我國海洋生物廢棄物藥用研究現(xiàn)狀與策略*

侯小濤，劉婧曦，吳東陽，郝二偉，杜正彩，鄧家剛**

(1.廣西中醫(yī)藥大學(xué),廣西農(nóng)作物廢棄物功能成分研究協(xié)同創(chuàng)新中心，廣西南寧 530200；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué),廣西中藥藥效研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣西南寧 530200；3.廣西中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，廣西南寧 530200；4.廣西中醫(yī)藥科學(xué)實(shí)驗(yàn)中心，廣西南寧 530200)

0 引言

我國海洋生物資源種類繁多，目前已被收錄的物種有20 278種，隸屬44門，其中黃海、渤海1 140種，東海4 167種，南海5 613種；海洋魚類種數(shù)占世界魚類總種數(shù)的14%，蔓足類占24%，昆蟲類占20%，紅樹植物占43%，海鳥類占23%，頭足類占14%[1,2]。我國廣西海域的海洋藥用資源近700種，海藻類100種左右，動(dòng)物類580多種；礦物類及其他類4種[3]。近年來，我國海洋生物資源開發(fā)利用加快，海水養(yǎng)殖規(guī)模龐大，近海生物資源養(yǎng)護(hù)管理手段完備，遠(yuǎn)洋漁業(yè)資源的開發(fā)技術(shù)成熟，海洋食品質(zhì)量安全與加工流通顯著加強(qiáng)，海洋藥物與生物制品成為開發(fā)熱點(diǎn)發(fā)展迅猛。隨著海洋生物開發(fā)產(chǎn)能的不斷擴(kuò)大，海洋生物開發(fā)產(chǎn)生巨大經(jīng)濟(jì)效益和健康效益的同時(shí)，也產(chǎn)生了大量海洋生物廢棄物，其中不乏含豐富營養(yǎng)物質(zhì)和活性成分的廢棄物，這些廢棄物因得不到合理有效利用而被丟棄。如何合理開發(fā)利用海洋生物廢棄物，以避免其對(duì)海洋生態(tài)環(huán)境造成污染，已成為亟待解決的關(guān)鍵問題。本文對(duì)傳統(tǒng)著作《神農(nóng)本草經(jīng)》《本草綱目》記載的海洋生物廢棄物中藥的藥理活性、化學(xué)成分及開發(fā)應(yīng)用情況進(jìn)行綜述，以期為海洋生物廢棄物中藥的藥用研究提供科學(xué)依據(jù)。

1 我國傳統(tǒng)海洋生物廢棄物中藥應(yīng)用分析

我國是最早應(yīng)用海洋中藥的國家，最早記載海洋中藥的文獻(xiàn)距今已有4 000多年，通過不斷總結(jié)積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)。海洋中藥作為中藥的重要組成部分，在防治疾病中發(fā)揮著重要的效用。我國第一部中藥學(xué)專著《神農(nóng)本草經(jīng)》記載海洋中藥12味，兩晉、南北朝時(shí)期的本草著作《名醫(yī)別錄》《本草經(jīng)集注》記載海洋中藥19味，后經(jīng)不斷發(fā)展，至明代李時(shí)珍《本草綱目》記載的海洋中藥已達(dá)190味。在這些中醫(yī)藥文獻(xiàn)所記載的海洋中藥里，有一部分以海洋生物廢棄物入藥?，F(xiàn)以《神農(nóng)本草經(jīng)》《本草綱目》為代表分析如下。

1.1 《神農(nóng)本草經(jīng)》海洋生物廢棄物中藥應(yīng)用分析

《神農(nóng)本草經(jīng)》記載的365味中藥有12味來源于海洋，涉及植物類(海藻Sargassumpallidum)、動(dòng)物類(牡蠣、烏賊魚骨、海蛤、魁蛤、文蛤、馬刀、蟹、貝子等)及礦物類(青瑯玕、大鹽、鹵咸等)。在這12味海洋中藥中，以貝類或甲殼類廢棄物作中藥應(yīng)用的有8味，占66.7%[4](表1)。貝類海洋生物廢棄物作中藥應(yīng)用具有易干燥、不易腐敗變質(zhì)、能夠長途運(yùn)輸和長期保存等特點(diǎn)；青瑯玕為珊瑚化石，大鹽、鹵咸為高鹽度物質(zhì)，均為不易腐變之物；海藻則為質(zhì)輕易干燥之品。

