ATP結(jié)合位點(diǎn)發(fā)揮出阻斷作用，抑制ABL酪氨酸激酶活性，從而對(duì)慢性粒細(xì)胞增殖產(chǎn)生很好的抑制作用；并且經(jīng)過臨床證實(shí)，甲磺酸伊馬替尼有很好的免疫功能保護(hù)作用。同時(shí)，該藥物不會(huì)對(duì)人體正常細(xì)胞的繁殖和生長(zhǎng)產(chǎn)生不良影響，充分說(shuō)明該藥物有很強(qiáng)的特異性。王欣等[10]學(xué)者在《甲磺酸伊馬替尼治療慢性粒細(xì)胞白血病的臨床效果及其對(duì)免疫功能的影響》的研究中，觀察組患者的緩解率、不良反應(yīng)發(fā)生率分別為96.0%和8.0%顯著優(yōu)于對(duì)照組；CD3+、CD4+、CD4+/CD8+顯著優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。在該次臨床研究中，觀察組患者經(jīng)過治療的緩解率達(dá)到100.00%，顯著高于對(duì)照組的70.96%（P＜0.05），說(shuō)明在慢性粒細(xì)胞白血病的治療中使用甲磺酸伊馬替尼可有效改善患者的臨床癥狀，療效確切。在藥學(xué)研究中表明，甲磺酸伊馬替尼臨床應(yīng)用過程中，不良反應(yīng)發(fā)生比例較低，且患者有良好的耐受性；同時(shí)，非血液學(xué)不良反應(yīng)的影響不大，且在該次的研究中觀察組患者的非血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生率45.16%，顯著低于對(duì)照組，并且觀察組患者血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生情況優(yōu)于對(duì)照組，且中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、貧血的分級(jí)情況優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。此外，在該次的臨床研究中還證明：治療前，觀察組患者的T細(xì)胞免疫功能指標(biāo)CD3+、CD4+、CD4+/CD8+與對(duì)照組相近（P＞0.05）；而在治療后觀察組患者的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。以上研究結(jié)果與王欣等[10]的研究結(jié)果一致，其研究顯示，治療后T細(xì)胞的免疫功能 指標(biāo)CD3+為 （1 435.7±300.3）個(gè)/μl、CD4+（786.5±156.2）個(gè)/μl、CD4+/CD8+為（1.60±0.46）；非血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生率為8.00%，各項(xiàng)數(shù)據(jù)均優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。由此可見，甲磺酸伊馬替尼在慢性粒細(xì)胞白血病的治療中具有顯著的效果，其臨床應(yīng)用價(jià)值較高[7-18]。

綜上所述，慢性粒細(xì)胞白血病患者的生命健康和生活質(zhì)量受到治療方法的影響，常規(guī)化療雖然也能夠達(dá)到較好的治療效果，但并不理想，且T細(xì)胞免疫功能指標(biāo)變化情況不顯著；同時(shí)，患者的血液學(xué)以及非血液學(xué)不良反應(yīng)情況發(fā)生率較高。甲磺酸伊馬替尼在臨床上的應(yīng)用，不僅能夠提高治療效果，顯著改善T細(xì)胞免疫功能指標(biāo)水平，血液學(xué)以及非血液學(xué)發(fā)生的不良反應(yīng)情況也比較低?？梢?，臨床上可積極應(yīng)用甲磺酸伊馬替尼治療慢性粒細(xì)胞白血病，從而減輕疾病對(duì)患者生活質(zhì)量和健康的影響。