他汀類降脂藥物對(duì)伴或不伴急性冠狀動(dòng)脈綜合征CIN患者影響Meta分析

崔陳敏 裘怡 朱斌*

造影劑腎?。–IN）是一種醫(yī)源性疾病，是指血管內(nèi)注射碘造影劑后24～72 h血肌酐較基線上升25%或>5 mg/L，且排除其他可能因素的腎臟損害［1］。當(dāng)前臨床造影劑應(yīng)用越來越普遍，CIN發(fā)病率相應(yīng)升高，隨之增加患者的住院時(shí)間、醫(yī)療費(fèi)用、心臟病和腦卒中發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)，遠(yuǎn)期病死率升高及其它不良事件的發(fā)生亦可能與之有關(guān)［2-3］。有研究表明，他汀類降脂藥不僅有調(diào)節(jié)血脂、抗炎等作用，在CIN預(yù)防及治療方面也有一定成效，然而循證依據(jù)不足，有些研究甚至得出陰性結(jié)論。本文系統(tǒng)評(píng)價(jià)他汀類降脂藥物對(duì)伴或不伴急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者造影劑相關(guān)腎功能損害的療效，探討他汀類藥物對(duì)CIN的預(yù)防作用。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書館、Embase、PubMed、ScienceDirect、CBM、WanFang Data、CNKI數(shù)據(jù)庫。剔除動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，搜索他汀類降脂藥物與造影劑腎病的相關(guān)文獻(xiàn)。檢索時(shí)限均為建庫至2019年12月，檢索詞包括“statin”“atorvastatin”“rosuvastatin”“simvastatin”“contrast induced nephropathy”等。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①納入文獻(xiàn)為中文或英文文獻(xiàn)；②無論是否使用分配隱藏及盲法，他汀類藥物治療造影劑腎病的平行設(shè)計(jì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；③納入對(duì)象為擇期行血管造影的患者。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；②資料不完整而無法判斷療效；③有造影劑過敏史；④腫瘤患者和有嚴(yán)重心、肺、肝、腎疾病的患者。（3）結(jié)局指標(biāo)：①CIN發(fā)病率；②造影后血肌酐水平；②造影后估算的腎小球?yàn)V過率。

1.2 文獻(xiàn)遴選和數(shù)據(jù)提取 由2位研究者獨(dú)立操作完成。文獻(xiàn)遴選：閱讀文章標(biāo)題、摘要；依照納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，篩選出符合要求的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)文獻(xiàn)。數(shù)據(jù)提取：包括作者姓名、文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間、干預(yù)措施、文章質(zhì)量、結(jié)局指標(biāo)等。觀察組982例，他汀類降脂藥物加常規(guī)水化治療；對(duì)照組1004例，采用安慰劑或空白對(duì)照。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用Jadad評(píng)分［4］。評(píng)分指標(biāo)：是否隨機(jī)方法、有無設(shè)置盲法、有無隱藏分配、有無退出或失訪；評(píng)分結(jié)果：低質(zhì)量文獻(xiàn)1～3分，高質(zhì)量文獻(xiàn)4～7分。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan 5.0統(tǒng)計(jì)軟件。一般資料進(jìn)行定量和定性分析。分類變量，采用危險(xiǎn)比（RR）；計(jì)量資料采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差。χ2檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)用來判斷統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，若P>0.1，I2<50%時(shí)，表明各研究或各亞組研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，此時(shí)固定效應(yīng)模型可被采用進(jìn)行Meta分析；若各研究或各亞組研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P<0.1，I2>50%），隨機(jī)效應(yīng)模型可被采用進(jìn)行Meta分析。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共計(jì)7個(gè)RCT［5-11］符合納入標(biāo)準(zhǔn)，均從外文數(shù)據(jù)庫獲取，包含行血管造影患者1986例。觀察組用藥有瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀。見表1。

表1 一般資料

2.2 CIN發(fā)病率 7個(gè)研究對(duì)照組1004例、觀察組982例，CIN發(fā)病率兩組比較，結(jié)果顯示無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=13%，P=0.33）。采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示他汀類藥物顯著降低CIN發(fā)病率［RR=0.45，95% CI：（0.32，0.64），P<0.001］。亞組分析，結(jié)果表明他汀類藥物可大幅度降低ACS患者CIN發(fā)病率［RR=0.34，95% CI：（0.21，0.55），P<0.001］，而不伴有ACS患者CIN發(fā)病率兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR=0.62，95% CI：（0.38，1.03），P=0.06］。見圖1。

