替羅非班對進展性腦卒中患者凝血功能及神經(jīng)功能的影響

萬婷玉，王丹，任慶華，王艷竹，任志軍，李孟修

進展性腦卒中是指發(fā)病后48 h內(nèi)神經(jīng)功能缺失癥狀逐漸進展或呈階梯式加重的缺血性腦卒中。該病是一種復雜的難治性腦血管病，具有致殘率高、病死率高、復發(fā)率高及預后差等特點[1]。進展的原因包括側(cè)支循環(huán)破壞、發(fā)生活動性栓塞和顱內(nèi)動脈硬化等。肝素抗凝治療進展性腦卒中尚無循證醫(yī)學證據(jù)，其有效性被出血的不良反應(yīng)抵消。隨著血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(GPⅡb/Ⅲa)受體拮抗劑成功應(yīng)用于心血管領(lǐng)域，GPⅡB/Ⅲa受體拮抗劑治療急性缺血性腦卒中已受到廣泛關(guān)注[2]。替羅非班是Ⅱb級抗血小板藥物，據(jù)大量研究報道，該藥物可迅速抑制形成血小板，對微循環(huán)發(fā)揮作用，保證腦灌注，急性冠脈綜合征已取得確切療效，但在進展性腦卒中的研究中尚無依據(jù)[3]。鑒于此，本研究分析替羅非班對進展性腦卒中患者凝血功能及NIHSS評分的影響?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2018年2月-2019年10月于廣東省江門市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科一區(qū)治療的進展性腦卒中患者96例，采用盲抽法分為觀察組和對照組，每組48例。觀察組男23例，女25例；年齡45～65(54.72±5.68)歲；合并基礎(chǔ)疾病:糖尿病9例，高血壓21例；TOAST分型:心源性栓塞型24例，大動脈硬化型10例，小血管閉塞型14例。對照組男24例，女24例；年齡46～65(55.27±5.34)歲；合并基礎(chǔ)疾病:糖尿病10例，高血壓24例；TOAST分型:心源性栓塞型25例，大動脈硬化型11例，小血管閉塞型12例。2組患者臨床資料對比差異不顯著(P>0.05)，具有可比性。

1.2 選擇標準 (1)納入標準：①患者均符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》中關(guān)于進展性腦卒中的診斷標準[4]，且經(jīng)CT或頭顱MRI檢查確診；②發(fā)病時間6～72 h，病程<1周，且呈進行性加重；③患者依從性較高。(2)排除標準：①合并顱內(nèi)出血性疾病患者；②伴有嚴重合并癥患者；③合并精神異常患者；④合并嚴重臟器功能障礙患者；⑤合并對本研究藥物過敏患者。

1.3 治療方法 2組患者均給予他汀類調(diào)脂、改善側(cè)支循環(huán)、清除自由基及神經(jīng)保護等常規(guī)治療。在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，對照組給予阿司匹林腸溶片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn)，國藥準字J20171021，規(guī)格:100 mg)100 mg口服，每天1次；硫酸氫氯吡格雷片[賽諾菲(杭州)制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字J20180029，規(guī)格:75 mg]75 mg口服，每天1次。觀察組在對照組的基礎(chǔ)上加用鹽酸替羅非班氯化鈉注射液[遠大醫(yī)藥(中國)有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20041165，規(guī)格:100 ml ∶5 mg]靜脈泵入治療，起始滴注速度為0.4 μg·kg-1·min-1，30 min后調(diào)整為0.1 μg·kg-1·min-1，滴注時間為24 h。2組均連續(xù)治療3個月。

1.4 觀察指標與方法

1.4.1 臨床療效:以患者美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分標準評估2組患者臨床療效。NIHSS評分下降≥90%為治愈；NIHSS評分下降70%～89%為顯效；NIHSS評分下降40%～69%為有效；NIHSS評分降低<40%甚至增加為無效?？傆行?(治愈+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.4.2 超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)與凝血功能:分別于治療前后采取2組患者清晨空腹靜脈血5 ml，低速離心取血清，置于-20 ℃冰箱內(nèi)備測，采用免疫速率散射比濁法檢測hs-CRP水平，采用凝固酶法檢測凝血功能指標：凝血酶原時間(PT)、D-二聚體(D-D)、活化部分凝血活酶時間(APTT)及纖維蛋白原(FIB)水平。

