鐵基磁共振造影劑的研究現(xiàn)狀與臨床應(yīng)用展望＊

中山大學(xué)藥學(xué)院(深圳) (廣東 深圳 518100)

李勝斌# 許戴蕓 呂永輝 李詠霄 王俊卿*

自20世紀(jì)以來(lái)，有機(jī)-金屬配位化學(xué)極大地推動(dòng)了磁共振造影劑(MRCAs)的發(fā)展和應(yīng)用?；诘头肿恿颗湮换衔锏腗RCAs可極大地提高空間和時(shí)間分辨率并實(shí)現(xiàn)在體內(nèi)的快速代謝, 是目前臨床MRI檢查中應(yīng)用最廣泛的造影劑(CAs)類(lèi)型[1]。理論上多種過(guò)渡金屬和鑭系金屬如鉻(Cr)、錳(Mn)、鐵(Fe)、釓(Gd)、鏑(Dy)等都可用于設(shè)計(jì)MRCAs，但Gd一直以來(lái)都被作為順磁性CAs的首選金屬，這是由于釓離子配位化合物具有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)[2]，包括釓(Gd3+)的七個(gè)不成對(duì)電子產(chǎn)生的高磁矩，f-block元素特有的多齒配位潛力以及一個(gè)自由配位點(diǎn)。此外，相對(duì)長(zhǎng)的電子弛豫時(shí)間以及適當(dāng)?shù)乃粨Q速率使得釓離子能非常好地滿足MRCAs的設(shè)計(jì)需求。然而，近年來(lái)越來(lái)越多的研究表明，釓基(Gd3+)配合物造影劑(gadoliniumbased contrast agents，GBCAs)在嚴(yán)重腎功能不全的患者中的腎清除率不足會(huì)引起腎原性系統(tǒng)性纖維化(nephrogenic systemic fibrosis，NSF)癥狀[3]。其他研究表明重復(fù)使用GBCAs會(huì)導(dǎo)致其在骨骼、人腦等組織中積聚[4]。滯留在體內(nèi)的釓離子通過(guò)與銅、鋅或鈣等離子的金屬置換作用而增加了副作用的可能性。美國(guó)FDA因其潛在的安全性問(wèn)題，對(duì)其臨床應(yīng)用提出了警告。此外，從環(huán)境和經(jīng)濟(jì)角度分析，GBCAs可能引起釓離子在地下水中的沉積[5]，而且釓的可獲取性極其有限，這很大程度上影響了它的價(jià)格。

GBCAs的各種潛在問(wèn)題使重新評(píng)估內(nèi)源性金屬如鐵和錳作為MRCAs具有新的意義。鐵作為一種順磁性金屬，是生物體內(nèi)一種必需元素，三價(jià)鐵有五個(gè)未成對(duì)電子，也具有較強(qiáng)的弛豫增強(qiáng)效果。早在20世紀(jì)80年代就有研究人員首次嘗試通過(guò)鐵基配合物增強(qiáng)MRI對(duì)比度[6-7]。但由于在當(dāng)時(shí)圖像質(zhì)量較差且低場(chǎng)強(qiáng)(0.35T)下的鐵的馳豫效能不如釓，因此要達(dá)到相同的對(duì)比效果需要更高的劑量，而高劑量下的急性耐受性是一個(gè)重要的風(fēng)險(xiǎn)因素。而釓的優(yōu)點(diǎn)在于它的弛豫優(yōu)勢(shì)和在有效劑量下的毒性風(fēng)險(xiǎn)最小。以上因素可能是阻礙鐵基造影劑(ironbased contrast agents，IBCAs)發(fā)展的主要原因。