1.2 《本草綱目》海洋生物廢棄物中藥應(yīng)用分析

《本草綱目》海洋中藥品種數(shù)為190味，涉及植物、動(dòng)物和礦物三界，包括植物藥37味(19.47%)，動(dòng)物藥138味(72.63%)，礦物藥及其他15味(7.89%)。《本草綱目》海洋生物廢棄物中藥均為動(dòng)物藥，包括石決明、魁蛤、牡蠣等29味[5](表2)，占《本草綱目》海洋中藥品種總數(shù)的10%以上。這29味海洋生物廢棄物中藥按基原可分為脊索動(dòng)物、軟體動(dòng)物和節(jié)肢動(dòng)物3類；從入藥部位來看，主要為貝殼、背甲和爪甲，具有容易獲得、便于保存、易加工和運(yùn)輸?shù)忍攸c(diǎn)。

表2 《本草綱目》海洋生物廢棄物中藥品種

續(xù)表2

2 海洋生物廢棄物藥用研究現(xiàn)狀

豐富的海洋生物資源為我國社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展提供了厚實(shí)的物質(zhì)保障，但其所產(chǎn)生的廢棄物，也給我國海洋環(huán)境治理帶來嚴(yán)峻的考驗(yàn)。據(jù)《中國漁業(yè)統(tǒng)計(jì)年鑒》數(shù)據(jù)[6]統(tǒng)計(jì)，2019年我國甲殼類、貝類、頭足類養(yǎng)殖產(chǎn)量、捕撈產(chǎn)量巨大(圖1)，全國牡蠣海水養(yǎng)殖面積為1.451×105hm2，牡蠣海水養(yǎng)殖產(chǎn)量為5.225×106t；中國文蛤海水養(yǎng)殖產(chǎn)量為3.967×106t;梭子蟹海水養(yǎng)殖產(chǎn)量為1.138×106t；青蟹海水養(yǎng)殖產(chǎn)量為1.606×106t；甲殼類和貝類海洋捕撈量分別為1.918×106,4.12×105t。僅以2019年貝類的養(yǎng)殖產(chǎn)量為例，就足以產(chǎn)生幾百萬噸的廢棄物，其對(duì)海洋環(huán)境造成的污染及危害不容小覷。因此，合理、有效地利用海洋生物廢棄物是解決這一問題的關(guān)鍵。近現(xiàn)代以來，隨著科學(xué)技術(shù)水平的提高，國內(nèi)外學(xué)者開始對(duì)海洋生物廢棄物進(jìn)行現(xiàn)代藥理學(xué)研究，提取其主要活性成分制備功能保健產(chǎn)品。

圖1 2019年我國甲殼類、貝類、頭足類養(yǎng)殖產(chǎn)量和捕撈產(chǎn)量

2.1 基礎(chǔ)研究

2.1.1 化學(xué)成分及物質(zhì)基礎(chǔ)研究

海洋生物廢棄物的入藥部位主要是貝殼、背甲和爪甲，含豐富的CaCO3、氨基酸和無機(jī)元素等成分。

2.1.1.1 CaCO3

牡蠣殼結(jié)構(gòu)分為3層:最外層為硬化蛋白角質(zhì)層；中間層為凌柱層，含有鈣質(zhì)纖維；內(nèi)層為珍珠層，主要成分為CaCO3[7,8]。經(jīng)原子吸收光譜法測定，牡蠣殼粉末中Ca元素含量為34.59%[9]。

采用EDTA法測定蛤殼、牡蠣殼、石決明、魚腦石、魁蛤CaCO3含量其值均在90%以上，烏賊魚骨的CaCO3含量為83.20%-95.46%。采用X射線衍射測定海洋生物廢棄物中CaCO3的結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)魚腦石、蛤殼、魁蛤、烏賊魚骨所含CaCO3為斜方晶系文石，牡蠣殼、蟹殼所含CaCO3為三方晶系方解石，石決明所含CaCO3為三方晶系方解石與斜方晶系文石混合晶型[10-14]。

2.1.1.2 氨基酸

蛤殼、魚腦石含有16種氨基酸，未檢測出精氨酸；魁蛤含有14-16種氨基酸[15]；牡蠣殼含有16種氨基酸，包含6種人體必需氨基酸，其中蘇氨酸的含量最高[16]；烏賊魚骨含有17種氨基酸，其中蛋氨酸、天冬氨酸含量較高[17]；牡蠣殼、蛤殼、魁蛤、烏賊魚骨、石決明的總氨基酸含量分別為0.37%、0.16%、0.30%、1.81%、2.21%[10]。蟹殼中氨基酸總含量為14.72%，蛋氨酸含量最高，8種必需氨基酸含量為6.63%[18]。

