炔諾酮致藥物性肝損傷1 例

胡 朦，畢 娟 （. 海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院藥學(xué)部，上海 200433；2. 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院藥學(xué)部，上海 20027）

1 臨床資料

患者，女，52 歲，因“乏力3 個月，月經(jīng)量增多3 個多月”于2019-03-08 就診于海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院。就診前4 個月診斷為2 型糖尿病，未使用降糖藥物，無吸煙、飲酒史，近期未服用中草藥及保健品，否認近期食用海鮮?；颊哂?018 年12 月末出現(xiàn)陰道出血，經(jīng)當(dāng)?shù)貗D科檢查確診為子宮肌瘤，開始服用炔諾酮片（上海信誼康捷藥業(yè)有限公司，批號：160704）1 個月，3.75 mg，tid，po，及止血與散結(jié)鎮(zhèn)痛膠囊（江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司，批號：110905）1.6 g，bid，po，鎮(zhèn)痛治療。服藥近1 個月后，患者出現(xiàn)疲倦、全身乏力、納差、伴四肢酸軟，休息后不能緩解，發(fā)現(xiàn)尿黃，無惡心、嘔吐，無腹痛、腹瀉，無瘙癢。2019-01-04 查肝功：谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)790 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶 (AST) 593 U/L，總膽紅素(TBIL) 14.3 μmol/L，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-GT) 139 U/L，堿性磷酸酶（ALP）239 U/L，國際標準化比值（INR）1.24。就診后囑停用散結(jié)鎮(zhèn)痛膠囊，因陰道出血未停用炔諾酮，減量至1.875 mg，tid，po，予保肝對癥治療，囑定期復(fù)查肝功能?；颊呃^續(xù)減量服用炔諾酮片50 多天，中途未復(fù)查肝功能，仍覺乏力納差，2019-02-26 再次外院就診查肝功：ALT 501 U/L，AST 449 U/L，ALP 203 U/L，TBIL 7.9 μmol/L，醫(yī)師囑減量炔諾酮至1.25 mg，bid，po?；颊邷p量服用炔諾酮10 d 后陰道出血多，伴血塊，于2019-03-08就診我院，查體：血壓114/72 mmHg，心率72 次/min，肝病面容，全身皮膚鞏膜無黃染，肝脾肋下未觸及，余無陽性體征。婦科查體（2019-03-10）：宮頸肥大，子宮肌瘤，子宮如孕4 個月大小，形態(tài)不規(guī)則。輔助檢查（2019-03-08）：血糖12.14 mmol/L，凝血功能：血漿D-二聚體5.90 μmol/L，凝血酶原時間15.5 s，纖維蛋白降解產(chǎn)物22.05 μg/ml，凝血酶時間20.9 s，INR 1.2；肝生化：ALT 600 U/L，AST 604 U/L，ALP 172 U/L，γ-GT 134 U/L，總膽紅素12.4 μmol/L，間接膽紅素8.1 μmol/L；血常規(guī)：WBC 4.12×109/L，中性粒細胞百分比37.1%，血紅蛋白85 g/L，血小板計數(shù)274×109/L。水電解質(zhì)、腎功能、甲狀腺功能、甲胎蛋白、CA125、SCC、CA199 及癌胚抗原等無異常，甲、乙、丙、丁、戊肝炎病毒血清學(xué)指標均為陰性，自身免疫性肝病指標及抗核抗體譜陰性，上腹部CT 未見異常。入院診斷：①肝功能異常：藥物性肝損害？②子宮肌瘤；③2 型糖尿??；④輕度貧血。

患者2019-03-08 入院后規(guī)律注射胰島素控制血糖，予靜滴異甘草酸鎂+口服雙環(huán)醇片進行保肝治療14 d，期間未停用炔諾酮（1.25 mg，bid，po）。患者為圍絕經(jīng)期女性，無生育要求，繼續(xù)用藥可致肝損傷加重風(fēng)險上升，甚至出現(xiàn)急性/亞急性肝衰竭（ALF/SALF），醫(yī)師及臨床藥師充分評估并征詢患者意見后，于2019-03-27 停用炔諾酮，行全子宮+雙側(cè)附件切除術(shù)，2019-04-01 復(fù)查患者肝功能：ALT 206 U/L，AST 194 U/L，ALP156 U/L，INR 1.15，予出院，出院帶藥谷胱甘肽片0.4 g，po，tid，雙環(huán)醇片25 mg，po，tid，囑門診隨訪，半個月后復(fù)查肝功能。