本文基于研究現(xiàn)狀介紹了IBCAs的鐵離子配體的設(shè)計(jì)原理，根據(jù)弛豫理論描述其動(dòng)力學(xué)特征、熱力學(xué)穩(wěn)定性和結(jié)構(gòu)關(guān)系等方面的設(shè)計(jì)要求，綜述了利用體內(nèi)生物學(xué)效應(yīng)實(shí)現(xiàn)更高效率的加速質(zhì)子弛豫方面所取得的研究進(jìn)展。最后分析了通過(guò)配體設(shè)計(jì)對(duì)調(diào)控鐵離子氧化還原活性的重要性，并討論了由這一問(wèn)題產(chǎn)生的潛在毒性及臨床應(yīng)用潛力。

1 MRCAs的設(shè)計(jì)原理

磁共振成像利用核磁共振原理對(duì)水質(zhì)子的馳豫現(xiàn)象，在強(qiáng)磁場(chǎng)中對(duì)1H核中的一小部分非零核自旋的能量分裂進(jìn)行分析并轉(zhuǎn)化為信號(hào)對(duì)比。在磁共振斷層掃描儀的靜態(tài)磁場(chǎng)中(1.5T或3.0T)，質(zhì)子的弛豫(自旋從激發(fā)態(tài)返回到基態(tài)過(guò)程)由兩個(gè)部分組成：縱向馳豫和橫向馳豫，弛豫時(shí)間被分別定義為T(mén)1和T2。受組織中不同成分(如蛋白、脂肪、骨骼等)含量的影響，不同組織中的水分子具有不同的弛豫時(shí)間，這種效應(yīng)主要是由水分子擾動(dòng)性(Mobility)的變化引起的。在實(shí)際掃描過(guò)程中，通過(guò)施加外部梯度磁場(chǎng)和空間編碼的射頻激發(fā)脈沖可以將記錄的信號(hào)進(jìn)一步轉(zhuǎn)換為三維圖像，通過(guò)調(diào)節(jié)掃描參數(shù)和改變信號(hào)權(quán)重可獲得T1或T2相關(guān)的加權(quán)圖像(WI)，即T1WI和T2WI，從而實(shí)現(xiàn)醫(yī)學(xué)診斷。

T1MRCAs的對(duì)比效率由其縱向弛豫效能(r1)和濃度[CA]所決定。MRCA水溶液觀察到的縱向順磁弛豫速率(R1=1/ T1)與r1的關(guān)系可由式(1)表示[8]。r1以L-1·mM-1·s-1為單位，其值受磁場(chǎng)和溫度影響。

(1)式中，1/T1obs為順磁性物質(zhì)存在下所觀測(cè)到的縱向弛豫速率(R1)；1/T1diam為無(wú)順磁性物質(zhì)存在時(shí)體系的弛豫速率；r1為線性關(guān)系的斜率，反應(yīng)了每單位濃度(通常為1mmol/L的CA)引起R1改變的程度，即縱向弛豫效能，它表征MRCA弛豫能力的大小。

根據(jù)造影劑作用機(jī)理，Bloembergen[9]、Solomon[10]和Lauffer[11]將MRCA與水分子的相互作用劃分為內(nèi)球?qū)訖C(jī)制和外球?qū)訖C(jī)制(圖1)。內(nèi)球?qū)拥某谠バ?yīng)源自水分子與順磁性金屬離子的直接配位作用(即第一配位域，the first coordination sphere)以及配體極性和氫鍵基團(tuán)參與的間接相互作用(即第二配位域，the second coordination sphere)，見(jiàn)式(2)和(3)。而外球?qū)拥某谠バ?yīng)主要依賴(lài)于順磁性金屬離子與緊密擴(kuò)散的水分子之間的弱相互作用。一般而言，內(nèi)球?qū)迂暙I(xiàn)了大約60%的弛豫效應(yīng)。

圖1 影響造影劑T1弛豫效率的因素包括外球?qū)雍蛢?nèi)球?qū)佑绊懸蛩?，?nèi)球?qū)臃譃榈谝慌湮挥蚝偷诙湮挥颉?/p>

(2)式中，C為常數(shù)；q為內(nèi)層水分子數(shù)；μeff為有效磁矩；τC為分子關(guān)聯(lián)時(shí)間；r為金屬與H質(zhì)子的距離。

