Meso-四（4-O-取代苯基）卟啉化合物的合成研究

＊潘繼剛 王斌 李敏 黃月君

（1.山西大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院 山西 030006 2.山西藥科職業(yè)學(xué)院 山西 030031）

卟吩是由四個(gè)吡咯亞基的α碳原子通過次甲基橋互聯(lián)而成的含氮大環(huán)化合物[1]，卟吩外環(huán)被其他取代基取代后形成的衍生物稱之為卟啉，卟啉類化合物廣泛存在于自然界和生命體中，如葉綠素、血紅蛋白、細(xì)胞色素等。卟啉環(huán)中的18個(gè)P電子可以通過共軛效應(yīng)形成大的π離域體系，使得卟啉具有芳香性，可以與金屬離子形成絡(luò)合物。卟啉和金屬卟啉化合物這種獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)及光譜學(xué)性質(zhì)越來越引起研究者的興趣，廣泛地應(yīng)用于分析化學(xué)[2]、藥物化學(xué)[3]、材料化學(xué)[4]以及催化[5]等領(lǐng)域。

Meso-四（4-羥基苯基）卟啉作為卟啉家族的一員，其結(jié)構(gòu)中存在的羥基既可以改變卟啉的溶解性能，增加了水溶性，同時(shí)又可以通過反應(yīng)形成具有其他特殊性能的Meso-四（4-O-取代苯基）卟啉類化合物。目前，國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道的這類化合物的合成方法很多，但主要合成方法為Adler方法[6]，這種方法存在著合成產(chǎn)率相對(duì)較低、雜質(zhì)較多，純化難度比較大等問題。

為了解決這一類卟啉化合物的合成及純化問題，本工作以對(duì)羥基苯甲醛、對(duì)甲氧基苯甲醛、對(duì)乙酰氧基苯甲醛和對(duì)苯甲酰氧基苯甲醛和吡咯為原料，在苯甲醚-硝基苯混合溶劑中，用二氯乙酸或者間硝基苯甲酸進(jìn)行酸催化來合成卟啉化合物，優(yōu)化了相應(yīng)的Meso-四（4-羥基苯基）卟啉、Meso-四（4-甲氧基苯基）卟啉、Meso-四（4-乙酰氧基苯基）卟啉和Meso-四（4-苯甲酰氧基苯基）卟啉等四種卟啉化合物的合成條件，并通過索氏提取器來純化相應(yīng)的四個(gè)卟啉化合物，建立這些卟啉化合物的純化方法。

圖1 Meso-四(4-O-取代苯基)卟啉化合物的合成路線

1.實(shí)驗(yàn)部分

(1)主要儀器與試劑

紫外-可見吸收光譜儀（UV-2600，日本Shimadzu公司）；核磁共振譜儀（AVANCEⅢ-600MHz，德國Bruker optics公司）。

對(duì)羥基苯甲醛（分析純，天津大茂化學(xué)試劑廠）；二氯乙酸（分析純，國藥集團(tuán)化學(xué)試劑廠）；對(duì)茴香醛（分析純，麥克林試劑公司）；4-乙酰氧基苯甲醛[7]、4-苯甲酰氧基苯甲醛[8]（由本實(shí)驗(yàn)室自制）；柱層析硅膠100-200目(青島海洋化工有限公司)，其它試劑均為分析純。

(2)卟啉化合物的合成及純化

①M(fèi)eso-四(4-O-取代苯基)卟啉化合物合成一般步驟

在100ml的四口燒瓶中加入25ml苯甲醚、5ml硝基苯和5mmol酸催化劑并加熱回流，將10mmol 4-羥基苯甲醛（或者4-O-取代羥基苯甲醛）和10mmol的新蒸吡咯溶于10ml的苯甲醚和5ml硝基苯混合溶劑中，通過滴液漏斗緩慢將其滴加到反應(yīng)瓶中，大約30min滴完，繼續(xù)反應(yīng)1-1.5h，完畢冷卻到室溫，加入約少量的乙醇靜置過夜，抽濾，得紫色固體。

②Meso-四（4-O-取代苯基）卟啉化合物純化的一般步驟

在1000mL的索氏提取器中，提取管底部放置一層玻璃棉，裝入5-8cm厚的硅膠，硅膠上面再鋪一層玻璃棉，然后放入尺寸合適的提取紙筒，在提取紙筒中放入0.5g的Meso-四（4-O-取代苯基）卟啉化合物。提取器的容器中加入100mL乙醇，400mL二氯甲烷，攪拌下，水浴加熱進(jìn)行提取，待提取紙筒為無色或者淡紅色時(shí)，終止提取。將提取液濃縮、過濾，得紫色卟啉化合物固體。

