人乳頭瘤狀病毒感染對生育影響的系統(tǒng)評價

朱其舟，李慧娟，舒寬勇，肖仲清

（江西省婦幼保健院，南昌大學附屬婦幼保健院腫瘤科，江西 南昌 330006）

人類不孕癥定義為至少1年無保護性交仍無法受孕，但這個定義比較狹隘，因為其未考慮所有的情況，實際上很多夫婦確診后能通過醫(yī)學治療或輔助生殖助孕成功[1]。不孕癥是一種復雜的人類健康狀態(tài)，2010年約有1.9%～10.5%的女性在育齡期（20～44歲）受到原發(fā)性和繼發(fā)性不孕癥的影響，在世界范圍內其發(fā)病率日趨升高[2]。

人乳頭瘤狀病毒（human papilloma virus，HPV）最常通過性傳播感染，根據(jù)誘導惡性腫瘤的能力，依基因型可以分為兩組，低危組導致良性病變，如生殖器疣和呼吸道乳頭狀瘤病，而高危組持續(xù)感染可導致宮頸、陰道、外陰、肛門甚至消化道腫瘤形成。HPV感染通常是無癥狀的，大多數(shù)患者感染初期未能意識到。即便感染也不一定會導致細胞損傷或增殖，目前HPV 感染是否可以導致生殖功能損傷尚未可知。為了在生殖保健中建立HPV管理的最優(yōu)實踐策略，有必要對HPV感染和生殖健康之間的關系進行研究[3]。

1 資料與方法

在Pubmed 和ScienceDirect 數(shù)據(jù)庫平臺上進行系統(tǒng)文獻檢索。檢索擴展從1994年1月至2014年1月。以下搜索術語與“人乳頭瘤狀病毒”組合使用：生育力、受精、不孕、流產(chǎn)、不育和生殖健康。所選出文獻進行摘要篩選，排除非HPV感染和生殖健康的研究，并進行全文閱讀。文章應系統(tǒng)地包括關于HPV 和生殖健康之間基于人群的相關性研究結果，排除未進行HPV感染組和對照組比較的論文。同時檢索基于體外實驗的文獻，以解釋HPV 感染對生殖健康的影響，進而更深入地了解病毒可能影響生殖健康的機制。從選定文獻收集的數(shù)據(jù)集中在幾個主要方面：不同組的HPV 感染率、基于人群研究中的HPV感染率和生育率結果之間的統(tǒng)計學相關性及體外實驗研究的主要結論。

2 結果

文獻檢索共收集了1 011篇文獻，初步篩選后，得出115篇文獻。排除非英語文章，有62 篇文獻通過摘要篩選。經(jīng)過摘要篩選和全文閱讀后，共有11 篇文章符合選取標準。搜索數(shù)據(jù)流程圖見圖1。

從檢索過程來看，許多研究團隊對HPV感染和人類生殖健康之間可能存在的相互作用感興趣。來自關于HPV 和生殖健康間關系的多種研究數(shù)據(jù)涉及生殖功能的不同方面。符合納入標準的文章主要集中在HPV 感染及其與體外受精或妊娠結果的關系。本研究主要討論HPV感染和生殖健康，而不特別考慮HPV持續(xù)性感染。因此，將所得文獻合并為兩組：一組5 篇關于HPV 對體外受精外用藥的影響的文章[4-8]，另一組6篇文章研究HPV感染對妊娠的影響[9-11，13-15]。

圖1 文獻篩選流程圖Figure 1 Document screening flow chart

3 討論

3.1 HPV 感染與體外受精 體外受精（in vitro fertilization，IVF）和人工授精是許多不育夫婦受孕的醫(yī)學輔助解決方案，這些方法能改變夫婦的精液參數(shù)或改善子宮頸抗精子抗體的產(chǎn)生。因此，對于精液HPV感染相關的生育力降低情況，體外受精和胚胎移植是相對較好的選擇。眾所周知，精子細胞優(yōu)先在兩個不同的位點吸附HPV 顆粒，這種吸附不會消除有活力的精子細胞，但對HPV感染是否影響受精后的生理過程尚不明確。因此，對HPV 與IVF 結局的關聯(lián)研究被納入研究。其中有2項研究揭示HPV感染和IVF失敗之間的統(tǒng)計學相關性。在意大利，HPV 感染女性的IVF 失敗率為40%，而對照組僅13.5%（P＜0.05）[4]。在美國一項研究結果顯示：HPV 陽性婦女與對照組比較IVF 失敗率更高（76.5%vs. 57%，P＜0.02）[5]。這些研究提供的流行病學證據(jù)表明HPV 與 IVF 失敗有關。Tanaka 等[6]研究了 HPV 基因型特異性對IVF 結果的影響，收集192 名接受試管嬰兒的婦女子宮頸分泌物及配偶的99 個精液樣本，采用RT-PCR 進行HPV 16 型DNA 檢測，發(fā)現(xiàn)只有10 名女性（5.5%）和4 名男性（4.0%）的HPV 16 型 DNA 陽性。這項研究結果顯示 ，HPV 16 與 IVF 失敗無關，其他HPV 亞型對否會造成IVF 失敗還需要進一步研究探討，同時闡述HPV 相關的IVF 失敗的機制?？紤]到HPV 不干擾卵母細胞受精，HPV 感染導致的不良結果在IVF 中可以解釋為：①宮頸HPV 感染誘導細胞病變；②影響胎兒健康。有研究顯示，歐洲婦女中HPV誘導的宮頸病變是亞洲婦女的兩倍，IVF與一般人群相比有明顯差異[7]。然而，也有研究未能找到IVF結果與細胞學異常之間的關聯(lián)。因此，需要更多調查以驗證這一假設[8]。

