非小細(xì)胞肺癌EGFR20號外顯子插入突變的藥物研究進(jìn)展

鄭彩云，高晨楊，施恩，陳旭，戴亨紛

肺癌是全球癌癥死亡的主要原因，2018年，診斷出234 030例肺癌和支氣管癌新病例(男121 680例，女112 350例)，預(yù)計有154 050例死亡(男83 550例，女70 500例)。在肺癌患者中，只有18%的患者在確診后存活5年或更長時間。而所有肺癌中，接近80%～85%是非小細(xì)胞肺癌。非小細(xì)胞肺癌中，EGFR基因的突變研究最深入，研究發(fā)現(xiàn)歐洲人10%～20%發(fā)生EGFR突變，而亞洲人EGFR的突變發(fā)生率更高，為30%～60%[1]。EGFR突變主要發(fā)生在18-21號外顯子，其中最常見的EGFR基因突變是第19外顯子缺失和第21外顯子點(diǎn)突變(40%是L858R)。而其他EGFR突變發(fā)生率較低，故統(tǒng)稱為EGFR罕見突變。罕見突變中20號外顯子突變是EGFR突變的三大類型之一，僅次于EGFR第19外顯子缺失和21號外顯子點(diǎn)突變中的L858R，約占EGFR罕見突變的30%，占所有EGFR突變的4.8%～12%。

20號外顯子突變包括插入突變、T790M突變和S768I突變等。其中EGFR20外顯子插入突變占EGFR基因突變的4%～10%。該類肺癌患者的無進(jìn)展生存期(PFS)比經(jīng)典EGFR敏感突變縮短12個月(4個月 vs. 16個月)。因此由于該類突變的發(fā)生率低，樣本量少且具有高度異質(zhì)性，治療效果差，國際上無相關(guān)人群的大量臨床試驗(yàn)研究，NCCN指南也無相應(yīng)的治療推薦，各個藥物對此罕見突變患者的療效至今仍不清楚。本文對該罕見突變的治療藥物的療效及不良反應(yīng)進(jìn)行綜述，并提供常見治療藥物方案的藥學(xué)指導(dǎo)，為攜帶EGFR20ins突變的晚期非小細(xì)胞肺癌患者選擇合適的治療方案提供指導(dǎo)和建議。

1 EGFR20ins臨床治療現(xiàn)狀

1.1 EGFR酪氨酸激酶抑制劑(TKIs) EGFR-TKIs在非小細(xì)胞肺癌患者中與這些常見的EGFR突變的高效和持久的反應(yīng)相關(guān)，通常可產(chǎn)生9～13個月的PFS和超過24個月的總生存期(OS)。其他較少見的EGFR突變(如G719X或L861Q)占EGFR突變的2%～3%，也被認(rèn)為對EGFR TKIs有應(yīng)答。但對EGFR20外顯子插入突變，則使用第1代和第2代EGFR-TKI的效果就不會，有研究顯示，EGFR20in對EGFR-TKI治療的ORR僅為6.9%(2/29)，PFS為1.9個月，OS為12.9個月，疾病控制率(DCR)為44.8%，但對一個罕見的EGFR20號插入突變p.A763_Y764insFQEA，有報道稱攜帶A763_764insFQEA的患者接受第1代TKI治療ORR達(dá)到了66.7%(2/3)，相比其他位點(diǎn)ORR為0，同樣A763_Y764insFQEA患者的PFS也比其他類型20外顯子插入突變的也更長(5.5個月 vs. 1.0個月)[2]。

1.1.1 第1代EGFR-TKI：第1代EGFR-TKI主要有吉非替尼及厄洛替尼，絕大多數(shù)EGFR20ins的患者對第1代TKI原發(fā)性耐藥，第1代EGFR-TKI治療此類突變的ORR為0～29%[2-13]，中位PFS<3個月，其中Byeon等[3]報道的個案1例，中位PFS達(dá)11.4個月，Arcila等[10]報道的5例患者，OS>48個月。

1.1.2 第2代EGFR-TKI：臨床上應(yīng)用的第2代EGFR-TKI主要有阿法替尼、來那替尼及達(dá)克替尼。常見的報道中，利用阿法替尼治療EGFR20ins的患者較多，但效果一般。Yang等[14]通過分析LUX-LUNG 2、LUX-LUNG3和LUX-LUNG 6，阿法替尼ORR僅為8.7%(2/23)，中位PFS為2.7個月，OS達(dá)9.2個月。其余個案報道中位PFS<8個月[3,14-18]。來那替尼的二期研究中，Sequist[17]報道3例患者ORR為0%；而接受達(dá)克替尼的6例患者，僅1例腫瘤得到緩解，中位PFS達(dá)3個月[16]。