四（4-羥基苯基）卟啉純化時(shí)使用甲醇:二氯甲烷體積比1:1的混合液提取純化。

2.結(jié)果與討論

(1)Meso-四(4-O-取代苯基)卟啉化合物合成條件的優(yōu)化

文獻(xiàn)報(bào)道的卟啉類化合物大部分主要采用Adler法合成卟啉，該方法對(duì)常見的一些卟啉類化合物能夠給出理想的結(jié)果，而對(duì)一些卟啉化合物的合成來說，文獻(xiàn)報(bào)道產(chǎn)率較高的合成，按文獻(xiàn)的合成步驟往往難以復(fù)核，可能得到的產(chǎn)物中含有較多的雜質(zhì)。

文獻(xiàn)[9-12]報(bào)道有關(guān)Meso-四（4-羥基苯基）卟啉都是采用Adler法，即在丙酸介質(zhì)中，通過4-羥基苯甲醛與吡咯反應(yīng)來合成的，合成條件非常接近，但報(bào)道的合成產(chǎn)率分別為：20%、48%、49%及56%，差別很大，采用這些文獻(xiàn)方法主要得到綠色的粗產(chǎn)品，經(jīng)核磁共振儀器測定，純度不高；Aly[13]等人用丙酸、硝基苯和乙酸作混合溶劑合成四（4-羥基苯基）卟啉，收率高達(dá)56%，Tawfik[14]等人用N,N-二甲基甲酰胺作反應(yīng)溶劑時(shí)，用對(duì)甲苯磺酸作為催化劑，四（4-羥基苯基）卟啉的收率更高，但實(shí)際合成過程中也是很難重復(fù)得到高收率的純凈的卟啉類化合物。

文獻(xiàn)[15]中介紹了在丙酸溶劑中Meso-四（4-甲氧基苯基）卟啉的合成，產(chǎn)率有23.6%；在丙酸介質(zhì)中Meso-四（4-乙酰氧基苯基）卟啉合成產(chǎn)率為20%，Meso-四（4-苯甲酰氧基苯基）卟啉合成產(chǎn)率達(dá)57%[16]，但是其操作復(fù)雜需要通入氬氣做保護(hù)，不適合大量合成。為此本文優(yōu)化了Meso-四（4-O-取代苯基）卟啉類化合物的合成條件，以高沸點(diǎn)的苯甲醚-硝基苯混合溶劑為介質(zhì)，采用二氯乙酸、間硝基苯甲酸為催化劑，通過4-O-取代苯甲醛與吡咯反應(yīng)來合成相應(yīng)的卟啉化合物（結(jié)果見表1）。并摸索了溶劑、催化劑對(duì)合成的影響。

表1 卟啉類化合物的合成產(chǎn)率及結(jié)構(gòu)分析數(shù)據(jù)

①溶劑對(duì)反應(yīng)的影響

在四苯基類卟啉化合物的合成過程中，溶劑選擇非常重要，在低沸點(diǎn)的有機(jī)溶劑，芳香醛與吡咯在酸催化下，往往無法得到相應(yīng)的卟啉化合物。研究發(fā)現(xiàn)只有選擇沸點(diǎn)較高的溶劑如苯甲醚、硝基苯以及氯苯等溶劑，卟啉的合成產(chǎn)率相對(duì)較高。芳香醛與吡咯聚合的過程中，除了生成卟啉化合物外，還有少量的二氫卟吩等雜質(zhì)，可以通過氧化反應(yīng)降低此副產(chǎn)物的含量。因此，通過對(duì)多種溶劑作為反應(yīng)介質(zhì)的篩選，選擇高沸點(diǎn)的苯甲醚和具有氧化性的硝基苯混合溶劑作為卟啉化合物的介質(zhì)。

表2為苯甲醚-硝基苯作為反應(yīng)介質(zhì)，4-羥基苯甲醛與吡咯在二氯乙酸催化下卟啉化合物的合成與Adler法的比較，可以看出苯甲醚-硝基苯混合溶劑作為反應(yīng)介質(zhì)的合成產(chǎn)率優(yōu)于Adler法。

表2 溶劑對(duì)卟啉類化合物合成的影響（%）

②有機(jī)酸催化劑對(duì)反應(yīng)的影響

幾種有機(jī)酸對(duì)甲氧基苯甲醛與吡咯在苯甲醚-硝基苯反應(yīng)的影響（見表3），可以看出二氯乙酸及間硝基苯甲酸作為催化劑都有利于卟啉化合物的合成。