2.1.1.3 無機(jī)元素

石決明、牡蠣殼、魚腦石中Fe、Cu、Mn、Zn含量較為豐富[19]。烏賊魚骨含有11種無機(jī)元素，其中Ca元素含量最高，為26.7%；其次為Na、Sr、K、Fe元素[20]。魁蛤、石決明、牡蠣殼、蛤殼中含有5種必需微量元素Co、Cu、Zn、Mo、Se，以及2種非必需微量元素As和Ba[21]。另有研究采用電感耦合等離子體原子發(fā)射光譜法測定牡蠣殼、石決明和魁蛤中Ca、Mg、Fe、K、Cu、Zn、Mn、Co、Mo、Se、Cr 11種無機(jī)元素含量，發(fā)現(xiàn)三者中含量排名前五的無機(jī)元素是一致的，即Ca>Mg>K>Mn>Fe[22]。蟹殼中Ca、P、Fe含量分別為326，176，24 mg/g[18]。

蛤殼、魚腦石含有有害元素As，經(jīng)煅制可降低As含量[23]。烏賊魚骨中有害重金屬元素Cu、As、Cd、Pb含量分別為0.950-23.68，2.691-8.374，0.150-6.722，0-0.200 mg/kg[13]。

2.1.1.4 蛋白質(zhì)

牡蠣殼含有寡肽類成分，有機(jī)質(zhì)提取物中總肽含量約為38%[24]。烏賊魚腹中墨含有Gln-Pro-Lys多肽、Leu-Lys-Glu-GluAsn-Arg-Arg-Arg-Arg-Asp抗腫瘤肽等多肽成分[25,26]、肽聚糖成分[27]。烏賊魚骨蛋白質(zhì)主要有組蛋白、血藍(lán)蛋白、肌動(dòng)蛋白、肌球蛋白、精氨酸激酶、鈣調(diào)蛋白、微管蛋白等16種蛋白質(zhì)類成分及168種多肽類成分[28]；烏賊魚骨經(jīng)粉碎按料液比1∶4在80℃條件下水解6 h提取多糖，得率為2%，經(jīng)分離純化后，多糖CPS-1的含糖量高達(dá)93.6%[29]。

2.1.1.5 其他成分

中華鱟尾甲醇粗提物經(jīng)分離純化后鑒定出11種化學(xué)成分：膽甾醇、亞油酸甲酯、犬尿酸、礦油精、亞油酸、鄰苯二甲酸二辛酯、2-十五烷酮、膽甾醇乙基碳酸酯、甲基丙烯酸月桂酯、膽甾醇苯乙酸酯、N-Cbz-甘氨酸乙酯[30]。烏賊魚腹中墨和烏賊魚骨含有黑色素成分、多糖成分、甲殼素[29,31]。蟹殼中含有紅色素、甲殼素[32,33]。

2.1.2 藥理作用及機(jī)制研究

2.1.2.1 抗癌、抗腫瘤作用

鱈魚皮含有的寡肽成分可抑制胃癌細(xì)胞增殖[34]。斑節(jié)蝦蝦殼制備的殼聚糖和甲殼素可顯著抑制卵巢癌細(xì)胞(PA-1)活性[35]。中華鱟尾、鱟殼的甲醇粗提取物對(duì)大腸桿菌和酵母菌都有良好的抑制作用，鱟尾含有的犬尿酸、亞油酸、2-十五烷酮成分，在24 h和72 h條件下對(duì)人的HepG2肝癌細(xì)胞均有較好的抑制作用[30]。烏賊魚骨的甲醇提取物可抑制HepG2肝癌細(xì)胞活性，降低毒性，有顯著的抗癌作用[36]。

鯊魚軟骨多糖通過抑制內(nèi)皮細(xì)胞生長及新生血管的生成，進(jìn)而抑制腫瘤生長[37]。烏賊魚腹中墨的抗腫瘤作用主要與多糖成分有關(guān)，通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白表達(dá)、抑制腫瘤血管生成、抵抗腫瘤細(xì)胞的侵蝕和轉(zhuǎn)移、增強(qiáng)機(jī)體免疫功能、降低化療藥物毒副作用、輔助增強(qiáng)化療藥物療效，從而起到保護(hù)機(jī)體、拮抗腫瘤的作用[38-45]。海鷂魚尾尾刺鹽酸提取物和乙醇提取物能顯著抑制小鼠肉瘤180細(xì)胞的生長，其抗腫瘤藥效有顯著的量效依賴[46]。