(3)式中，τS為電子關(guān)聯(lián)時(shí)間；τM為質(zhì)子滯留時(shí)間；τR為旋轉(zhuǎn)相關(guān)時(shí)間。

(2)式中的τC取決于(3)式中的τS、τM和τR，并且(2)式僅在τM≈10ns時(shí)有效。需要注意的是，水分子在第一配位域中的滯留時(shí)間過(guò)長(zhǎng)會(huì)降低弛豫速率(relaxation rates)[12-14]。研究發(fā)現(xiàn)配體分子中帶有極性氫鍵位點(diǎn)的基團(tuán)(如烷氧基)會(huì)延長(zhǎng)第二配位域中質(zhì)子滯留時(shí)間(τM)，從而延長(zhǎng)水分子的滯留時(shí)間(俘獲效應(yīng)，trapping effect)。因此，在配體分子中引入親脂性(如苯基)基團(tuán)可有效排斥水分子并通過(guò)增強(qiáng)水分子的直接配位作用來(lái)提高弛豫效能(r1)[15]。此外，配體化合物的帶電性與溶解度和滲透壓有關(guān)，一般在影響滲透壓不很大的前提下，可以接受較小的負(fù)電荷或正電荷。另一方面，MRCAs與生物大分子的相互作用可延長(zhǎng)其旋轉(zhuǎn)相關(guān)時(shí)間(τR)。因此，通過(guò)引入對(duì)生物大分子(如血清白蛋白)具有高親和力的配體可有效實(shí)現(xiàn)受體誘導(dǎo)的磁化增強(qiáng)效應(yīng)(receptor-induced magnetization enhancement，RIME)[16]。親脂性MRCAs更傾向于肝臟的聚集，而一般認(rèn)為的MRCAs為血池造影劑，通常具有足夠的親水性和分子量以延長(zhǎng)在血管內(nèi)的停留時(shí)間。如需將MRCAs靶向淋巴系統(tǒng)或跨越血腦屏障，需要考慮其配體結(jié)構(gòu)因素、靶向基團(tuán)和復(fù)合物的凈電荷。

2 鐵基造影劑的設(shè)計(jì)策略和最新研究進(jìn)展

2.1 鐵離子的馳豫特性 鐵作為一種d-block金屬，其具有不成對(duì)電子排布和氧化還原作用以及重要的生物化學(xué)活性。Fe3+與弱場(chǎng)配體(weak-field ligands)配位可形成高自旋的d5八面體配合物。這些不成對(duì)電子促進(jìn)了靠近金屬中心的質(zhì)子弛豫過(guò)程。研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)典GBCAs的馳豫效能在低場(chǎng)強(qiáng)下(＜1.5T)能發(fā)揮最佳對(duì)比效果[17]，因此相對(duì)于GBCAs，IBCAs的馳豫效能不具有優(yōu)勢(shì)。然而，高場(chǎng)強(qiáng)磁共振成像系統(tǒng)目前在全世界變得更加普遍。依賴(lài)于τR的GBCAs在高場(chǎng)下的馳豫效能可能顯著下降。相比之下，鐵離子配合物的行為往往更能適應(yīng)高場(chǎng)成像[11]。

圖2 用于磁共振成像的鐵基配合物和經(jīng)典的釓基配合物結(jié)構(gòu)。注：(a)：MGD-3-FCAT(3.5mg，12.1μmol)，F(xiàn)AC(4.0μmol)，TFA(2.0μmol)，PBS(1.0mL)，R1=2.119s-1；(b)：MGD-3-FCAT(1.2mg，4.1μmol)，F(xiàn)AC(4.0μmol)，TFA(2.0μmol)，PBS(1.0mL)β-gal(E801A，10units)；(c)：MGD-3-FCAT(2.4mg，8.3μmol)，F(xiàn)AC(4.0μmol)，TFA (2.0μmol)，PBS(1.0mL)，β-gal(E801A，10units)；(d)：MGD-3-FCAT(3.5mg，12.1μmol)，F(xiàn)AC(4.0μmol)，TFA(2.0μmol)，PBS(1.0mL)，β-gal(E801A，10units)。