2 討論

2.1 藥物性肝損傷的診斷及性質(zhì)

患者發(fā)病前因“子宮肌瘤”服用炔諾酮1 個月即出現(xiàn)乏力、尿黃，檢查示轉(zhuǎn)氨酶異常升高，期間同服散結(jié)鎮(zhèn)痛膠囊1 個月。患者可能為藥物性肝損傷（DILI），炔諾酮及散結(jié)鎮(zhèn)痛膠囊均不能排除致DILI 的可能性，考慮兩藥減量或停藥。查閱兩種藥物相關(guān)不良反應(yīng)報道，散結(jié)鎮(zhèn)痛膠囊說明書中記載其不良反應(yīng)為偶見轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，炔諾酮則有致肝損傷的個案報道。由于患者為圍絕經(jīng)期女性，子宮肌瘤并陰道出血量大，自身要求保守治療，故未停用炔諾酮。醫(yī)師囑停用散結(jié)鎮(zhèn)痛膠囊，炔諾酮減量服用。減量服用炔諾酮50 多天后，患者肝功能持續(xù)異常，就診后考慮炔諾酮致DILI 可能性高，若停藥原發(fā)病難以控制，故再次減量，予保肝治療?；颊叻α?，肝功能未轉(zhuǎn)歸，伴陰道出血，血紅蛋白85 g/L，本次入院予保肝對癥治療，經(jīng)婦科會診，考慮患者持續(xù)ALT＞8×ULN，若繼續(xù)用藥肝損傷加重的可能性大，詢問患者意見后停用炔諾酮行全子宮切除術(shù)，停藥后患者肝功能迅速恢復(fù)。

DILI 診斷目前仍為排他性診斷，入院輔助檢查確定患者存在肝損傷，但排除其他肝損傷病因，用藥史明確?！端幬镄愿螕p傷診治指南(2015 年版)》[1]推薦采用RUCAM 量表對藥物與肝損傷的因果關(guān)系進行綜合評估?；颊哂盟幹脸霈F(xiàn)肝損傷時，初始ALT 790 U/L，ALP 593 U/L，R 值[(ALT/ULN)÷(ALP/ULN)]為11.2，R≥5.0，且ALT＞3 ULN，其中，ULN 為正常上限值，判斷肝損傷類型為肝細胞型。根據(jù)RUCAM 量表7 條標準逐一打分：該患者從初次用可疑藥物至出現(xiàn)肝功能異常時間為90 d（加2 分），停藥8 d 內(nèi)ALT（2019-04-01 復(fù)查肝功能：ALT 206 U/L）下降74%（加3 分），年齡為52 歲（0 分），伴隨用藥已知有肝毒性（減2 分），排除其他肝損傷病因（加2 分），肝損傷未標明，但曾有報道（加1 分），未再用藥（0 分），總分為6 分，故認為炔諾酮與肝損傷的相關(guān)性評價為“很可能”。據(jù)患者病程，該患者屬于急性肝損傷，嚴重程度1 級（輕度肝損傷）。DILI 致患者住院且炔諾酮說明書中不良反應(yīng)未記載肝損傷，為新的嚴重不良反應(yīng)。

2.2 炔諾酮致DILI 的原因分析

DILI 發(fā)病機制復(fù)雜，迄今尚未充分闡明。目前研究顯示炔諾酮引起的DILI 主要為中毒性肝損傷[2]。

炔諾酮屬于人工合成孕激素中的19-去甲睪酮類，在發(fā)揮孕激素作用的同時，還表現(xiàn)出雌激素及雄激素樣作用[3]。炔諾酮口服生物利用度64%，主要由肝臟CYP3A4 代謝，除了形成葡萄糖醛酸和硫化物結(jié)合物外，還可被代謝成雌二醇。大劑量炔諾酮長時間使用可使子宮內(nèi)膜萎縮，達到止血目的，治療功能性子宮出血效果穩(wěn)定[3]。其常見不良反應(yīng)為惡心、頭暈、頭痛、乳房脹痛、月經(jīng)不調(diào)及子宮突破性出血。