2.1.2.2 降血壓作用

石決明、牡蠣殼、魁蛤?qū)Ω侮柹峡盒透哐獕捍笫笥酗@著的降壓及改善一般癥狀的作用，其作用機(jī)制可能是通過下調(diào)血漿腎素、腎上腺素、血管緊張素Ⅱ、醛固酮含量，上調(diào)血漿NO水平從而起到降壓作用[47]。牡蠣殼經(jīng)蛋白酶Orientase 22BF水解后可得到ACE抑制肽Gly-Val-GlySer-Pro-Tyr，具有顯著抑制作用，其抑制ACE活性的半抑制濃度IC50值為5.82 μg/mL[48]。

2.1.2.3 抗氧化作用

牡蠣殼經(jīng)水煎提取、離子交換層析、反向C8柱層析分離得到牡蠣殼寡肽產(chǎn)品，對(duì)DPPH自由基和超氧陰離子自由基(O2-)的清除率高于80%，有良好的抗氧化能力[24]。烏賊魚腹中墨的黑色素成分能有效調(diào)節(jié)衰老模型小鼠血清、肝臟、腦、心臟中的抗氧化酶活性，清除心臟組織中的晚期糖基化終產(chǎn)物(AGEs)，同時(shí)抑制機(jī)體合成晚期糖基化終末產(chǎn)物受體(RAGE)、內(nèi)源型分泌性晚期糖基化終末產(chǎn)物受體(esRAGE)和可溶性晚期糖基化終末產(chǎn)物受體(sRAGE)，其抗氧化、抗衰老活性與黑色素劑量成正比[49,50]。

2.1.2.4 治療白內(nèi)障

石決明提取液聯(lián)合補(bǔ)清顆粒可抑制白內(nèi)障大鼠晶狀體凋亡相關(guān)蛋白TFAR19和視網(wǎng)膜JNK3蛋白的表達(dá)，降低血清中丙二醛(MDA)含量,升高谷胱甘肽(GSH)和超氧化物歧化酶(SOD)含量，對(duì)白內(nèi)障有顯著的療效[51]。同時(shí)有研究證實(shí)，石決明提取物可以通過升高晶狀體內(nèi)GSH和SOD含量，增強(qiáng)抗氧化能力，從而減輕氧化應(yīng)激白內(nèi)障的形成[52]；還可通過上調(diào)XBP-1 mRNA的表達(dá)，下調(diào)CHOP、GRP78、XBP-1 mRNA的表達(dá)，保護(hù)白內(nèi)障大鼠的晶狀體，從而起到治療的作用[53]。

2.1.2.5 治療骨疾病

牡蠣殼經(jīng)鋅活化、納米化制成粉末，對(duì)卵巢切除后引起的骨質(zhì)疏松有顯著療效，可能是因?yàn)榻?jīng)過納米化處理，牡蠣殼的溶解性和生物利用率大大提高，鋅活化進(jìn)一步增強(qiáng)了其有效性[54]。牡蠣殼粉能通過顯著增加骨密度、骨小梁厚度，降低骨小梁分離度和結(jié)構(gòu)模型指數(shù)，改善骨微結(jié)構(gòu)；極顯著降低血清鈣含量、酸性磷酸酶(TRACP)活性，升高堿性磷酸酶(ALP)活性，抑制骨礦物質(zhì)流失、減少骨的丟失；顯著上調(diào)ALP和血清骨保護(hù)素(OPG)基因的轉(zhuǎn)錄水平，下調(diào)TRACP和Sclerostin基因的轉(zhuǎn)錄水平；同時(shí)還能影響腸道微生物的α、β多樣性和菌群組成，從而有效緩解糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥[55]。牡蠣殼制備的L-天門冬氨酸螯合鈣能顯著提高鈣表觀吸收率，改善血清生化指標(biāo)和骨生長指標(biāo)；通過上調(diào)OPG水平，下調(diào)NF-κB受體激活劑配體水平，起到調(diào)節(jié)骨代謝的作用，對(duì)骨質(zhì)疏松有良好的療效[56]。

烏賊魚骨配伍雞內(nèi)金提取液可促進(jìn)骨折愈合，在骨折早期促進(jìn)血管新生，改善骨痂總體積(BV)、總體積(TV)、骨體積分?jǐn)?shù)(BV/TV)、骨小梁模式因子(TbPf)及結(jié)構(gòu)模型指數(shù)(SMI)，促進(jìn)骨性骨痂生成[57]。