2.2 增強(qiáng)IBCAs馳豫效能的設(shè)計(jì)策略 造影劑研究的目標(biāo)之一是提高造影劑的馳豫效能并進(jìn)一步降低所需的劑量，從而產(chǎn)生足夠的對(duì)比度來(lái)實(shí)現(xiàn)醫(yī)學(xué)診斷。根據(jù)造影劑設(shè)計(jì)的理論，順磁性金屬配合物產(chǎn)生的水質(zhì)子弛豫增強(qiáng)作用可分解為三部分：內(nèi)球?qū)迂暙I(xiàn)、外球?qū)迂暙I(xiàn)和水交換貢獻(xiàn)(圖1)。因此，如何提高這些貢獻(xiàn)是實(shí)際設(shè)計(jì)中主要的努力目標(biāo)。根據(jù) Solomon-Bloembergen-Mogan方程[11]，為提高內(nèi)球?qū)迂暙I(xiàn),，應(yīng)從以下幾方面著手：(1)選擇有效磁矩μeff大的順磁中心；(2)在保證配合物有足夠穩(wěn)定性的前提下, 增多配位水分子數(shù)目(q)；(3)縮短配位水分子與順磁中心的距離(M-H距離)，以獲得最有效和快速的弛豫；(4)在滿足質(zhì)子完全弛豫的前提下，提高配位水分子的交換速率(1/τM); (5)延長(zhǎng)配合物旋轉(zhuǎn)相關(guān)時(shí)間τR, 這可以通過(guò)將順磁中心與生物大分子或聚合物偶聯(lián)來(lái)實(shí)現(xiàn)[18]。

由于鐵具有的顯著氧化還原活性使得水分子的直接配位在大多數(shù)情況中是不利的。因此，IBCAs通常被設(shè)計(jì)為飽和配合物，此類(lèi)配合物具有極高的穩(wěn)定性，Davies等[19]已對(duì)這些研究進(jìn)行了深入討論。此外，Schwert等[20]發(fā)表了關(guān)于3,5-二取代磺酰胺兒茶酚配體的鐵(Fe3+)配合物[Fe(DSC-L)3]3-的研究(圖2)。Davies等[19]初步制備的[Fe(tironate)3]9-配合物具有較高的弛豫效能(r1=3mmol-1·s-1)，但表現(xiàn)出較高的毒性。Schwert等[20]通過(guò)將tironate轉(zhuǎn)化為其磺酰胺衍生物降低了其生物毒性，但這也導(dǎo)致它們?cè)谒械鸟Y豫效能被限制在2mmol-1·s-1，雖然血漿馳豫效能是水中的兩倍，但較[Gd(EOB-DTPA)]2-經(jīng)典造影劑低兩倍(圖2)。