既往臨床報道的肝損傷病例多為口服雌激素或雌孕激素聯(lián)合的復(fù)方口服避孕藥（COC）群體。已報道的不良反應(yīng)包括肝內(nèi)膽汁淤積、竇擴張、肝豆狀瘤、肝腺瘤、肝細胞癌、肝靜脈血栓形成和膽囊結(jié)石風(fēng)險增加等肝膽并發(fā)癥，服用較高劑量的雌激素時更為常見，這與雌激素和COC 輕度抑制膽紅素和膽汁酸排泄相關(guān)[4]。單純孕激素引起肝損傷的報道較少，但1962 年即有炔諾酮致黃疸的個案[5]，2017 年的文獻則報道了3 例炔諾酮致肝腺瘤的病例[6]。檢索歷年中英文文獻炔諾酮致肝損傷的病例，炔諾酮多用于治療痛經(jīng)、子宮內(nèi)膜異位癥、乳腺癌和異常子宮出血等，多為長期大劑量使用，治療劑量在10 mg/d 以上，最高達40 mg/d，使用9 周至1 年后發(fā)現(xiàn)黃疸或肝酶升高，發(fā)現(xiàn)肝腺瘤病例的療程在1 年以上[4-8]。

炔諾酮致肝損傷可能由其體內(nèi)代謝特點及代謝產(chǎn)物決定。研究表明，不同劑量炔諾酮在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為雌二醇的比例為0.20%～0.33%，10 mg/d 炔諾酮相當(dāng)于口服雌二醇20～30 μg，長期口服較低劑量炔諾酮也會蓄積具有臨床意義的雌二醇量[9]，除了引起膽汁淤積外，還易引起肝細胞溶解[10-11]。此外，炔諾酮為睪酮衍生物，表現(xiàn)雄激素樣作用，有研究表明，雄激素也可導(dǎo)致膽汁淤積性黃疸、肝豆狀病變、肝細胞癌及腺瘤[12]。性激素致肝毒性的機制尚不清楚，可能和氧化應(yīng)激破壞肝細胞正常結(jié)構(gòu)有關(guān)[12]。同時，炔諾酮為人工合成高效孕激素，體內(nèi)代謝慢，尤其是長期大劑量下使肝細胞大量接觸其代謝產(chǎn)物，更易致中毒性肝損傷。

2.3 炔諾酮致DILI 的風(fēng)險因素

炔諾酮肝損害病例報道較少，發(fā)生率相對較低，個體差異顯著，因而炔諾酮可能是特異質(zhì)肝毒性，各種因素均會造成易感程度差別。該患者為女性，較男性表現(xiàn)出對某些藥物更高的易感性，且易于呈現(xiàn)慢性自身免疫性肝炎的特點[1,13]。患者合并2 型糖尿病，有研究提示糖尿病是某些藥物引起DILI 的易感因素，糖尿病與DILI 嚴重程度獨立相關(guān)[1]。對于合并糖尿病的患者，一方面由于長期的糖、脂代謝紊亂，對一般治療劑量藥物的耐受性較差，藥物在體內(nèi)不良反應(yīng)效果相對加重，增加了肝臟的負擔(dān)和對機體的損害[14]；另一方面，合并糖尿病的患者自身調(diào)節(jié)能力下降，對某些藥物的肝毒性不良反應(yīng)較無合并癥者敏感，引起肝臟對藥物的過敏反應(yīng)，加重了肝臟損傷，易導(dǎo)致DILI 發(fā)生[15]。該患者診斷為2 型糖尿病后并未服用降糖藥治療，未糾正自身糖代謝紊亂，可能導(dǎo)致炔諾酮更高的易感性。此外，炔諾酮引起的肝損傷可能與遺傳性肝臟代謝酶缺乏和免疫損傷有關(guān)。

3 小結(jié)

孕激素類藥物單獨治療出現(xiàn)肝損傷病例較少，在使用過程中常常忽略其肝毒性，未常規(guī)監(jiān)測肝功能指標而不能及時發(fā)現(xiàn)潛在的DILI。本例報告提示，孕激素類長期大劑量應(yīng)用的女性患者，在合并基礎(chǔ)疾病、未規(guī)律治療情況下對藥物的易感性升高，臨床醫(yī)師和藥師需提醒患者定期監(jiān)測其肝功能，如有瘙癢、乏力、納差等癥狀，應(yīng)警惕DILI 發(fā)生，及時診斷，一旦確診，應(yīng)及時適當(dāng)減量、停藥或者換用其他藥物及治療手段。而既往有肝功能不全的患者，更應(yīng)警惕性激素類藥物肝臟相關(guān)的不良反應(yīng)。

臨床藥師應(yīng)充分評估患者病情，就長期大劑量使用雌孕激素類藥物的適應(yīng)證及安全性與患者充分溝通，提醒患者定期檢查肝功能指標，提高患者的依從性和用藥安全意識，從而減少DILI 的發(fā)生和危害。