2.1.2.6 治療胃、腸疾病

牡蠣殼有顯著的抗胃潰瘍作用，其水煎液對(duì)HCL、無水乙醇誘導(dǎo)的胃潰瘍模型的抑制率分別為23.0%、82.3%[58]。蟹殼含有的殼聚糖有保護(hù)胃黏膜的作用。蟹殼粉可抑制胃蛋白酶活性，中和鹽酸能力是胃舒平的1.7倍，經(jīng)胃舒平中和后的鹽酸溶液pH值最高達(dá)4.0，而蟹殼粉為6.0以上，提示三疣梭子蟹殼粉可有效治療胃酸增多[59,60]?？蚣捌渑谥破穼?duì)無水乙醇誘導(dǎo)的胃潰瘍有很好的療效，能通過降低胃黏膜潰瘍指數(shù)、胃液pH值、血清中MDA含量，顯著升高血清中SOD含量、血管內(nèi)皮生長因子含量以及胃組織中NO、前列腺素E2 (PGE2)含量，從而起到治療胃潰瘍的作用[61]。石決明有良好的中和胃酸的能力，1 g石決明粉可以中和濃度為0.1 mol/L的人工胃酸166.2-168.1 mL，對(duì)胃潰瘍、胃炎、胃酸過多患者的治療效果優(yōu)于西藥[62]。

烏賊魚骨對(duì)吲哚美辛誘導(dǎo)的急性胃黏膜損傷大鼠模型有很好的療效，其作用機(jī)制可能是通過刺激表皮生長因子(EGF)分泌，促進(jìn)PGE2的合成和分泌，增強(qiáng)清除自由基酶活性的同時(shí)，抑制脂質(zhì)過氧化，從而起到保護(hù)胃黏膜的作用[63]。烏賊魚骨水提多糖、堿提水溶性多糖對(duì)幽門螺桿菌的致病因子脲酶的抑制率高于70%，有機(jī)溶劑提取物抑制率較低，正丁醇層、乙醚層、乙酸乙酯層抑制率分別為56.10%、62.20%、67.68%[64]。烏賊魚骨多糖CPS-1成分可加速潰瘍組織的愈合、修復(fù)過程，緩解潰瘍性結(jié)腸炎炎癥[65]。

2.2 應(yīng)用研究

2.2.1 提取物研究

基于海洋生物廢棄物中藥的化學(xué)成分和藥理作用研究，利用納米技術(shù)、膜分離技術(shù)、酶工程技術(shù)等先進(jìn)技術(shù)深化海洋生物廢棄物中藥提取物的研究，不斷優(yōu)化其主要成分的分離、提純、鑒定工藝，有利于開發(fā)海洋生物廢棄物中藥新藥。

2.2.1.1 制備甲殼素、殼聚糖

蟹殼是制備甲殼素、殼聚糖的重要原料，傳統(tǒng)提取法容易引起甲殼素的脫乙酰化和水解，改變甲殼素生理特性。因此當(dāng)前主要采用酶解、微生物發(fā)酵、基因工程等生物法進(jìn)行提取，有效提高脫蛋白率、脫鈣率[33,66-68]。

中華鱟殼經(jīng)反復(fù)酸堿浸泡制備得到甲殼素，產(chǎn)率為30%，與蝦殼素相比有較好的吸濕性和保濕性[69]。以烏賊魚骨為原料制備的殼聚糖和磷酸化殼聚糖可用于制備抗菌劑和抗氧化劑。殼聚糖(1-10 mg/mL)對(duì)DPPH自由基、超氧陰離子自由基有良好的清除作用，同時(shí)表現(xiàn)出還原性[70]；對(duì)革蘭氏陽性菌(鏈球菌Streptococcus、肺炎鏈球菌S.pneumoniae、金黃色葡萄球菌Staphylococcusaureus)和革蘭氏陰性菌(大腸桿菌Escherichiacoli、霍亂弧菌Vibriocholerae、溶藻弧菌V.alginolyticus、副溶血性弧菌V.parahemolyticus、假單胞菌Pseudomonasadaceae、肺炎克雷伯菌Klebsiellapneumoniae、沙門氏菌屬Salmonella、普通變形桿菌Proteusvulgaris)有不同程度的抑制作用，抑菌活性與濃度相關(guān)[71]。