為了將第二配位域的水分子進(jìn)行活化，同時(shí)避免tironate配合物的高毒性，在Lauffer關(guān)于以N,N'-乙基雙(2-[2-羥基苯基]甘氨酸)、EHPG作為Fe3+潛在造影劑配體的研究基礎(chǔ)上[21]，Kuznik等[22]篩選了幾個(gè)潛在的氫鍵能力較高的配體(圖2)。如苯環(huán)上修飾甲氧基([Fe(EHPG-OMe)]-)較未修飾的[Fe(EHPG)]-配合物有更高的馳豫效能，并且在血清中得到進(jìn)一步提升。這歸因于增強(qiáng)的第二配位域相互作用和配合物與血清白蛋白之間的相互作用延長(zhǎng)了配體的旋轉(zhuǎn)相關(guān)時(shí)間。Kuznik等[18]還探索了與N,N'-乙基雙(2-[2-羥基苯基]甘氨酸)、EHBG結(jié)構(gòu)相似但更具靈活性的配體(圖2)。這些配合物除了具有熱力學(xué)穩(wěn)定性之外，它們還傾向于鐵的第三氧化態(tài)，是這些配合物氧化還原活性的重要影響因素[23]。Kuznik等[18]分別分析了在苯環(huán)上帶有極性(例如-NHAc)和氫鍵取代基(-OMe)的EHBG配合物[Fe(EHBG-NHAc)]-和[Fe(EHBG-OMe)]-。酰胺取代基(NHAc)被證明能更有效地吸引水分子，然而，-OMe衍生物在血清中表現(xiàn)出比酰胺衍生物更好的馳豫效能。這再次證明，在第二配位域中配位的水分子數(shù)目和配合物較慢的翻滾二者作用的疊加增加了配合物的馳豫效能。

在另一項(xiàng)研究中，Yu等[24]將檸檬酸鐵銨(FAC)和一種酚衍生物在β-半乳糖苷酶作用下形成[Fe(MGD-3-FCAT)3]的飽和配位結(jié)構(gòu)(圖3)，由于在苯酚的苯環(huán)上引入了一個(gè)19F原子，因此順磁性金屬離子(如Gd3+、Fe3+和Mn2+)可以通過(guò)順磁性弛豫增強(qiáng)(PRE)效應(yīng)縮短19F核的弛豫時(shí)間，其中19F核與順磁中心之間的距離對(duì)于PRE效應(yīng)至關(guān)重要。根據(jù)該報(bào)告，觀察到水質(zhì)子的縱向弛豫速度從FAC的T1=0.33s縮短到0.067s，其中Fe3+的濃度為0.01mmol/L。該結(jié)構(gòu)中的兩個(gè)因素可能促進(jìn)了水分子更有效的相互作用：配體的極性取代基和形成的配合物的大小，其中極性取代基(氨基脲部分和氟原子)激發(fā)了H鍵和偶極-偶極相互作用，此外，[Fe(MGD-3-FCAT)3]更緩慢的翻滾可能是相對(duì)于FAC的馳豫效能增強(qiáng)的因素之一。通過(guò)生物酶促作用活化糖部分釋放水分子的自由配位點(diǎn)來(lái)實(shí)現(xiàn)馳豫效能的增強(qiáng)是生物響應(yīng)型IBCAs的一個(gè)重要研究方向[25]。