3.2 HPV 感染與女性不育及流產(chǎn) 與女性生殖道中HPV 致癌作用的大量研究比較，目前仍較缺乏HPV感染影響女性生育能力（如激素平衡或卵母細胞產(chǎn)生）的研究。HPV 感染和妊娠結局之間可能存在的關系值得進一步探索。大多數(shù)研究討論其流行病學，少數(shù)學者進行體外實驗來以了解HPV病毒對生殖健康的影響。

為了揭示HPV 對妊娠結局的影響，本研究比較了HPV 感染和流產(chǎn)或妊娠期間胎膜早破間關系的研究結果。Gomez等[9]的體外研究證明用攜帶HPV16基因組質粒轉染的滋養(yǎng)層細胞比未轉染或空質粒轉染滋養(yǎng)層細胞凋亡率高3～6 倍。這種細胞凋亡可能是HPV感染造成胎盤機能障礙，降低胚胎種植能力，并最終導致妊娠早期流產(chǎn)或胎膜早破。本研究還進行了病例對照流行病學研究，比較流產(chǎn)婦女和對照組的HPV 感染率（見表 1）。Gomez 等[9]及 Hermomat 等[10]研究證明了HPV 和流產(chǎn)或胎膜早破之間的關聯(lián)，比較自然流產(chǎn)，或胎膜早破情況下胎盤的感染率。Cho 等[12]采用HC2 法在產(chǎn)后6周對311 例患者（包括45 例早產(chǎn)、50 例胎膜早破、21 例先兆子癇和8 例妊娠糖尿病患者）進行高危人乳頭瘤狀病毒（high risk- human papilloma virus，HR-HPV）檢測，結果顯示HR-HPV 感染的發(fā)生率為14.1%，與未HR-HPV 感染的女性比較，HR-HPV感染女性的胎膜早破發(fā)生率更高，HR-HPV感染與胎膜早破風險增加呈正相關（OR=2.380；95%CI=1.103～5.134）。如果HPV感染導致胎膜早破，則可能引發(fā)流產(chǎn)。另外還有研究顯示，墮胎史與HPV 高感染率具有相關性。Skoczynski等[11]有不同的看法，其研究結果顯示，高危基因型HPV 16 和18 與流產(chǎn)之間的關聯(lián)差異無統(tǒng)計學意義。Conde 等[13]進行的病例對照研究中，發(fā)生自然流產(chǎn)的女性HPV感染率高于對照組的HPV感染率，但差異無統(tǒng)計學意義。因此，需要更多的深入研究以闡述HPV在妊娠期間產(chǎn)生的影響，并確定HPV和流產(chǎn)之間的關聯(lián)是否與基因型相關。

表1 HPV感染與流產(chǎn)的關系Table 1 The relationship between HPV infection and miscarriage

Bennani等[14]進行病例對照研究探討了HPV在復發(fā)性流產(chǎn)中的可能作用，比較了具有多次流產(chǎn)史的婦女和至少有一次妊娠并且沒有自然流產(chǎn)史婦女的HPV感染率。結果表明，在無復發(fā)性流產(chǎn)史的婦女組中，HPV感染率更高。這一觀察結果提示：①免疫反應可能使復發(fā)性流產(chǎn)的婦女避免發(fā)生子宮頸HPV 感染；②發(fā)生復發(fā)性流產(chǎn)的婦女清除HPV 感染的能力比無流產(chǎn)史的婦女更強。HPV 感染可導致不良作用，例如胎膜早破或流產(chǎn)，實質上是HPV 感染滋養(yǎng)層細胞，進而破壞了胚胎健康和種植能力。即使宮頸HPV 感染可以保持沉默不造成細胞損傷，感染HPV 的婦女可以孕育健康胚胎，但有可能因為病毒傳播到嬰兒，從而發(fā)生胎膜早破或流產(chǎn)的風險[15]。

4 結論

眾所周知，HPV 感染具有在生殖道和呼吸消化道誘導惡性腫瘤的能力。值得注意的是，HPV 感染能導致生育力下降或不育等后果。HPV 感染影響生殖健康與多重因素相關：①精子細胞的凋亡；②通過細胞計數(shù)減少、遷移率降低和抗精子抗體水平的增加改變精液質量；③胚胎細胞中的凋亡；④流產(chǎn)或胎膜早破。即便HPV 不是主要原因，其也是降低生育力或導致不孕的高風險因素。妊娠婦女或其伴侶的HPV感染可增加早產(chǎn)、流產(chǎn)和病毒傳播給新生兒的風險。因此，在男性和女性不孕不育診斷和行IVF 治療前進行HPV 檢測具有重要意義。

綜上所述，仍需要更多的深入研究來闡述HPV感染影響女性和男性生殖系統(tǒng)的機制，并確定HPV持續(xù)性感染在生育力改變中的作用。