1.1.3 第3代EGFR-TKI:目前關(guān)于第3代EGFR-TKI對EGFR20ins的有效性研究較少，F(xiàn)ang等[19]研究中，有6例接受奧西替尼治療，其中4例腫瘤部分緩解，2例腫瘤保持穩(wěn)定，PFS達(dá)6.2個月，疾病控制率(DCR)高達(dá)100.0%，未見≥3級的不良事件，主要是腹瀉、瘙癢、口腔炎和惡心。一項(xiàng)來自韓國癌癥研究組多中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)，旨在評估奧西替尼在標(biāo)準(zhǔn)化療失敗后EGFR exon 20ins的NSCLC的療效，目前研究仍在進(jìn)行中，中位PFS為3.5個月，中位OS未達(dá)到，6個月時疾病控制率為31.1%。因此，EGFR20號外顯子插入突變患者接受第3代TKIs奧西替尼治療受益可能會更好，但仍需要更多臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。

1.1.4 EGFR-TKI聯(lián)合治療：體外試驗(yàn)表明，相對于EGFR-TKI單藥，Ex20ins對TKI聯(lián)合西妥昔單抗治療敏感[20]。Tsigelny等[21]個案報道西妥昔單抗聯(lián)合厄洛替尼PFS達(dá)3.5年；van Veggel等[22]報道西妥昔單抗聯(lián)合阿法替尼ORR達(dá)75%。Fang等[23]研究中奧西替尼聯(lián)合西妥昔單抗PFS也達(dá)9個月以上。因此EGFR單克隆抗體聯(lián)合EGFR-TKI方案為提供了一種可行的治療思路，但據(jù)報道皮疹不良反應(yīng)的發(fā)生率明顯升高，此外肺炎和淋巴細(xì)胞減少也要注意。且由于試驗(yàn)樣本較少，此方案的真實(shí)有效率還有待驗(yàn)證。該聯(lián)合方案是否對多數(shù)EGFR Ex20ins型NSCLC患者有效，目前仍無研究證據(jù)證實(shí)。

1.2 化療 晚期非小細(xì)胞肺癌的患者化療方案一般選鉑類為基礎(chǔ)，聯(lián)合紫杉醇、吉西他濱及培美曲塞等?；煹腛RR為5～6個月[3,24-26]。化療也是EGFR20插入突變NSCLC患者最常用的方案。培美曲塞聯(lián)合鉑類最常見的毒性即骨髓抑制，培美曲塞多見血紅蛋白降低，其次培美曲塞經(jīng)腎排泄，再加上鉑類的腎毒性，因此在本方案化療后應(yīng)密切監(jiān)測腎功能。

1.3 其他 其他治療方案包括波奇替尼、TAK-788及JNJ-372等，多處于臨床試驗(yàn)中。

1.3.1 波奇替尼：波奇替尼對發(fā)生轉(zhuǎn)移及治療過的EGFR 20ins患者具有很好的抗腫瘤活性能力[27]，波奇替尼的常見不良反應(yīng)類似于阿法替尼，主要的3級不良反應(yīng)為腹瀉(10%)、口腔炎(18%)、黏膜炎性反應(yīng)(26%)、皮疹(59%)、食欲下降(13%)、瘙癢(5%)、甲溝炎(5%)、低鉀血癥(10%)和痤瘡性皮炎(10%)，未發(fā)生4級和5級不良反應(yīng)。

1.3.2 Luminespib：Luminespib是熱休克蛋白90的抑制劑，EGFR20外顯子插入對Luminespib敏感，Piotrowska等[28]報道的29例患者，ORR為17%，1例完全緩解，4例部分緩解，15例為穩(wěn)定，9例為進(jìn)展。mPFS為2.9個月，mOS為13個月。安全性方面，相關(guān)的不良事件有視覺改變(76%)、腹瀉(72%)、疲乏(45%)、治療相關(guān)3級以上不良事件有眼毒性(3%)、血壓升高(10%)及低磷酸鹽血癥(3%)。

1.3.3 TAK-788：TAK-788是一種新型EGFR/HER2口服靶向藥，用于治療EGFR/HER2突變NSCLC，包括NSCLC EGFR 20ins突變的患者，雖國內(nèi)外對該類藥物的研究時間不長，但具有較好的選擇性和效果。治療相關(guān)不良反應(yīng)與其他 EGFR-TKI一樣，主要為腹瀉、皮疹和惡心，治療相關(guān)3級及以上AE發(fā)生率為32%。