圖3 MGD-3-FCAT與β-半乳糖苷酶的反應(yīng)及隨后與FAC的反應(yīng)。

另外的一個(gè)例子是，Boehm-Sturm等[26]合成并表征了反式環(huán)己烷二胺四乙酸(Fe-tCDTA)和戊烯酸(Fe-DTPA)的Fe3+配合物(圖2)，并與Gd-DTPA進(jìn)行了對(duì)比研究。在相同濃度下，F(xiàn)e-tCDTA和Fe-DTPA的T1加權(quán)圖像上的信號(hào)強(qiáng)度增加低于Gd-DTPA(圖2)。然而，在造影劑濃度較高的情況下，它們的T1效應(yīng)是相當(dāng)?shù)?。?.5～7T場(chǎng)強(qiáng)下的弛豫值和相關(guān)的對(duì)比度增強(qiáng)研究表明，Gd-DTPA較Fe-tCDTA和Fe-DTPA分別高約2倍和5倍(圖4)[26]。造成兩種Fe3+配合物之間的差異主要?dú)w因于Fe-DTPA中不存在可交換的配位水分子。隨后，作者觀察了在1.5T場(chǎng)強(qiáng)下異種移植腫瘤小鼠在給藥后3～10min時(shí)的靜態(tài)T1加權(quán)MR圖像(圖5)。發(fā)現(xiàn)在Fe-tCDTA和Fe-DTPA的給藥劑量分別為GBCA(0.1mmol/kg)的2倍(0.2mmol/kg)和5倍(0.5mmol/kg)情況下，可以產(chǎn)生大約等同的增強(qiáng)效果，表明這三種螯合物具有相似的藥代動(dòng)力學(xué)和消除特征。在較高的場(chǎng)強(qiáng)下，F(xiàn)e3+配合物尤其是Fe-tCDTA與Gd-DTPA的成像效應(yīng)差異略有減小并維持在同一數(shù)量級(jí)上。與GBCA相比，IBCA的r2值較小，已知GBCA的r2隨著場(chǎng)強(qiáng)的增加而增加[27]，這可能導(dǎo)致GBCA在較高的場(chǎng)強(qiáng)下的弛豫效能有所下降。盡管如此，GBCA仍然可以更好地適應(yīng)現(xiàn)代較高磁場(chǎng)的MRI斷層成像系統(tǒng)。

圖4 曲線圖顯示了在不同場(chǎng)強(qiáng)下Gd-DTPA、Fe-DTPA和Fe-tCDTA的T1成像效應(yīng)的濃度依賴(lài)性。通過(guò)典型的動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)(DCE-MRI)評(píng)估在A:1.5T、B:3T和C:7T血清模型的T1加權(quán)的信號(hào)強(qiáng)度比與CAs的濃度關(guān)系。此圖片摘自Radiology,2018,286(2):537-546.

圖5 MR圖像顯示了Fe-DTPA、Fe-tCDTA與Gd-DTPA在7T場(chǎng)強(qiáng)下小鼠體內(nèi)T1對(duì)比度效果和DCE-MRI參數(shù)。圖像為10只小鼠中代表性的兩只，上兩排分別為第一天注射Fe-DTPA和第二天注射Gd-DTPA(n=5)，下兩排分別為第一天注射Fe-tCDTA和第二天注射Gd-DTPA(n=5)。A為注射前T2加權(quán)圖像，腫瘤由虛線圓圈表示; B為預(yù)注入,相同位置的T1加權(quán)圖像；C為注射幾分鐘后相同位置T1加權(quán)圖像；D為B和C的減影圖像；E是覆蓋在T2加權(quán)圖像上的腫瘤的偽彩Ktrans參數(shù)圖。此圖片摘自Radiology,2018,286(2):537-546.

綜上所述，水分子直接配位進(jìn)入金屬中心可能是馳豫效能升高的原因。盡管這種設(shè)計(jì)將增加鐵配合物氧化還原活性的風(fēng)險(xiǎn)，但從物理化學(xué)的角度來(lái)看第二配位域是根據(jù)外部的流體靜力半徑來(lái)確定的[15]，并且水分子與金屬中心在空間上可能直接相互作用，因此第一配位域與第二配位域之間沒(méi)有嚴(yán)格的邊界。由于[Fe(EDTA)]-配合物可以在其第七個(gè)配位點(diǎn)容納水分子，這種情況對(duì)于其他結(jié)構(gòu)不太擁擠但特別變形的配合物也是可行的。目前，大多數(shù)研究都集中在增加取代基的極性和引入良好的氫鍵以及限制分子的遷移率方面。對(duì)于血池造影而言，通常利用RIME效應(yīng)來(lái)增強(qiáng)馳豫效能。例如，Schwert等[20]發(fā)現(xiàn)，鐵(Fe3+)配合物[Fe(DSC-L)3]3-和血清蛋白之間的相互作用可能比釓(Gd3+)更有效，鐵(Fe3+)配合物可使馳豫效能增長(zhǎng)超過(guò)1倍，而釓(Gd3+)配合物僅使馳豫效能提高60%。Fe3+配合物及其衍生物對(duì)人血清白蛋白(HSA)親和力的不同會(huì)顯著影響馳豫效能的增強(qiáng)效果。

