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      黃芩素抗腫瘤作用及其機制研究新進展

      2021-02-07 08:22:22董家瀟金永生蘇州大學附屬張家港醫(yī)院藥學部江蘇蘇州5600海軍軍醫(yī)大學藥學院上海00433
      藥學實踐雜志 2021年1期
      關(guān)鍵詞:黃芩細胞周期癌癥

      董家瀟,金永生,曹 鶯 (. 蘇州大學附屬張家港醫(yī)院藥學部,江蘇 蘇州 5600;. 海軍軍醫(yī)大學藥學院,上海00433)

      癌癥的發(fā)病率和病死率呈逐年上升趨勢,對大多數(shù)癌癥的主要治療方法是手術(shù)、放射療法、化學療法和免疫療法。但由于其具有易轉(zhuǎn)移、復發(fā)和對放/化療耐受的產(chǎn)生,使得臨床療效和預后不滿意,而傳統(tǒng)中藥一直被認為是改善腫瘤化療不良反應的一種新的抗癌藥物來源。黃芩的干燥根在我國廣泛用于多種疾病的治療,包括抗癌、抗炎、抗心血管疾病和感染等。研究表明,黃芩素在腫瘤的體外活性實驗中效果顯著,被認為是治療腫瘤的潛在藥物,推測其作用與黃酮含量有關(guān)。據(jù)報道,飲食中攝入類黃酮成分與降低癌癥風險顯著相關(guān)[1]。

      黃芩素(baicalein,BE),全名5, 6, 7-三羥基-2 苯基-4H-1-苯并吡喃-4-酮(圖1),是從唇形科植物黃芩的干燥根中分離出來的一種多羥基黃酮類化合物。研究表明,BE 是一種多靶點的天然抗腫瘤化合物,目前已提出多種針對植物BE 的抗腫瘤作用機制,例如清除氧化自由基、抑制絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK),抑制蛋白激酶B(protein kinase B, PKB,又稱Akt)或哺乳動物的雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)活性、誘導腫瘤細胞凋亡和抑制其侵襲和表達等。因此,本文旨在結(jié)合國內(nèi)外研究現(xiàn)狀,綜述BE 對肺癌、乳腺癌、肝癌、結(jié)腸癌、膀胱癌等多種腫瘤的藥理作用及其機制[2-3]。

      圖1 黃芩素的結(jié)構(gòu)式

      1 抗肺癌作用

      1.1 通過靶向Src/Id1 途徑抑制肺癌細胞生長

      在多種類型的癌癥中都發(fā)現(xiàn)了分化抑制因子1(inhibitor of diferentiation 1, Id1)蛋白的過表達,包括肺癌。據(jù)報道,Src 信號通路是Id1 表達的必要途徑,誘導Id1 的表達可促進肺癌細胞的生長和轉(zhuǎn)移,反之,則可顯著抑制其細胞的增殖、遷移和侵襲。因此,Id1 是癌癥治療中的潛在分子靶標[4]。Zhao 等[4]通過向裸鼠注射A549 細胞來建立原位肺癌模型,并評估了黃芩素的抗腫瘤作用以及Id1 相關(guān)蛋白在體內(nèi)外的表達。結(jié)果表明,黃芩素可以使腫瘤組織體積減小,抑制Id1 蛋白、上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)、間質(zhì)細胞標志物(N-鈣黏蛋白, 波形蛋白)的表達,并且首次證實了黃芩素通過靶向Src/Id1 途徑抑制原位移植非小細胞肺癌的腫瘤生長。

      1.2 抑制調(diào)節(jié)細胞周期的蛋白表達誘導肺癌細胞凋亡

      Gao 等[5]研究了黃芩素對人肺癌細胞A549、SK-LU-1 和SK-MES-1 的生長和凋亡的影響,發(fā)現(xiàn)黃芩素可抑制A549 和SK-MES-1 細胞的增殖。其中對A549 細胞的作用是通過降低細胞周期蛋白(cyclin)A 的表達來阻斷細胞分裂S 期,而對SKMES-1 細胞的作用是通過降低細胞周期蛋白D1 的表達阻斷細胞分裂的G0/G1期。此外,黃芩素還可通過增加p53 和Bax 的表達來加快肺癌細胞的凋亡。