1.3.4 PD1：關(guān)于PD-1對EGFR20外顯子突變的效果，根據(jù)2018年ASCO會議的最新數(shù)據(jù)，36例EGFR基因外顯子20突變的非小細(xì)胞肺癌患者，使用PD1治療后，1例完全緩解，8例部分緩解，治療應(yīng)答率ORR為25%，疾病控制率DCR為50%，中位無進(jìn)展生存期PFS為2.9個月。

2 EGFR20ins治療藥物的機(jī)制及相互作用

2.1 EGFR-TKI EGFR是廣泛存在于人表皮細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞的一種具有酪氨酸激酶活性的膜表面受體。正常細(xì)胞中，EGFR酪氨酸激酶(EGFR tvmsineki-nase，EGFR-TK)活性控制準(zhǔn)確，但當(dāng)基因點(diǎn)突變時，會導(dǎo)致其活性持續(xù)增強(qiáng)，從而誘發(fā)腫瘤。EGFR抑制劑是一類通過抑制活化原癌基因表達(dá)產(chǎn)物EGFR發(fā)揮抗腫瘤作用的化合物，可調(diào)節(jié)EGFR抑制腫瘤細(xì)胞增殖、遷移和分化，抑制腫瘤血管生成[29]。

2.1.1 吉非替尼：吉非替尼的口服生物利用度為55%～60%，與血漿蛋白結(jié)合率約為96%，半衰期為3～7 h，主要經(jīng)肝CYP3A4和CYP2D6代謝，少部分由CYP3A5代謝，還有CYP1A1介導(dǎo)的肝外代謝，故吉非替尼可能會與誘導(dǎo)、抑制或?yàn)橥桓嗡幟复x的藥物發(fā)生相互作用。吉非替尼與伊曲康唑合用時，其平均AUC升高80%，因此推測這一類藥物如酮康唑、克霉唑等可能同樣抑制吉非替尼的代謝[30]；吉非替尼與利福平同時給藥，其平均AUC比單服時降低83%[31]；美托洛爾是一種CYP2D6底物，吉非替尼與其合用，使美托洛爾暴露量升高35%，但被認(rèn)為不具有臨床相關(guān)性[32]。有研究提示，一線使用吉非替尼聯(lián)合PPI會降低NSCLC患者的整體生存率[33]。

2.1.2 厄洛替尼：厄洛替尼的口服生物利用度為76%，與血漿蛋白結(jié)合率為92%～95%，半衰期為1.4～3.0 h。主要通過CYP3A4和CYP3A5代謝，少量通過CYP1A2和CYP1A1代謝。厄洛替尼是CYP1A1的強(qiáng)效抑制劑、CYP3A4和CYP2C8的中度抑制劑、UGT1A1誘導(dǎo)的葡萄苷酸化的強(qiáng)抑制劑。因此，CYP3A4強(qiáng)抑制劑及誘導(dǎo)劑均可影響厄洛替尼的代謝，如酮康唑、利福平等，阿瑞吡坦也是一種CYP3A4強(qiáng)力抑制劑，目前已被批準(zhǔn)用于止吐及厄洛替尼引起的皮膚瘙癢，使厄洛替尼的血漿濃度增加2倍，因此臨床上對這種相互作用應(yīng)引起關(guān)注。厄洛替尼慎與環(huán)丙沙星或氟伏沙明聯(lián)用(CYP1A2抑制劑)，一旦出現(xiàn)毒性作用，應(yīng)當(dāng)降低厄洛替尼劑量。厄洛替尼的溶解度與pH值相關(guān)，因此改變上消化道pH值的藥物如質(zhì)子泵抑制劑或H2受體阻斷劑等，均能影響其生物利用度[34]。厄洛替尼與奧美拉唑合用時，厄洛替尼的AUC和Cmax分別降低了46%和61%，半衰期及Tmax無變化，與雷尼替丁合用時，厄洛替尼的AUC和Cmax分別降低33%和54%。有研究表明，同時服用厄洛替尼及抑酸藥與未使用抑酸藥相比，其PFS為1.4個月vs. 2.3個月(P<0.001)，OS為12.9個月vs. 16.8個月(P=0.003)[35]。一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，無抑酸情況下接受厄洛替尼治療的患者中位PFS較同時接受抑酸治療的患者更長(11.0個月vs. 5.3個月，P=0.029)。但OS和不良反應(yīng)事件如皮疹、腹瀉的發(fā)生率相似[36]。而另一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)二者合用并未對患者的PFS和OS產(chǎn)生影響，但其研究者指出抑酸藥物多為間斷性服用，且服用的抑酸藥物包含PPI及H2受體抑制劑，二者差異明顯，故可能對結(jié)果產(chǎn)生影響[37]。因此臨床上在患者病情允許的情況下仍建議盡量避免兩類藥物的合用。