2.2.1.2 制備膠原蛋白

海魚皮含有豐富的大分子膠原蛋白，利用海魚皮制備得到的酸溶性魚皮膠原蛋白被視為替代陸地動(dòng)物源膠原蛋白的重要來源。海魚皮膠原蛋白在醫(yī)學(xué)和組織工程領(lǐng)域有巨大的發(fā)展空間，當(dāng)前醫(yī)學(xué)領(lǐng)域主要應(yīng)用在制備醫(yī)用輔料，如膠原蛋白海綿、膠原蛋白水凝膠等[72,73]；組織工程領(lǐng)域利用海魚皮膠原蛋白制備人體組織替代物、骨組織再生支架等[74,75]。海魚皮膠原蛋白及其經(jīng)分子鏈解體、斷裂得到的魚皮膠原蛋白肽有良好的藥用價(jià)值。海魚皮膠原蛋白對(duì)缺鐵性貧血有良好的治療作用[76]；海魚皮膠原蛋白肽可通過增強(qiáng)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的抗氧化活性，抑制氧化應(yīng)激，保護(hù)損傷肝臟[77]；兩者均可顯著降低酒精誘導(dǎo)急性胃潰瘍模型動(dòng)物的潰瘍出血和潰瘍指數(shù)，對(duì)酒精所致的胃潰瘍有良好的恢復(fù)作用[78]。

有研究采用鮫魚皮提取膠原蛋白，SDS-PAGE電泳法分析顯示，純化后的鮫魚皮膠原蛋白純度較高。隨后對(duì)其氨基酸成分進(jìn)行分析，結(jié)果顯示鮫魚皮膠原蛋白含有17種氨基酸，其中甘氨酸、丙氨酸、谷氨酸和精氨酸含量較為豐富[79]。以鮫魚皮為原料，木瓜蛋白為水解酶，在最佳酶解工藝條件(pH值為4.0、加酶量為4%、溫度55℃、酶解時(shí)間2 h)下進(jìn)行酶解反應(yīng)，制備得到的鮫魚皮多肽具有良好的保濕性、抗氧化活性及抑制細(xì)胞產(chǎn)黑色素能力[80]。

2.2.1.3 制備醫(yī)用、藥用材料

牡蠣殼碳酸鈣含量豐富，在制備骨科材料方面有巨大的潛在應(yīng)用價(jià)值。研究發(fā)現(xiàn)，以牡蠣殼為鈣源、骨修復(fù)材料羥基磷灰石(HA)為磷源制備CaCO3/HA復(fù)合骨修復(fù)材料，與單一的HA材料相比，CaCO3/HA復(fù)合材料具有更高的轉(zhuǎn)化率和降解率，有利于為新生骨提供生長空間[81]。牡蠣殼粉與消旋聚乳酸制備的多孔復(fù)合人工骨材料，其孔隙率、孔徑、生物力學(xué)強(qiáng)度、體外降解性能均可滿足骨替代材料的要求[82]。

牡蠣殼粉與羧甲基纖維素鈉(CMC)作為復(fù)合藥物載體制備的阿司匹林胃漂浮片有良好的漂浮性能，釋藥過程符合體外釋藥特征零級(jí)動(dòng)力學(xué)過程[83]；牡蠣殼粉與可溶性淀粉制備的維生素飽和材料，可提高維生素利用率、包合率及收率[84]。

2.2.2 產(chǎn)品開發(fā)

隨著醫(yī)藥、生物技術(shù)的發(fā)展，海洋生物廢棄物藥效成分、藥用價(jià)值研究的不斷深入，在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下開發(fā)以海洋生物廢棄物為原料的新藥和健康產(chǎn)品，是海洋生物廢棄物中藥研究的重點(diǎn)。

2.2.2.1 鯊魚軟骨素糖片

以鯊魚軟骨中富含的鯊魚軟骨素制備鯊魚軟骨素糖片，臨床研究結(jié)果表明其對(duì)骨關(guān)節(jié)炎具有良好的恢復(fù)效果，停藥后無癥狀反復(fù)現(xiàn)象；與膠原蛋白配伍制備鯊魚硫酸軟骨素膠原蛋白復(fù)方，對(duì)Ⅱ型膠原蛋白酶所導(dǎo)致的小鼠膝關(guān)節(jié)炎有良好的改善作用[85]。

2.2.2.2 鈣劑

貝類海洋生物含有豐富的鈣元素、氨基酸，貝殼中碳酸鈣的含量占比高，是制備鈣劑的天然鈣源。烏賊魚骨與85%乳酸在80℃水浴條件下反應(yīng)80 min，隨后經(jīng)蒸發(fā)、結(jié)晶、洗滌、烘干得到乳酸鈣，提取率達(dá)85.24%[86]。牡蠣殼經(jīng)超微粉碎處理，利用超聲波技術(shù)可制備得到符合國家食品安全標(biāo)準(zhǔn)的乳酸鈣，還可直接與碳酸反應(yīng)制備食品級(jí)醋酸鈣[87,88]。牡蠣殼、四角蛤蜊殼作為鈣源可與L-天門冬氨酸、谷氨酸制備氨基酸螯合鈣[89-91]，兩者均可經(jīng)中和反應(yīng)制備檸檬酸鈣[92,93]。牡蠣殼粉經(jīng)水飛法除去重金屬離子，按料液比1∶1.75，在60℃條件下與丙酸反應(yīng)制備丙酸鈣，所得丙酸鈣純度大于99.5%，產(chǎn)率可達(dá)87.9%[94]。鯊魚軟骨經(jīng)酶解制備膠原肽，隨后可與鈣螯合制備膠原肽螯合鈣[95]。

