維格列汀通過α細胞和β細胞“雙調節(jié)”機制改善葡萄糖代謝的研究進展

張加興

成都市第五人民醫(yī)院內分泌與代謝性疾病科，成都 611130

1 α細胞功能障礙與糖尿病

雖然有大量證據(jù)表明，高血糖素血癥（Hyperglucagonaemia）在2型糖尿?。═ype 2 Diabetes Mellitus,T2DM）高血糖的發(fā)展過程中起著關鍵作用，但在2005年以前，學界對其的重視程度仍不夠高。然而，在人們認識到內分泌激素胰高血糖素樣肽-1（Glucagon-like Peptide-1,GLP-1）對胰高血糖素和胰島素分泌產生反向作用的機制之后，被忽視的胰高血糖素在雙激素假說的理論支撐下，開始引起全球研究者的廣泛關注。在健康受試者中，胰高血糖素的分泌受到多種營養(yǎng)、神經和激素因素的調節(jié)，其中最重要的是葡萄糖。T2DM患者α細胞功能的缺陷反映了其葡萄糖感知功能的受損。GLP-1在實驗動物體內外抑制胰高血糖素的分泌，并以葡萄糖依賴的方式抑制正常人胰高血糖素的釋放。這一效應在糖尿病患者中也很明顯，且GLP-1并不抑制低血糖反應中胰高血糖素的釋放，甚至可能使其增強。通過GLP-1信號機制作用的維格列汀等藥物的臨床研究表明，GLP-1可以改善T2DM病患者的α細胞葡萄糖感應功能。以GLP-1為基礎的治療方法具有改善α細胞功能的潛力，并可能對更多類別的代謝紊亂患者有益［1］。

越來越多的證據(jù)表明，與磺脲類藥物相比，維格列汀對胰腺α細胞功能有良好的保護作用。且維格列汀聯(lián)合二甲雙胍改善血糖控制，具有良好的安全性和耐受性，這使其在二甲雙胍單藥治療效果不佳的患者中成為一種具有吸引力的治療選擇。與磺酰脲和噻唑烷二酮相比，維格列汀具有類似的血糖控制作用，但同時與較低概率的低血糖發(fā)病率有關［2］。維格列汀使血糖降至正常范圍而不增加低血糖風險的作用，在很大程度上是由于α細胞對葡萄糖的敏感性提高所致。維格列汀對α細胞功能的調節(jié)不僅表現(xiàn)在抑制餐后胰高血糖素釋放方面，還表現(xiàn)為在低血糖時增加胰高血糖素的釋放，從而使其在降糖同時還具有低血糖的保護作用。在α細胞中，如果葡萄糖水平偏高，GLP-1會減弱胰高血糖素水平，如果葡萄糖水平偏低，胃抑制性多肽（Gastric Inhibitory Polypeptide,GIP）會增加胰高血糖素水平［3］。

2 β細胞功能障礙與糖尿病

與有機體的所有細胞一樣，胰腺β細胞是通過一種被稱為“分化”的復雜細胞過程從胚胎干細胞中產生的。分化涉及到特定效應物和基因簇的協(xié)同和嚴格控制的激活/抑制過程，從而產生特定的形態(tài)和功能的細胞特征。有趣的是，細胞分化不是一個單向的過程。事實上，越來越多的證據(jù)表明，在某些條件下，成熟的β細胞可能在不同程度上失去其分化的表型和細胞特性，并回歸到分化程度較低或類似分化前體的狀態(tài)。這一概念被稱為“去分化”，除了細胞死亡之外，去分化現(xiàn)象已經被作為一個新的因素導致T2DM患者β細胞功能的喪失，并最終導致胰島素分泌缺陷［3］。