      BE 可通過調(diào)節(jié)不同類型的細胞周期蛋白(cyclins)和細胞周期依賴性激酶(cyclin dependent kinase,CDKs)水平來抑制細胞周期進展,從而抑制腫瘤細胞的增殖。Su 等[6]發(fā)現(xiàn)當黃芩素濃度為0、20、40、60、80、100 μmol/ L 時,可以抑制A549 和H1299 細胞的增殖。該小組發(fā)現(xiàn)當黃芩素的濃度為80 μmol/ L,持續(xù)作用48 h 時,其抑制效率最高,推測與細胞增殖相關(guān)的細胞周期蛋白D1(CD1)和周期蛋白依賴性激酶1(CDK1)重組蛋白表達水平的下調(diào)有關(guān)。據(jù)報道,黃芩素通過降低CDK1 和CD1 以及上調(diào)Bax / Bcl-2 的比例,阻礙了S 期分裂和半胱天冬酶(caspase)-3 酶原的活化,抑制非小細胞肺癌H460 細胞生長并誘導凋亡[7]。此外,還發(fā)現(xiàn)黃芩素可以抑制細胞EMT 和Notch 信號通路,從而抑制腫瘤細胞的侵襲。

      1.3 為常規(guī)化療藥物的增敏劑

      黃芩素還可以作為肺癌常規(guī)化療藥物的增敏劑,Lu 等[8]研究發(fā)現(xiàn)黃芩素可通過下調(diào)miR-424-3p,并靶向作用于PTEN / PI3K / Akt 信號途徑,來抑制A549 和H460 細胞的生長和增加順鉑的敏感性。該小組在后期的細胞毒性實驗中證實,BE 僅對A549 和H460 細胞呈劑量依賴性,而對正常人支氣管上皮細胞毒性較小。Lu 等[9]研究表明黃芩素和抗腫瘤藥多西他賽聯(lián)用時,可增加微管的穩(wěn)定性并阻斷細胞周期的進程,從而協(xié)同抑制A549 細胞和Lewis 肺癌細胞的增殖,最終誘導細胞凋亡,并評估其具有較好的安全性和有效性。因此,黃芩素作為一種新型的單用和協(xié)同抗腫瘤藥時,具有較好的發(fā)展前景。

      2 抗肝癌作用

      2.1 調(diào)控信號通路誘導肝癌細胞凋亡

      磷脂酰肌醇3 激酶(PI3K)/Akt,也稱為蛋白激酶B(PKB),是信號通路的關(guān)鍵分子[10]。PI3K/Akt信號通路參與多種生物過程,例如惡性腫瘤細胞的增殖、分化、凋亡、血管生成、侵入和轉(zhuǎn)移等,同時誘導肝癌細胞凋亡的藥物也可能會干擾PI3K /Akt 信號通路。BE 可通過上調(diào)p21 和p27 的表達,抑制PI3K/Akt 通路,阻滯S 期和G2/M 期的細胞周期,從而抑制Bel-7 402 細胞的增殖[11]。另一項研究表明,黃芩素可調(diào)控PI3K/Akt 信號通路,與LY294002 聯(lián)合用藥,誘導SMMC-7 721 細胞凋亡,是治療包括肝癌在內(nèi)的多種癌癥的有效途徑。阻斷程序性細胞死亡蛋白配體1(programmed death ligand1, PD-L1)/ 程序性細胞死亡蛋白1(programmed cell death protein-1, PD-1)途徑以防止腫瘤細胞的免疫逃逸是治療包括肝癌(HCC)在內(nèi)的多種癌癥的有效方法。Ke 等[12]發(fā)現(xiàn)BE 對肝癌細胞除了具有直接的細胞毒性外,還可通過降低信號和激活因子3(STAT3)的活性,進一步下調(diào)干擾素-γ(IFN-γ)誘導的PD-L1 表達來增強T 細胞的免疫應答,以殺死腫瘤細胞。

      長非編碼RNA 已被證實是癌癥的治療靶標,該種編碼的過度表達可增強黃芩素在體外抑制肝癌細胞的增殖、誘導細胞凋亡和遷移,在體內(nèi)具有抑制腫瘤生長等作用。此外,長非編碼RNA 還可抑制IκBα 磷酸化、NF-κB 核易位和活性,增強了黃芩素對NF-κB 信號傳導的影響。對調(diào)節(jié)NF-κB信號傳導在體內(nèi)外的抗肝癌作用具有顯著效果,所以長非編碼RNA 和黃芩素聯(lián)合用藥可能是肝癌的潛在治療策略[13]。

      2.2 通過調(diào)節(jié)因子的表達促進肝癌的增殖和凋亡

      CD24 是一種小的糖基化黏蛋白樣細胞表面蛋白,通過糖基磷脂酰肌醇(GPI)錨固附著在細胞膜上。在血液系統(tǒng)惡性腫瘤包括各種實體瘤中都可以觀察到CD24 的上調(diào),例如神經(jīng)膠質(zhì)瘤、乳腺癌、小細胞肺癌、肝癌、卵巢癌和前列腺癌等[14]。研究表明,黃芩素可通過下調(diào)CD24 中的mRNA的表達來抑制肝癌細胞的生長和存活[15]。