2.3 鐵配合物的氧化還原活性和其他毒性問(wèn)題 Fe3+/Fe2+適中的氧化還原電位適用于各種物質(zhì)的多種電子轉(zhuǎn)移過(guò)程。鐵離子失去或獲得電子的電子轉(zhuǎn)移(氧化還原反應(yīng))過(guò)程對(duì)配體穩(wěn)定性和介質(zhì)酸度非常敏感。因此，盡管在體外對(duì)鐵的簡(jiǎn)單氧化還原行為進(jìn)行了許多研究，但由于生物體系統(tǒng)的復(fù)雜性，很難將這些研究與體內(nèi)條件對(duì)等。鐵的氧化還原活性導(dǎo)致的最直接的后果是自由基的產(chǎn)生。Fe2+配合物導(dǎo)致自由基形成主要是基于鐵離子參與的Haber-Weiss循環(huán)和Fenton循環(huán)在生物體中，一般假設(shè)的是設(shè)計(jì)完全飽和的配體以禁用內(nèi)層電子轉(zhuǎn)移。由于小而柔性的配體(如EDTA)為第七個(gè)配位點(diǎn)留出足夠的空間，并且水分子傾向于占據(jù)該位置，使催化活性更加復(fù)雜。另一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)可能是已知但罕見(jiàn)的鐵超載的情況。盡管鐵配合物的急性毒性與釓配合物相當(dāng)，但由于鐵屬內(nèi)源性金屬且代謝調(diào)節(jié)良好，從鐵配合物中潛在釋放的微量鐵的長(zhǎng)期毒性應(yīng)低于游離釓。目前也沒(méi)有明確的研究表明鐵配合物會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的有害作用。此外，使用配體過(guò)量的造影劑給藥是降低鐵離子釋放風(fēng)險(xiǎn)的可行方法。值得注意的是，鐵攝取量增加是腫瘤細(xì)胞快速增值的特異性特征之一，這可能是由于腫瘤細(xì)胞通過(guò)增加鐵的吸收和儲(chǔ)存，同時(shí)減少鐵的外排來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)的鐵代謝，以促進(jìn)鐵的積累。攝入細(xì)胞的鐵離子將存儲(chǔ)在具有生物活性的不穩(wěn)定鐵池(LIP)中，為代謝和增殖提供鐵源[29]。因此，這也是鐵分子探針涉及的有趣領(lǐng)域。

3 結(jié)論與展望

鐵配合物作為MRCAs的潛在應(yīng)用正在研究中。該領(lǐng)域有幾個(gè)新趨勢(shì)引起了特別關(guān)注，并描繪了鐵配合物在這一應(yīng)用中未來(lái)可能的發(fā)展方向。耦合各種診斷技術(shù)的嘗試在最近的文獻(xiàn)中以指數(shù)形式出現(xiàn)，這種方法也涉及鐵造影劑。例如，Hasserodt等[30]提出了一個(gè)有趣的Fe2+配合物，通過(guò)體內(nèi)ROS引發(fā)的自旋交叉導(dǎo)致反磁性低自旋配合物轉(zhuǎn)變?yōu)楦咦孕槾判耘浜衔?。這種關(guān)/開(kāi)系統(tǒng)已被證明可通過(guò)化學(xué)或酶還原劑的作用將其配位體從6N轉(zhuǎn)變?yōu)?N1O，從而在MRI掃描儀中產(chǎn)生顯著信號(hào)[31-33]。此外，Dorazio等[34]已成功實(shí)現(xiàn)了另一種基于paraCEST的磁共振成像方法。由順磁性物質(zhì)引起的化學(xué)交換飽和轉(zhuǎn)移(CEST)的方法使的水分子信號(hào)改變[35]。鐵造影劑發(fā)展新領(lǐng)域中的另一個(gè)方向是納米材料的應(yīng)用。雖然超順磁性氧化鐵納米粒(SPIOs)是一種經(jīng)FDA批準(zhǔn)的造影劑，但各種納米材料的開(kāi)發(fā)和改性的快速發(fā)展也已成為成像領(lǐng)域一個(gè)極具吸引力的發(fā)展方向。IBCAs在20世紀(jì)80年代曾被探索，但由于磁共振場(chǎng)強(qiáng)的限制，沒(méi)有很好地開(kāi)發(fā)為MRCAs。隨著MR成像系統(tǒng)的磁強(qiáng)度增加以及設(shè)備的進(jìn)步，IBCAs為安全的診斷和治療帶來(lái)了新的機(jī)遇。因此，從長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看，IBCAs可能是比GBCAs更安全的替代物，但在未來(lái)的研究中需要廣泛研究其急性和長(zhǎng)期毒性。此外，IBCAs可以為開(kāi)發(fā)非快速排泄型T1造影劑鋪平道路，例如蛋白質(zhì)結(jié)合型、靶向分子探針型造影劑等。

