阿扎胞苷與地西他濱治療老年骨髓增生異常綜合征的近期療效及安全性對(duì)比研究

袁新云

（如東縣人民醫(yī)院，江蘇南通 226400）

骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndromes，MDS）是一組起源于造血干細(xì)胞的異質(zhì)性髓系克隆性疾病，其特點(diǎn)是髓系細(xì)胞發(fā)育異常，表現(xiàn)為無效造血、難治性血細(xì)胞減少、高風(fēng)險(xiǎn)向急性髓系白血?。ˋML）轉(zhuǎn)化[1]。阿扎胞苷（azacitidine，AZA）和地西他濱（decitabine，DAC）是臨床上常用的兩種去甲基化藥物。地西他濱（decitabine，DAC），為一種2-脫氧胞苷的類似物，屬于特異性的DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶的抑制劑（DNMTIs），其通過對(duì)DNA 甲基化轉(zhuǎn)移酶產(chǎn)生抑制作用，促使抑癌基因能夠恢復(fù)到正常的去甲基化狀態(tài)，同時(shí)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)向正常的細(xì)胞分化或是誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡[2]。阿扎胞苷的學(xué)名是5-氮雜胞苷，屬于天然胞嚼苷核苷的類似物，具有明顯的細(xì)胞毒作用及DNA 去甲基化作用[3]。其中細(xì)胞毒作用可以直接作用于骨髓內(nèi)異常的造血細(xì)胞，能夠?qū)焖俜至鸭?xì)胞產(chǎn)生殺傷作用，而DNA 去甲基化作用能夠使過度甲基化的抑癌基因出現(xiàn)可逆性的變化，使其正常功能得以恢復(fù)[4]。阿扎胞苷與地西他濱的療效比較國內(nèi)外均少有報(bào)告。本研究擬通過分析阿扎胞苷和地西他濱治療老年MDS 的療效及安全性，以期為MDS 及其轉(zhuǎn)化的AML 的臨床治療提供借鑒，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年9 月至2019 年12 月如東縣人民醫(yī)院收治的56 例老年骨髓增生異常綜合征患者作為研究對(duì)象，按危險(xiǎn)度分成較低危險(xiǎn)組（n=35）和較高危險(xiǎn)組（n=21）。較低危組男性19 例，女性16 例；年齡60 ～80 歲，平均年齡（69.1±0.5）歲；其中阿扎胞苷治療17 例，地西他濱治療18 例。較高危組男性14 例，女性7 例；年齡61 ～80 歲，平均年齡（69.8±0.6）歲；阿扎胞苷治療10 例，地西他濱治療11 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合MDS 診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；②患者簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近期應(yīng)用過本研究藥物者；②其他血液疾病者或伴有惡性腫瘤者；③對(duì)本研究藥物過敏者。本研究經(jīng)如東縣人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

按骨髓增生異常綜合征的國際預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)（IPSS）[6]將納入患者分層，將低危及中危-1 納入較低危組（n=35）、將中危-2 及高危納入較高危組（n=21）。每組再按治療方法分成阿扎胞苷組與地西他濱組。

較低危組中的阿扎胞苷組采用皮下注射阿扎胞苷[百濟(jì)神州（上海）生物醫(yī)藥技術(shù)有限公司，注冊(cè)證號(hào)H20170238，規(guī)格：100 mg×1 支]進(jìn)行治療，使用劑量為75 mg/m2，注射1次/d，共7 d，如果WBC小于2.0×109個(gè)/L，則皮下注射粒細(xì)胞集落刺激因子，劑量為75μg/m2，注射1 次/d；如果WBC 大于2.0×109個(gè)/L，則停止注射上述藥物。治療28 d，即為1 個(gè)療程。與此同時(shí)，依據(jù)病情給予輸血、抗感染治療。地西他濱組采用靜脈注射地西他濱（江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20153045，規(guī)格：10 mg×1 支）治療，每天劑量為15 ～20 mg/m2，注射治療5 d，每次注射時(shí)間控制在1 h。4 周為 1 個(gè)療程，4 療程后評(píng)估患者療效。

較高危組中阿扎胞苷組給予阿扎胞苷+小劑量CAG方案 [ 阿柔比星（ACR）+ 阿糖胞苷（Ara-c）+ 粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）] 的綜合治療；地西他濱組則給予地西他濱+小劑量CAG 方案的綜合治理。阿扎胞苷組采用皮下注射阿扎胞苷進(jìn)行治療，使用劑量為75 mg/m2，注射1次/d，7 ～10 d。地西他濱組采用靜脈注射地西他濱治療，每天劑量為20 mg/m2，注射治療5 d。每次注射時(shí)間控制在1 h。小計(jì)量CAG 方案具體方法如下：阿柔比星（深圳萬樂藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H10910092，規(guī)格：20 mg×1支）20 mg，靜脈滴注，1 次/d，共4 ～7 d；阿糖胞苷（海正輝瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20054694，規(guī)格：0.1 g×1支）15 mg，皮下注射，2 次/d，共14 d；粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）[石藥集團(tuán)百克（濟(jì)南）生物制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字S20050015，規(guī)格：250μg×1 支]250μg，皮下注射，1次/d，共14 d，當(dāng)WBC ＞2.0×109/L 時(shí)立即停藥。與此同時(shí)，依據(jù)病情給予輸血、對(duì)抗感染治療。4 周為 1 個(gè)療程，4療程后評(píng)估療效。