      人類早期肝損傷,原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性肝腫瘤以及腫瘤衍生的細胞系的遺傳分析證據(jù)明確表明,c-Myc 失調(diào)是肝癌發(fā)生和發(fā)展的關(guān)鍵改變。Myc 位的染色體畸變是晚期人類肝癌中最常見的異?;颍捎赾-Myc 是細胞周期進程,細胞凋亡和細胞轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑,靶向該基因的藥物可能會獲得更有效的抗癌作用并改善HCC 的治療。Han 等[15]通過高通量篩選了14 種植物提取物的抗肝癌能力,結(jié)果證實黃芩素是c-Myc 表達的最有效抑制劑,可顯著降低c-Myc 在HCC 細胞中的表達,從而誘導HCC 細胞凋亡。

      2.3 通過觸發(fā)肝癌細胞的自噬抑制肝癌細胞增殖

      自噬是一種高度受控的過程,可響應癌細胞中的饑餓,代謝應激和細胞毒性等各種類型的刺激[12]。研究發(fā)現(xiàn)黃芩素可觸發(fā)肝癌細胞的保護性自噬,AKT / mTOR 途徑被稱為自噬的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子,在HepG2 細胞中被黃芩素抑制[16]。另一項研究表明,黃芩素通過人肝癌細胞SMMC-7721 和Bel-7402的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激誘導自噬[17]。

      3 抗乳腺癌作用

      3.1 抑制乳腺癌細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移

      基質(zhì)金屬蛋白酶2(MMP-2)和基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)是乳腺癌細胞侵襲和遷移的關(guān)鍵蛋白酶。黃芩素可通過抑制MMP-2 和MMP-9 的活性(通過抑制Akt 途徑)來顯著抑制細胞遷移和侵襲,這兩種酶是乳腺癌細胞的重要因子[18]。Wang等[19]證實了這一點,BE 可通過抑制MMP-2 和MMP-9 的激活和表達來介導MDA-MB-231 細胞的侵襲性。MDA-MB-231 細胞中的MAPK/MMP信號傳導有助于潛在的侵襲機制,這表明MAPK信號傳導是高度侵襲性乳腺癌細胞的潛在標志和治療靶標。Chen 等[20]發(fā)現(xiàn)BE 可明顯抑制17β-雌二醇(E2)和GPR30 激動劑(G-1)誘導的乳腺癌細胞侵襲以及基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)的表達和激活。Gao 等[21]報道了黃芩素通過抑制組織特異性核機制結(jié)合蛋白1(special AT-rich binding protein1,SATB1)的表達來抑制MDA-MB-231 細胞的增殖、遷移和侵襲性。SATB1 在許多實體腫瘤中高表達,被認為是抗腫瘤藥物的重要靶分子之一。

      3.2 抑制乳腺癌細胞的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)

      上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)是乳腺癌細胞在遷移和侵襲過程中發(fā)揮作用的關(guān)鍵步驟。Chung 等[22]報道了黃芩素可抑制乳腺癌上皮細胞的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化從而起到抗乳腺癌作用。另外一項研究表明,黃芩素不僅可直接作用于乳腺癌細胞還可通過調(diào)節(jié)乳腺癌巨噬細胞的極化和上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)來抑制乳腺癌細胞生長,為BE 用于乳腺癌以及其他癌癥的治療提供了新的見解[23]。Ma 等[24]的研究則表明黃芩素可通過下調(diào)SATB1 和Wnt/β-catenin途徑來抑制EMT,進一步抑制體內(nèi)外人乳腺癌MDA-MB-231 細胞的轉(zhuǎn)移,也有研究指出,黃芩素可通過下調(diào)MDA-MB-231 乳腺癌細胞中的Cyr61和LOXL-2 的表達來抑制EMT[25]。