2.3 造影后血肌酐水平 5個(gè)研究（PATTI et al 2011［5］，LI et al 2012［6］，HO JO et al 2008［8］，TOSO et al 2010［9］，OZHAN et al 2010［10］）對(duì)照組544例、觀察組528例。造影后血肌酐水平兩組比較，結(jié)果顯示有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=53%，P=0.07）。Meta分析采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示觀察組血肌酐水平明顯低于對(duì)照組［MD=-0.12，95% CI：（-0.12，-0.01），P=0.02］。亞組分析，結(jié)果顯示伴有ACS患者，觀察組血肌酐水平明顯低于對(duì)照組［MD=-0.10，95% CI：（-0.17，-0.03），P=0.003］，不伴有ACS額患者，兩組血肌酐水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=-0.04，95% CI：（-0.12，-0.04），P=0.35］。見圖2。

圖1 對(duì)CIN發(fā)生率影響的森林圖

圖2 對(duì)造影后血肌酐水平的森林圖

2.4 造影后估算的腎小球過濾率 3個(gè)研究（PATTI et al 2011［5］，OZHAN et al 2010［10］，QUINTAVALLE et al 2012［11］）對(duì)照組399例、觀察組382例。造影后估算的腎小球?yàn)V過率兩組比較，因伴ACS亞組僅有一個(gè)文獻(xiàn)，無法進(jìn)行Meta分析，與不伴ACS組合并分析，結(jié)果顯示造影后估算的腎小球?yàn)V過率水平［MD=4.67，95%CI：（-2.83，12.17），P=0.22］差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖3。

2.5 發(fā)表偏倚 用漏斗圖來評(píng)價(jià)。漏斗圖雙側(cè)都不對(duì)稱，發(fā)表偏倚是一種常見的現(xiàn)象，陽性結(jié)果比陰性結(jié)果更容易被發(fā)表，這可能導(dǎo)致“假陽性”Meta分析結(jié)果。據(jù)發(fā)表偏倚的漏斗圖推測(cè)，最后納入的7篇文獻(xiàn)可能存在一定的發(fā)表偏倚。見圖4。

圖3 對(duì)造影后腎小球率過濾水平影響的森林圖

注：A． CIN發(fā)生率的漏斗圖；B． 血肌酐變化的漏斗圖；C． eGFR變化的漏斗圖

3 討論

他汀類藥物預(yù)防CIN的機(jī)制主要是通過抗氧化、抗炎、抑制內(nèi)皮素分泌、減少內(nèi)皮素的合成、下調(diào)血管緊張素受體等作用，減少腎臟氧化損傷及炎癥，改善腎臟血流灌注不足和缺血等，從而預(yù)防造影劑腎病。隋準(zhǔn)等［12］研究表明，他汀類藥物能有效預(yù)防CIN發(fā)生，而應(yīng)用他汀類藥物在水化的基礎(chǔ)上并不比單純的水化治療更有效。李婷等［13］指出，與安慰劑/空白對(duì)照相比，他汀能夠明顯降低CIN發(fā)生率。本資料結(jié)果顯示，他汀類藥物能更有效降低CIN發(fā)生率。亞組分析顯示，他汀類藥物可顯著降低伴有ACS患者CIN發(fā)生率。對(duì)于不伴有ACS患者，觀察組與對(duì)照組CIN發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。觀察組血肌酐水平明顯低于對(duì)照組。亞組分析顯示，對(duì)于伴有ACS患者，他汀類藥物控制血肌酐水平優(yōu)于對(duì)照組，對(duì)于不伴有ACS患者，觀察組與對(duì)照組血肌酐水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)于造影后患者GFR水平，因僅三個(gè)研究進(jìn)行比較，可能證據(jù)強(qiáng)度不足，得出異于上述結(jié)論。

本研究尚存在不足之處，符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)數(shù)量偏少，樣本量偏小，有些文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)分偏低，且存在偏倚風(fēng)險(xiǎn)。進(jìn)一步研究將收集篩選出更多高質(zhì)量文獻(xiàn)，進(jìn)行更多的亞組分析，比如藥物治療劑量不同、年齡段不同、有無糖尿病等，以期更真實(shí)地反映他汀類藥物對(duì)CIN患者影響。