復(fù)方牡蠣補(bǔ)鈣劑是以牡蠣殼為主配伍黃芪、太子參、陳皮等多味中藥制成，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，復(fù)方牡蠣補(bǔ)鈣劑在佝僂病模型大鼠體內(nèi)的吸收利用，以及在治療佝僂病的療效等方面均優(yōu)于西藥及其他補(bǔ)鈣劑[96]。

2.2.2.3 復(fù)方梭子蟹殼膠囊

梭子蟹殼為梭子蟹科Portunidae三疣梭子蟹Portunustrituberculatus的蟹殼，具有活血化瘀、破瘀消積、止痛消腫、清熱解毒、消食化滯等功效。對(duì)梭子蟹殼治療胃部疾病的功效進(jìn)行藥效學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)梭子蟹殼不同炮制品對(duì)水浸應(yīng)激性大鼠胃潰瘍均有預(yù)防治療作用，其中炒黃組與炒炭組的效果優(yōu)于生粉組；不同粒徑的梭子蟹殼粉對(duì)消炎痛致大鼠胃潰瘍具有不同程度的防治作用,其作用隨著蟹殼粉粒徑的減小而增強(qiáng)[97,98]。復(fù)方梭子蟹殼膠囊配方是以三疣梭子蟹殼配伍蒲公英、砂仁制備的健康產(chǎn)品，是鄧家剛教授治療胃痛、消化不良的臨床驗(yàn)方。該膠囊對(duì)水浸應(yīng)激、消炎痛及幽門結(jié)扎等多種因素造成的大鼠胃黏膜損傷具有明顯的修復(fù)作用[99]。

2.2.2.4 復(fù)方牡蠣殼顆粒

復(fù)方牡蠣殼顆粒來源于《金匱要略》中記載的栝樓牡蠣殼散，由天花粉(栝樓根)和牡蠣殼等兩味藥物組成，是治療百合病和消渴癥的經(jīng)典名方?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，天花粉和牡蠣殼對(duì)糖尿病具有一定的治療作用[100,101]。研究表明，復(fù)方牡蠣殼顆?？墒耿蛐吞悄虿⌒∈蟮目崭寡?、糖耐量曲線下面積、血清糖化蛋白、總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、游離脂肪酸和胰島素抵抗指數(shù)顯著降低(P<0.05)，空腹胰島素、高密度脂蛋白和胰島素敏感指數(shù)顯著升高(P<0.05)，說明復(fù)方牡蠣殼顆粒對(duì)Ⅱ型糖尿病小鼠血糖具有調(diào)節(jié)作用，有開發(fā)成醫(yī)院制劑或國家傳統(tǒng)中成藥的潛在價(jià)值。

3 加強(qiáng)海洋生物廢棄物藥用研究的策略

3.1 加強(qiáng)海洋生物廢棄物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究

中藥材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是海洋生物廢棄物中藥能開發(fā)成新藥、應(yīng)用于臨床的先決條件。海洋生物廢棄物中藥近年才逐漸受到國內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注和重視，藥材的化學(xué)成分研究主要集中在CaCO3含量、氨基酸、微量元素的檢查，但目前還缺少能與藥效研究關(guān)聯(lián)的化學(xué)活性成分研究?！侗静菥V目》記載的29味海洋動(dòng)物廢棄物，僅有魁蛤、石決明、牡蠣、蛤殼、烏賊魚骨研究較為廣泛，藥材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)收錄于《中華人民共和國藥典》[102]，飲片炮制規(guī)范有國家及地方標(biāo)準(zhǔn)，已有標(biāo)準(zhǔn)存在僅以CaCO3單一成分作為含量測定指標(biāo)，不能全面反映其內(nèi)在質(zhì)量的問題。《中華人民共和國衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)》[103]僅收錄魚腦石一味海洋動(dòng)物廢棄物中藥，其他的海洋生物廢棄物中藥藥材標(biāo)準(zhǔn)、飲片炮制標(biāo)準(zhǔn)不全面或未見相關(guān)研究。因此，海洋生物廢棄物中藥研究應(yīng)充分利用色譜法、光譜法、波譜法、近紅外光譜技術(shù)、LC-MS、GC-MS等現(xiàn)代化學(xué)研究方法及技術(shù)，豐富海洋生物廢棄物中藥化學(xué)成分基礎(chǔ)研究，逐步加深藥效活性成分研究，以其活性成分作為質(zhì)量標(biāo)志物建立完善、全面的藥材質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，從而推動(dòng)海洋生物廢棄物新藥研究及臨床應(yīng)用發(fā)展。