1.3 療效評(píng)估

比較治療前后的血常規(guī)與骨髓相關(guān)檢查，以評(píng)估療效。完全緩解（CR）為血紅蛋白（Hb）高于 110 g/L、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（ANC）不低于1.5×109/L、血小板（PLT）不低于100×109/L 且持續(xù)時(shí)間不低于8 周；部分緩解（PR）為患者治療后符合上述標(biāo)準(zhǔn)但臨床中存在持續(xù)病態(tài)造血者；穩(wěn)定（SD）為未達(dá)到疾病部分緩解的最低標(biāo)準(zhǔn)，但8 周以上無進(jìn)展證據(jù)，表現(xiàn)為血液學(xué)改善；疾病進(jìn)展（PD）為達(dá)不到以上標(biāo)準(zhǔn)?？傆行?CR 率+PR 率。

1.4 不良反應(yīng)評(píng)估

治療期間記錄不良反應(yīng)，包括感染、出血、骨髓抑制及胃腸道反應(yīng)等。針對(duì)相關(guān)不良反應(yīng)的治療和評(píng)價(jià)參考WHO 化療藥物對(duì)應(yīng)不良反應(yīng)的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[7]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 21.0 軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料用[例（%）]表示，行χ2檢驗(yàn)。P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療效果比較

較低危組阿扎胞苷組總有效率為70.59%，地西他濱組為27.78%，阿扎胞苷組顯著高于地西他濱組（P ＜0.05）。較高危組阿扎胞苷組總有效率為54.54%，地西他濱組為10.00%，阿扎胞苷組顯著高于地西他濱組（P ＜0.05），見表1。

2.2 兩組患者不良反應(yīng)情況比較

阿扎胞苷組與地西他濱組相比，在較低危組一般不良反應(yīng)如藥物性肝損傷、發(fā)熱、肺部感染等發(fā)生率因樣本量少，無顯著差別，需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量繼續(xù)研究，僅胃腸道反應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）；但在較高危組地西他濱組的藥物性肝損、肺部感染率及胃腸道反應(yīng)率更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05），見表2。

3 討論

隨著醫(yī)學(xué)研究的不斷深入，對(duì)于MDS 疾病的劃分也逐漸精細(xì)化與合理化。MDS 患者常用危險(xiǎn)度分層系統(tǒng)包括國際預(yù)后積分系統(tǒng)（IPSS）、WHO 分型預(yù)后積分系統(tǒng)（WPSS）和修訂的國際預(yù)后積分系統(tǒng)（IRSS-R）[8-9]。按預(yù)后積分系統(tǒng)MDS 為兩組：較低危組及較高危組。較低危組MDS 患者其轉(zhuǎn)化為急性白血病的概率較低，治療目標(biāo)是改善造血、提高生活質(zhì)量，因而臨床上多給予支持治療，同時(shí)輔助以免疫抑制劑治療等非化療治療方案，也可以運(yùn)用去甲基化藥物或是其他藥物，以促進(jìn)低下的血細(xì)胞功能提升，降低貧血、感染以及出血等并發(fā)癥的概率。較高危組MDS 極易轉(zhuǎn)化成急性白血病，因而治療的目標(biāo)是延緩疾病進(jìn)展、延長(zhǎng)生存期和治愈。

表1 兩組患者治療效果比較[例（%）]

表2 兩組患者一般不良反應(yīng)比較[例（%）]

阿扎胞苷（azacitidine，AZA）和地西他濱（decitabine，DAC）是臨床上常用的兩種去甲基化藥物。地西他濱能夠抑制甲基化轉(zhuǎn)移酶活性，可使DNA 甲基化水平下降，人體抑癌基因重新表達(dá)[10]。阿扎胞苷為胞嘧啶類似物，作為DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶（DN—MT）抑制劑，低劑量時(shí)，通過使細(xì)胞的DNMTs 缺乏誘導(dǎo)低甲基化，導(dǎo)致腫瘤抑制基因表達(dá)的再度活化，達(dá)到殺傷腫瘤細(xì)胞的作用。阿扎胞苷進(jìn)入人體后，通過以下兩條路徑實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)換：一是轉(zhuǎn)化為三磷酸阿扎胞苷，整合至RNA，從而抑制蛋白合成，產(chǎn)生細(xì)胞毒性；另一個(gè)路徑是轉(zhuǎn)化為三磷酸地西他濱，作用于DNA，使得DNA 低甲基化，表現(xiàn)為扼制細(xì)胞周期停滯分化和細(xì)胞毒性作用[11]。

本研究結(jié)果顯示，給予不同組別患者阿扎胞苷藥物治療后，治療總有效率比給予地西他濱組明顯提高（P ＜0.05）。阿扎胞苷組與地西他濱組相比，在較低危組僅胃腸道反應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05），但在較高危組地西他濱組的藥物性肝損、肺部感染率及胃腸道反應(yīng)率更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05），阿扎胞苷表現(xiàn)出良好的安全性及耐受性優(yōu)勢(shì)。綜合以上研究，阿扎胞苷治療老年MDS 效果更佳，安全系數(shù)高。