水飛薊賓葡甲胺防治伏立康唑抗真菌治療所致藥物性肝損傷的臨床效果

張延霞，郭宗君，魯克學，劉蕾

侵襲性肺部真菌感染患者往往體質(zhì)差、并發(fā)癥多, 致使病情危重，病死率較高[1-2]。在各個年齡段肺真菌感染的患者中，以老年人的發(fā)病率居首位[3]。伏立康唑是臨床治療肺部真菌感染常用的一種廣譜抗真菌藥物，可通過破壞真菌細胞膜完整性，使膜結(jié)合酶的活性消失，進而導致真菌細胞失活、凋亡[4]。但伏立康唑具有一定的肝臟毒性，治療過程中可能會引起肝臟損害導致肝功能異常。水飛薊賓葡甲胺片是水飛薊賓與葡甲胺反應制成的水溶性衍生物，具有保護肝細胞膜，促進某些肝細胞再生的作用，廣泛應用于肝炎、肝硬化等肝臟疾病的治療。但尚無有關水飛薊賓葡甲胺防治伏立康唑抗真菌治療所致藥物性肝損害的研究報道，本研究聯(lián)合應用水飛薊賓葡甲胺，評價其對伏立康唑抗真菌治療所致藥物性肝損傷的預防、治療作用與安全性。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2014年1月-2019年1月于中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第960醫(yī)院(泰安院區(qū))干部病房住院治療的肺部真菌感染患者127例進行回顧性分析，根據(jù)用藥不同分為觀察組66例與對照組61例。觀察組男30例，女36例；年齡77～93(86.05±1.79)歲。對照組男31例，女30例；年齡78～95(87.85±1.76)歲。2組一般資料比較無顯著性差異(P>0.05)，具有可比性。

1.2 選擇標準 納入標準:(1)符合《侵襲性肺部真菌感染的診斷標準與治療原則(草案)》[5]中關于肺部真菌感染的診斷標準；(2)無既往肝病史; (3)經(jīng)檢查，HAV-Ab、HCV-Ab及HBeAg呈陰性。排除標準：(1)惡性腫瘤、遺傳性疾病、血液系統(tǒng)疾病、免疫性疾病及嚴重精神或者意識障礙性疾病者;(2)伴有嚴重心、腦、肺、腎等重要器官疾病或多器官功能障礙者; (3)無法口服藥物者。

1.3 治療方法 對照組給予基礎治療與伏立康唑(四川美大康華藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20058962)靜脈滴注：第1個24 h給予負荷劑量：每次6 mg/kg，每12小時1次；以后改為維持劑量：每次4 mg/kg，每12小時1次。觀察組在對照組治療的基礎上給予水飛薊賓葡甲胺(江蘇中興藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準字H32026145)100 mg口服，每天3次。2組均治療8周。

1.4 觀察指標 觀察肺部真菌感染臨床癥狀變化，統(tǒng)計抗真菌治療效果、肝損傷發(fā)生率、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、堿性磷酸酶(ALP)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、總膽紅素(TBIL)、血清補體C3、C4水平。比較2組發(fā)生藥物性肝損傷患者、未發(fā)生藥物性肝損傷患者治療前后ALT、ALP、AST、TBIL、C3、C4水平。

1.5 療效評定標準 根據(jù)《抗菌藥物臨床試驗指導原則》評定抗菌藥物療效。治愈：臨床癥狀完全消失，影像學提示病灶吸收，病原學檢查陰性；有效：臨床癥狀減輕，影像學提示病灶部分吸收；無效：在排除污染的情況下，病原學檢查持續(xù)陽性，臨床癥狀無改善或加重，影像學病灶無變化或擴大?？傆行?治愈率+有效率。

2 結(jié) 果

2.1 抗真菌效果及藥物性肝損傷情況比較 觀察組總有效率為96.97%，對照組總有效率為96.72%，2組比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.006,P=0.936)。見表1。觀察組藥物性肝損傷的發(fā)生率為15.15%(10/66)，顯著低于對照組的40.98%(25/61)(χ2=10.596,P=0.001)；其他不良反應方面，2組各發(fā)生腹瀉2例，均給予對癥處理，未因不良反應導致停藥。

表1 2組患者的臨床療效比較 [例(%)]