3.2 加強(qiáng)海洋生物廢棄物的藥效研究

隨著海洋環(huán)境污染問題日益加重，有研究發(fā)現(xiàn)，烏賊魚骨重金屬鎘含量及部分市售海產(chǎn)品鉛、汞、鎘、鉻含量超過《食品中污染物限量》規(guī)定的限量標(biāo)準(zhǔn)[104,105]，但當(dāng)前少見對(duì)海洋生物廢棄物中藥的毒理學(xué)及安全性研究。由于缺乏對(duì)海洋生物廢棄物中藥的化學(xué)活性成分研究，以及對(duì)其活性成分系統(tǒng)的藥效研究，當(dāng)前還是以粗提物進(jìn)行藥理研究為主。海洋生物廢棄物中藥的性、味、歸經(jīng)、功效主治，是中醫(yī)在上千年救死扶傷中不斷將用藥經(jīng)驗(yàn)與臨床實(shí)例結(jié)合而得，因此對(duì)其進(jìn)行藥用研究首先應(yīng)立足于傳統(tǒng)功效，在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下結(jié)合現(xiàn)代藥理學(xué)、生理學(xué)、毒理學(xué)、病理學(xué)理論進(jìn)行系統(tǒng)的藥效研究。

3.3 建立海洋生物廢棄物回收站

牡蠣、蛤、蟹等海洋生物每年產(chǎn)量巨大，以萬噸為計(jì)量單位。以牡蠣為例，采捕后送至工廠加工為干制品、調(diào)味品、罐頭、營養(yǎng)保健食品的僅占總產(chǎn)量的30%-40%，剩下的多以鮮銷方式進(jìn)入各地水產(chǎn)批發(fā)市場，隨后進(jìn)入餐桌[106]。餐飲經(jīng)營者和加工企業(yè)所使用的部分僅僅局限于牡蠣肉，牡蠣殼多數(shù)不可回收而廢棄處理，對(duì)科研工作者而言是龐大的樣本數(shù)據(jù)。目前我國還未見有海洋生物廢棄物回收站建立，因此可借鑒醫(yī)療廢棄物、農(nóng)藥包裝廢棄物回收管理辦法，出臺(tái)相應(yīng)規(guī)章制度，在沿海城市及主要水產(chǎn)品加工廠所在地區(qū)建立海洋生物廢棄物回收站。采取合作互利的方式，與水產(chǎn)品加工廠、水產(chǎn)批發(fā)市場、餐飲店建立長期、良好的合作關(guān)系，以合理的價(jià)格定期回收產(chǎn)生的海洋生物廢棄物。由水產(chǎn)批發(fā)市場、餐飲店對(duì)海洋生物廢棄物的品種進(jìn)行初步分類并提供進(jìn)貨產(chǎn)地信息，回收站專業(yè)人員根據(jù)相關(guān)信息對(duì)廢棄物進(jìn)行分類、鑒定，合格的樣品可售予制藥廠、中藥飲片廠、研究所等。由此不僅可保證樣品來源的真實(shí)性、準(zhǔn)確性，有利于海洋生物廢棄物的藥用研究、產(chǎn)品研究，還可形成海洋生物廢棄物回收經(jīng)濟(jì)鏈，提高海洋生物廢棄物的經(jīng)濟(jì)價(jià)值。

4 結(jié)語

海洋生物廢棄物入藥使用具有悠久的歷史和豐富的經(jīng)驗(yàn)，在新藥研發(fā)及健康產(chǎn)品研制方面具有廣闊的發(fā)展空間，值得深入研究。然而當(dāng)前對(duì)海洋生物廢棄物的藥用研究并未形成熱點(diǎn)，較常見、較集中且有代表性的研究較少，在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下的研究更少。隨著我國海洋生物養(yǎng)殖業(yè)的快速發(fā)展，應(yīng)加大海洋生物養(yǎng)殖和利用過程中產(chǎn)生的大量廢棄物的藥用價(jià)值研究，使其資源循環(huán)，變廢為寶，為人類健康服務(wù)。