2.1.3 奧西替尼：奧西替尼的片劑或膠囊劑，在生物利用度方面幾乎無差別。其平均穩(wěn)態(tài)分布容積為986 L，提示藥物在組織內(nèi)有廣泛分布，根據(jù)本品的理化性質(zhì)，推測其血漿蛋白結(jié)合率較高。奧西替尼主要通過CYP3A4和CYP3A5代謝，有研究提示，奧西替尼與中、弱CYP3A誘導(dǎo)劑聯(lián)用時，無需調(diào)整劑量[38]。

2.2 培美曲塞 EGFR20外顯子插入突變的肺癌患者，常選用培美曲塞聯(lián)合鉑類藥物的化療方案。培美曲塞是抗代謝類抗腫瘤藥，作用機(jī)制是對葉酸代謝途徑的多靶點(diǎn)阻斷，因此療效高于其他抗葉酸類藥物[39]。布洛芬可降低培美曲塞的清除率，但腎功能正常的患者可以聯(lián)用。輕中度腎功能不全患者在接受培美曲塞給藥前2 d、給藥當(dāng)天和給藥后2 d中，應(yīng)避免使用消除衰期短的NSAIDS。

2.3 波奇替尼 波奇替尼是一種口服生物可利用的小分子酪氨酸激酶抑制劑，在人體內(nèi)主要代謝為M1和M2。M1代謝物是由CYP3A4酶代謝而成，M2是由CYP2D6酶代謝形成。HM781-36-M1/-M2具有藥理活性，但M2的藥效遠(yuǎn)強(qiáng)于M1。其對所有EGFR家族激酶均有作用(EGFR野生型、EGFR T790M、HER-2、HER-4)[40]。

3 小結(jié)與展望

EGFR20外顯子插入突變作為最常見的罕見突變，與經(jīng)典的EGFR敏感突變型的非小細(xì)胞肺癌的臨床特征基本一致，均好發(fā)于年輕、不吸煙女性。但由于其惡性度高、樣本量少且具有高度異質(zhì)性，使該類型的突變成為非小細(xì)胞肺癌的EGFR基因突變靶向治療亟待攻克的難題。根據(jù)現(xiàn)有的研究，針對現(xiàn)有的個案報道及臨床研究，對EGFR20外顯子插入突變的方案選擇總結(jié)如下：(1)第1、2代EGFR-TKI治療EGFR20外顯子插入突變的總體客觀緩解率較低，除一個特殊基因，即攜帶A763_764insFQEA的患者；(2)第3代口服、高效、不可逆的EGFR-TKI，即奧西替尼，在體外模型中對EGFR20外顯子插入突變具有活性，但暫無相應(yīng)的前瞻性的臨床研究，現(xiàn)有的研究體現(xiàn)奧西替尼治療EGFR20外顯子插入突變顯示出良好的治療潛力；(3)EGFR單克隆抗體聯(lián)合EGFR-TKI方案為臨床提供一種可行的治療思路，但據(jù)報道皮疹不良反應(yīng)的發(fā)生率明顯升高，因此，該聯(lián)合方案是否對多數(shù)EGFR Ex20ins型NSCLC患者有效，目前仍無研究證據(jù)證實(shí)；(4)對晚期肺癌尤其是腺癌患者，培美曲塞是最常見的化療方案，其他方案包括紫杉醇類、吉西他濱及依托泊苷等。根據(jù)患者的身體狀況、評分情況、既往化療歷史等選擇合適的化療方案；(5)大部分關(guān)于EGFR20外顯子插入突變的靶向治療的臨床研究正處于Ⅱ期階段，可供選擇藥物有波奇替尼、TAK-788、JNJ-372等，現(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示該類藥物對EGFR20ins具有良好的抑制活性，但對顱內(nèi)轉(zhuǎn)移病變控制不滿意。因此出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移患者，波齊替尼或TAK-788對顱內(nèi)轉(zhuǎn)移的控制能力有限。

在未來的研究中，我們期待更多關(guān)于EGFR20ins突變及耐藥機(jī)制的信息的基礎(chǔ)研究，更多針對EGFR20ins患者的前瞻性、多中心的大型臨床研究，為該類突變患者的治療提供更多的臨床選擇和治療依據(jù)。