表3 有機(jī)酸催化劑對(duì)反應(yīng)的影響

從實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看出：選用苯甲醚-硝基苯混合溶劑作為反應(yīng)介質(zhì)，在二氯乙酸、間硝基苯甲酸催化下，這幾種Meso-四(4-O-取代苯基)卟啉類化合物合成產(chǎn)率都優(yōu)于Adler法。

③反應(yīng)時(shí)間對(duì)合成產(chǎn)率的影響

在Meso-四(4-苯甲酰氧基苯基)卟啉合成過程中，由于酚羥基活性比較強(qiáng)，在較高的回流溫度下，長時(shí)間反應(yīng)會(huì)引起一些副反應(yīng)，生成較多的黑色膠狀物。從實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看出：選用苯甲醚-硝基苯混合溶劑作為反應(yīng)介質(zhì)，在二氯乙酸催化下，反應(yīng)時(shí)間在1.5-2h比較合適。

表4 反應(yīng)時(shí)間對(duì)Meso-四(4-苯甲酰氧基苯基)卟啉合成產(chǎn)率的影響

(2)Meso-四(4-O-取代苯基)卟啉化合物的純化

卟啉類化合物合成過程中，存在大量的復(fù)雜的副產(chǎn)物，卟啉純化難度比較大，往往很難得到純度較高的卟啉類化合物，幾乎所有文獻(xiàn)對(duì)卟啉化合物的純化主要采用柱色譜分離進(jìn)行純化[17]。

本工作利用索氏提取器對(duì)合成的卟啉化合物進(jìn)行分離純化。①M(fèi)eso-四（4-苯甲酰氧基苯基）卟啉純化時(shí)，選用甲醇-二氯甲烷作為索氏提取的提取劑，Meso-四（4-苯甲酰氧基苯基）卟啉易溶于甲醇，不溶于二氯甲烷，甲醇與二氯甲烷沸點(diǎn)差別不大，回流時(shí)可以形成共沸物，降低了甲醇對(duì)副產(chǎn)物的溶解度，借助于色譜柱的特點(diǎn)，通過少量的溶劑，通過吸附-洗脫的原理實(shí)現(xiàn)了對(duì)產(chǎn)物的純化。②當(dāng)對(duì)Meso-四（4-O-取代苯基）卟啉類化合物純化時(shí)，選擇二氯甲烷-乙醇混合溶劑作為索氏提取的提取劑，兩種溶劑對(duì)Meso-四（4-O-取代苯基）卟啉類化合物溶解性和沸點(diǎn)差別都比較大，其中二氯甲烷對(duì)這些卟啉化合物的溶解性較好，且沸點(diǎn)低，有利于提?。欢芙庑阅茌^差的乙醇，沸點(diǎn)較高，在提取過程中可以用于分散沉淀；并借助于色譜柱的特點(diǎn)，將微量的聚合物和其他副產(chǎn)物通過硅膠吸附除去，這樣就可以通過少量的溶劑實(shí)現(xiàn)邊提取邊純化。③對(duì)一些溶解性很差的其它Meso-四（4-O-取代苯基)卟啉類化合物，例如：Meso-四（4-O-芐氧基苯基）卟啉，也可以通過這種方法來進(jìn)行純化，但由于Meso-四（4-O-芐氧基苯基）卟啉在常見的氘代試劑中溶解度非常小，無法得到很好的核磁圖譜，目前還是難以判斷純化后產(chǎn)物的純度。

實(shí)際過程中遇到粗產(chǎn)品純度較差的情況時(shí)，可以適當(dāng)增加一兩次索氏器提取純化次數(shù)。卟啉類化合物的這種合成及純化方法具有在制備上操作比較簡單、產(chǎn)率高和分離純化效果好的特點(diǎn)。

3.結(jié)論

本工作以高沸點(diǎn)的苯甲醚-硝基苯混合溶劑為介質(zhì)，采用二氯乙酸、間硝基苯甲酸為催化劑，可以提高M(jìn)eso-四(4-O-取代苯基)卟啉類化合物的合成產(chǎn)率；利用索氏提取器進(jìn)行分離純化，可以簡化這些卟啉化合物的純化過程。為四種Meso-四(4-O-取代苯基)卟啉化合物建立了一種合成產(chǎn)率較高、純化手段比較簡便、產(chǎn)品純度高，且適宜性較強(qiáng)的合成方法，合成總產(chǎn)率達(dá)23%-38%。