致謝

李勝斌參與了論文選題、文獻(xiàn)資料收集并起草了論文初稿；李勝斌、許戴蕓、呂永輝和李詠霄參與論文選題、文獻(xiàn)資料收集并完善和修改了論文；王俊卿教授指導(dǎo)了論文選題、提出修改意見(jiàn)并審閱論文。

感謝國(guó)家青年科學(xué)基金項(xiàng)目(82001887)；廣東省基礎(chǔ)與應(yīng)用基礎(chǔ)研究基金項(xiàng)目(2019A1515110326)提供經(jīng)費(fèi)支持。

團(tuán)隊(duì)介紹

李勝斌，于2017年6月在廣東藥科大學(xué)獲得學(xué)士學(xué)位，于2019年9月錄取為中山大學(xué)碩士研究生，現(xiàn)于中山大學(xué)藥學(xué)院(深圳)王俊卿老師課題組進(jìn)行學(xué)習(xí)和研究工作。E-mail：lishb28@mail2.sysu.edu.cn

許戴蕓，于2019年6月在福建醫(yī)科大學(xué)獲得學(xué)士學(xué)位，于2019年9月錄取為中山大學(xué)碩士研究生，現(xiàn)于中山大學(xué)藥學(xué)院(深圳)王俊卿老師課題組進(jìn)行學(xué)習(xí)和研究工作。E-mail：xudy8@mail2.sysu.edu.cn

呂永輝，于2020年6月在鄭州大學(xué)獲得學(xué)士學(xué)位，于2020年9月錄取為中山大學(xué)碩士研究生，現(xiàn)于中山大學(xué)藥學(xué)院(深圳)王俊卿老師課題組進(jìn)行學(xué)習(xí)和研究工作。E-mail：lvyh9@mail2.sysu.edu.cn

李詠霄，于2020年6月在山東大學(xué)獲得學(xué)士學(xué)位，于2020年9月錄取為中山大學(xué)碩士研究生，現(xiàn)于中山大學(xué)藥學(xué)院(深圳)王俊卿老師課題組進(jìn)行學(xué)習(xí)和研究工作。E-mail：liyx356@mail2.sysu.edu.cn

王俊卿，于2019-至今，中山大學(xué)“百人計(jì)劃” 藥學(xué)院(深圳)副教授、碩導(dǎo)。主要從事生物(內(nèi)源性)響應(yīng)的前藥/探針、雙層脂質(zhì)組裝體的設(shè)計(jì)和通過(guò)集成診斷成像技術(shù)促進(jìn)納米醫(yī)學(xué)的臨床轉(zhuǎn)化。E-mail：wangjunqing@mail.sysu.edu.cn