      4 抗結(jié)腸癌作用

      4.1 調(diào)控信號通路誘導結(jié)腸癌細胞衰老和凋亡

      細胞衰老是一個正常的二倍體細胞停止分裂和生長停滯,但仍能存活、代謝并具有獨特的轉(zhuǎn)錄譜和基因調(diào)控特征的生物學過程。對衰老細胞產(chǎn)生的分子機制及其分子調(diào)控的進一步了解,將為設(shè)計新的癌癥疫苗或治療方法開辟新的途徑。絲裂原激活的蛋白激酶(MAPK)通路與許多生理效應有關(guān),包括細胞凋亡,細胞增殖和衰老。MAPK 信號通路在調(diào)節(jié)細胞周期再進入和致癌性RAS 誘導的衰老中起重要作用[26]。黃芩素可誘導人結(jié)腸癌細胞特異性MAPK p38 和ERK1/2 信號通路的選擇性調(diào)控,從而可控制腫瘤細胞周期阻滯、凋亡和衰老的分子過程。核因子E2 相關(guān)因子(nuclear factor erythroid-derived factor2-related factor,Nrf2)與抗氧化反應元件(antioxidant responsive element,ARE)結(jié)合構(gòu)成Nrf2/ARE 通路??蓡酉掠味鄠€抗氧化、抗腫瘤、抗炎蛋白、解毒酶等的表達,是機體抵御各種氧化應激的重要保護通路。Havermann等[19]發(fā)現(xiàn),黃芩素通過激活Hct116 人結(jié)腸癌細胞中Nrf2/ARE 通路和秀麗隱桿線蟲中SKN-1 基因的應激反應而發(fā)揮抗腫瘤作用。Wang 等[27]則證明釕-黃芩素復合物可通過激活p-53 依賴性細胞凋亡,調(diào)節(jié)AKT/mTOR和WNT/β-catenin 的信號通路發(fā)揮化學治療作用,并能通過誘導細胞凋亡來減少大鼠結(jié)腸組織中的ACF 多樣性和增生性病變。Su 等[28]研究發(fā)現(xiàn)黃芩素使孕酮誘導的蛻膜蛋白DEPP 和DNA 損傷誘導45(Gadd45a)的表達上調(diào),通過在Gadd45a 和JNK/p38 之間形成正反饋環(huán),促進MAPK 的激活,可明顯引起人結(jié)腸癌細胞的凋亡??偟膩碚f,這些發(fā)現(xiàn)確定了黃芩素是一種具有較好發(fā)展前景的治療結(jié)腸癌的抗腫瘤藥。

      5 抗膀胱癌作用

      5.1 誘導T24 膀胱癌細胞的凋亡

      據(jù)相關(guān)研究報道,黃芩素通過活化caspase 依賴的線粒體途徑并抑制Akt 磷酸化,從而誘導T24 膀胱癌細胞凋亡。更具體地說,黃芩素通過阻斷G1/S 期的細胞周期進程來抑制T24 細胞的生長,并通過激活caspase-9 和caspase-3、下調(diào)B 淋巴細胞瘤2 基因(B-cell lymphoma-2, Bcl-2)的表達和上調(diào)Bcl2-associated X 的蛋白(Bax)的表達來誘導膀胱癌細胞的凋亡[29]。黃芩素還可通過下調(diào)miRNA-106 來抑制JNK 和MEK / ERK 通路,從而抑制T24 細胞的增殖和遷移,并誘導其凋亡。這項研究為黃芩素在膀胱癌的治療中提供了新的調(diào)節(jié)機制,有助于確定膀胱癌治療的新靶標。

      5.2 促進活性氧的產(chǎn)生從而誘導膀胱癌細胞凋亡

      活性氧(ROS)作為一類具有高度生物活性的分子,在腫瘤中得到了廣泛的研究。癌細胞通常比正常細胞表現(xiàn)出更高水平的ROS,這主要是由于它們的代謝增加、致癌基因激活和線粒體功能障礙。過量的活性氧濃度會導致各種類型的細胞死亡。最近一項研究表明,黃芩素可刺激膀胱癌5 637 細胞內(nèi)ROS 的生成,并且ROS 的產(chǎn)生與凋亡細胞線粒體功能紊亂呈正相關(guān)[30]。

      6 其他抗癌作用

      流行病學研究表明,增加黃酮類食物的攝入量可以降低某些癌癥死亡的風險[31],而黃芩素作為一種從天然產(chǎn)物中提取的活性成分,除了上述的抗腫瘤作用外,在對前列腺癌、胰腺癌、食管癌、淋巴癌、胃癌治療等方面也得到了廣泛的應用[2,32-33]。

      7 前景與展望

      黃芩是我國重要的中藥材,在中國及其亞洲其他國家都有廣泛的應用。通過其活性成分和對不同類型癌癥的抗腫瘤機制的研究進展,將為癌癥治療提供新的潛在策略。本文綜述了黃芩素的多種作用機制,包括阻斷細胞周期,誘導凋亡,抑制腫瘤細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移,增強化學治療劑的作用,觸發(fā)自噬細胞死亡等。近年來,黃芩素的臨床前研究取得了令人鼓舞的進展,但仍需要進一步研究以改善其生物學作用。我們有理由相信黃芩素可能會被開發(fā)為一種新型的抗癌藥,可以單獨使用或與化學治療藥聯(lián)合使用,從而改善癌癥患者的用藥多樣性,減少癌癥患者的痛苦和提高癌癥患者的生存周期。

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