1.4.3 神經(jīng)功能:采用NIHSS評分[5]評估2組患者治療前后的神經(jīng)功能缺損程度，該量表包含11項指標，量表內(nèi)容包含意識水平、視野、面癱、上下肢運動、感覺、語言等，評分范圍0～42分，分數(shù)與患者神經(jīng)功能缺損程度呈反比。

1.4.4 不良反應(yīng):比較2組患者治療期間惡心嘔吐、肝腎功能損傷、皮膚或牙齦出血等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效比較 觀察組患者總有效率為95.83%，高于對照組的79.17%(χ2=6.095,P=0.014)。見表1。

表1 2組患者臨床療效比較 [例(%)]

2.2 治療前后hs-CRP水平與凝血功能比較 治療前，2組患者hs-CRP水平及凝血功能指標比較差異不顯著(P>0.05)；治療后，2組患者PT、APTT水平較治療前比較差異不顯著(P>0.05)；治療后，2組患者hs-CRP、FIB、D-D水平均低于治療前，且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者治療前后hs-CRP水平與凝血功能指標比較

2.3 治療前后神經(jīng)功能比較 治療前，2組患者NIHSS評分比較差異不顯著(P>0.05)；治療后，2組患者NIHSS評分均低于治療前，且觀察組低于對照組(P<0.01)。見表3。

表3 2組患者治療前后NIHSS評分比較分)

2.4 不良反應(yīng)比較 治療期間，觀察組患者皮膚或牙齦出血1例，不良反應(yīng)總發(fā)生率為2.08%；對照組患者惡心嘔吐2例、皮膚或牙齦出血1例，不良反應(yīng)總發(fā)生率為6.25%。2組不良反應(yīng)總發(fā)生率相比差異不顯著(χ2=0.261，P=0.307)。

3 討 論

進展性腦卒中是臨床常見的一類嚴重急性腦梗死，發(fā)病6 h～1周內(nèi)患者神經(jīng)功能缺損癥狀呈階梯式進展加重，大多發(fā)生在動脈粥樣硬化的基礎(chǔ)上，而血小板聚集是血栓形成的主要環(huán)節(jié)和出現(xiàn)動脈粥樣硬化的始動因素，因此發(fā)病早期若能給予抗血小板治療，可使進展性腦卒中患者受益[6]。阿司匹林是環(huán)氧酶抑制劑，對血小板聚集有抑制作用，還可以抗血栓；氯吡格雷對由高血小板聚集引起的心、腦和其他動脈循環(huán)障礙疾病具有預防和治療的功效，雖有一定療效，但長期服用會引發(fā)一系列胃腸道反應(yīng)及藥物抵抗[7]。故尋找更安全有效的藥物尤為重要。

與阿司匹林及氯吡格雷等藥物相比，替羅非班在與血小板膜上的Ⅱb/Ⅲa受體結(jié)合上具有高度的選擇性，抑制血栓形成和血小板聚集，使出血時間延長，血管灌注得到改善，血管內(nèi)皮功能受到保護[8]。凝血和纖溶失衡是進展性腦卒中的主要生理病理過程，APTT和PT是體內(nèi)外凝血系統(tǒng)的重要指標，血漿高凝狀態(tài)可通過FIB和D-D水平反映[9]。動脈粥樣硬化是誘使進展性腦卒中發(fā)生的主要原因，慢性炎性反應(yīng)又會促進病情進展，hs-CRP作為易損斑塊炎性反應(yīng)的標志物，可反映炎性活動和組織損傷程度，促進形成動脈粥樣硬化。本研究結(jié)果表明，治療后，觀察組總有效率較對照組高，hs-CRP、FIB、D-D水平、NIHSS評分較對照組低，表明替羅非班可改善進展性腦卒中患者血液高凝狀態(tài)，可改善神經(jīng)功能，進一步加強抗炎、抗栓作用。分析原因在于，替羅非班可快速將血小板聚集的通路阻斷，作用于微循環(huán)，從而改善腦灌注；此外該藥起效時間短，停藥后可快速恢復血小板功能，故治療效果明顯[10]。另外，2組患者治療過程中均未發(fā)生嚴重不良事件，提示替羅非班藥物安全性較高。但本研究因納入樣本量較少，且未對患者進行長時間隨訪，導致結(jié)果存在一定局限性，臨床仍需大量樣本研究進一步證實研究結(jié)果真實性。

綜上所述，替羅非班治療進展性腦卒中效果較好，可改善患者凝血功能及神經(jīng)功能，加強抗炎、抗栓作用，具有較高的用藥安全性，值得臨床推廣應(yīng)用。