維格列汀作用于胰島素分泌的主要機制是改善空腹血糖受損（Impaired Fasting Glucose,IFG）和糖耐量受損（Impaired Glucose Tolerance,IGT）及T2DM患者β-細胞對葡萄糖的敏感性受損。雖然沒有證據(jù)表明維格列汀能顯著恢復β細胞團的功能，但有臨床數(shù)據(jù)顯示，在至少兩年內，接受維格列汀治療的患者其β細胞功能得到了有效維持，而在未接受治療的患者中卻沒有獲得同樣的療效。維格列汀使血糖降至正常范圍，而不增加低血糖風險，在很大程度上是由于β細胞對葡萄糖的敏感性提高所致［4］。

3 維格列汀聯(lián)合胰島素的臨床證據(jù)及機制基礎

由于T2DM為漸進性疾病，許多患者需要使用胰島素作為口服抗糖尿病藥物的補充，以維持機體有效的血糖控制。胰島素治療的低血糖風險限制了其有效性。這一缺點可以通過胰島素和輔助藥物治療的結合來克服，因為這些聯(lián)合治療措施增強了α細胞和β細胞對葡萄糖的敏感性，從而改善了餐后血糖水平，而沒有增加低血糖風險。維格列汀可通過增強胰高血糖素的反調節(jié)作用來降低低血糖風險。在不增加低血糖風險的情況下，胰島素與維格列汀的聯(lián)合治療有效降低了糖化血紅蛋白（Hemoglobin A1c，HbA1c）水平。多項研究證實了維格列汀與胰島素聯(lián)合應用的有效性。此外，當使用胰島素作為基礎方案而不是用于減少餐后高血糖時，維格列汀的效果似乎更大，因為當餐前使用相對高劑量的胰島素時，胰島素分泌的改善可能起次要作用［5］。

二甲雙胍是經典的降糖藥，然而由于β細胞功能的逐步喪失和胰高血糖素分泌過多（這是T2DM自然病史的特征），導致二甲雙胍單藥治療不足以維持大部分患者可接受的血糖水平［6,7］。維格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療T2DM的療效、耐受性和安全性已在廣泛的臨床試驗中得到證實。作為對二甲雙胍血糖控制不足的T2DM患者的補充性治療，維格列汀能顯著降低HbA1c和空腹血糖，且耐受性良好，與低血糖和體重增加風險相關性很低［8］。

維格列汀作為二肽酰肽酶-4（DPP-4）的一種有效、選擇性和可逆的抑制劑，它可抑制DPP-4致GLP-1和GIP的失活。而GLP-1和GIP對維持正常的葡萄糖穩(wěn)態(tài)非常重要，因為它們增強了胰島素（β細胞）和胰高血糖素（α細胞）對葡萄糖的敏感性。在T2DM患者中，內分泌激素所達到的微妙平衡被破壞。通過對維格列汀的機制研究，研究者發(fā)現(xiàn)維格列汀可致DPP-4的劑量依賴性減少，進而導致循環(huán)中GLP-1和GIP水平的持續(xù)升高，最終實現(xiàn)β細胞對葡萄糖和葡萄糖依賴的胰島素分泌的敏感性提高；α細胞對葡萄糖的敏感性增強，且胰高血糖素分泌減少。這些胰島效應反過來導致不適當?shù)膬仍葱云咸烟钱a生和餐中葡萄糖利用減少，從而提高糖耐量，減少吸收后不適當?shù)膬仍葱云咸烟钱a生，最終降低空腹高血糖水平［9］，見圖1。

圖1 維格列汀作用機制示意圖［11］

4 總結

臨床研究表明，維格列汀對DPP-4的抑制作用增強了胰島α細胞和β細胞對葡萄糖的敏感性。而胰島對葡萄糖敏感性的提升不僅降低了高血糖癥的風險，而且并沒有增加低血糖風險。2019年VERIFY研究的重要發(fā)現(xiàn)表明，對于新診斷2型糖尿病患者，采用維格列汀和二甲雙胍聯(lián)合治療的早期干預與當前的標準醫(yī)療服務初始二甲雙胍單藥治療相比，具有更大、更持久的長期收益，而且聯(lián)合治療5年以上導致患者體重減輕的概率很低，并且不會出現(xiàn)耐受性問題［10］。