2.2 肝功能比較 藥物性肝損傷患者中，治療后觀察組ALT、ALP、AST水平均顯著低于對照組(P<0.01)，2組TBIL水平無顯著性差異(P>0.05)；未發(fā)生肝損傷患者中，治療后觀察組ALT、ALP、AST、TBIL水平與對照組比較無顯著性差異(P>0.05)。見表2。

表2 2組患者治療后肝功能指標比較

2.3 血清補體水平比較 藥物性肝損傷患者中，治療后觀察組C3、C4水平均顯著高于對照組(P<0.01)；未發(fā)生肝損傷患者中，治療后觀察組C3、C4水平與對照組比較無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。見表3。

表3 2組患者治療后血清補體水平比較

3 討 論

抗真菌藥物被認為可引起肝臟酶類增高[6]，藥物性肝損傷發(fā)生率較高。本研究結(jié)果顯示，伏立康唑治療后，2組抗真菌治療效果均顯著，但對照組藥物性肝損傷發(fā)生率較高。發(fā)生藥物肝損傷的可能機理主要有以下三方面[7]：(1)由藥物或其代謝產(chǎn)物引起的脂質(zhì)過氧化直接損傷肝細胞導致凋亡甚至壞死；(2)由藥物誘發(fā)的免疫變態(tài)反應損傷肝細胞，如抗原抗體反應可使肝細胞受損傷、膽汁排泄受抑制而發(fā)生黃疸。本研究結(jié)果還顯示，伏立康唑所致藥物性肝損傷有ALT、ALP、AST水平升高，TBIL水平無明顯變化的現(xiàn)象，提示伏立康唑所致藥物性肝損害主要損傷肝細胞，膽汁排泄系統(tǒng)無明顯受損。

水飛薊賓葡甲胺屬于純天然藥物，是從菊科植物水飛薊中提取出的水飛薊素[8]，由水飛薊賓和葡甲胺組成，水飛薊賓能夠穩(wěn)定肝細胞膜、保護肝細胞避免受自由基等有害因子的攻擊[9]。但是水飛薊賓的口服生物利用度不高，為增加其水溶性、提高吸收速度而加入葡甲胺成分，提高水飛薊賓生物利用度的同時，還可改變細胞膜磷脂的構(gòu)成，刺激肝細胞的解毒活性，從而提高肝臟解毒能力。本研究結(jié)果顯示，觀察組藥物性肝損傷的發(fā)生率與對照組比較顯著降低，肝損傷患者中觀察組治療后的肝功能指標水平顯著低于對照組，說明觀察組肝損傷程度較對照組輕，水飛薊賓葡甲胺對藥物性肝損傷具有防治作用，能降低藥物性肝損傷的發(fā)生率，即使發(fā)生肝損傷，其損傷的嚴重程度也相對較輕。已有動物實驗表明[10]，水飛薊賓葡甲胺片能夠增加肝臟微粒體酶的活性、增強肝臟的解毒能力、提高肝細胞的修復和再生能力，具有保護肝細胞作用。

肝臟另一重要功能是合成免疫因子，體內(nèi)90%以上的免疫因子由肝臟合成。血清補體C3、C4也來源于肝臟，如肝功能受損，補體的生成能力隨之下降，C3、C4水平也進行性下降[11]。藥物性肝損傷患者治療后C3、C4水平較治療前顯著降低。研究發(fā)現(xiàn)，肝損傷患者的紅細胞補體受體1(CR1)活性降低、數(shù)量減少，CR1具有抑制補體的激活功能，因而肝損傷患者補體激活水平提高，隨著疾病進展，大量的補體被消耗而減少，使機體免疫功能紊亂。何濤君等[12]發(fā)現(xiàn)，血清補體C3、C4水平越低，其肝損傷越嚴重。本研究結(jié)果顯示，發(fā)生藥物性肝損傷患者中，治療后觀察組C3、C4水平顯著高于對照組，觀察組藥物性肝損害的程度亦較對照組輕，說明水飛薊賓葡甲胺片防治肝損傷的機制可能與減少補體參與的免疫反應及其產(chǎn)生的炎性因子，從而保護肝臟的重要免疫功能有關。

綜上所述，雖然抗真菌藥物對肝臟的損害較大，若早期合理聯(lián)合應用水飛薊賓葡甲胺片，可降低藥物性肝損傷的發(fā)生率，減輕肝損傷的嚴重程度，對肝功能具有較好的保護作用，具有預防、治療藥物性肝損傷的功能，且此藥物口服方便、安全性高，價格便宜，患者容易接受，具有一定臨床實用價值。