康復(fù)新液治療放射性食管炎的Meta分析

陳偉，申月明，曾亞

（長(zhǎng)沙市中心醫(yī)院消化內(nèi)科，湖南 長(zhǎng)沙 410008）

放射治療是目前治療肺癌、食管癌等其他縱膈腫瘤的重要手段之一。由于食管的鱗狀上皮對(duì)放射性物質(zhì)敏感，因此，在放療過(guò)程中可能會(huì)發(fā)生放射性食管損傷，導(dǎo)致食管黏膜充血、水腫，輕者引起反酸、吞咽困難及胸骨后疼痛，嚴(yán)重者可出現(xiàn)食管穿孔或食管氣管瘺，影響放療療效的同時(shí)也極大的影響患者的生存質(zhì)量。Baker等[1]認(rèn)為放射性食管炎是胸部惡性腫瘤放射治療劑量限制性的不良反應(yīng)。

康復(fù)新液是一種中藥黏膜保護(hù)劑，從美洲大蠊干燥蟲(chóng)體中提取而來(lái)，其主要成分為多元醇類及肽類活性物質(zhì)，可抑酸、抗炎、促進(jìn)血管新生、蓋上微循環(huán)，加快肉芽組織生長(zhǎng)，修復(fù)創(chuàng)面[2]。近年來(lái)，康復(fù)新液治療放射性食管炎的臨床研究已有部分報(bào)道，但缺乏對(duì)其治療放射性食管炎療效的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。本研究采用Meta分析對(duì)康復(fù)新液治療放射性食管炎的臨床療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，為其臨床在臨床中的應(yīng)用提供可靠依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 檢索PubMed、Cochrane Library、Web of Science、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)及維普醫(yī)藥信息資源系統(tǒng)，收集2019年3月前公開(kāi)發(fā)表的關(guān)于康復(fù)新液?jiǎn)斡没蛘呗?lián)合用藥治療放射性食管炎的文獻(xiàn)。檢索不限地域，發(fā)表類型及語(yǔ)言。主要檢索詞包括：中文檢索詞“康復(fù)新”“康復(fù)新液”“放射性食管炎”和英文檢索詞“Kangfuxin”“Kangfuxin Ye”“Kangfuxin liquid”“Radiation esophagitis”。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對(duì)象：經(jīng)病理組織活檢確診為食管癌、肺癌或其他胸部腫瘤并進(jìn)行放射性治療的患者；②干預(yù)措施：比較康復(fù)新和其他西藥、中藥單藥或者聯(lián)合治療放射性食管炎的臨床研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①研究對(duì)象為非放射性食管炎患者；②治療組干預(yù)措施采用其他非藥物治療；③單純描述性研究，無(wú)對(duì)照組；④護(hù)理研究、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、綜述等非臨床研究。

1.3 數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評(píng)價(jià) 由兩名評(píng)價(jià)者獨(dú)立的按照預(yù)先制定的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，意見(jiàn)不一致時(shí)協(xié)商解決或參考第三方意見(jiàn)。提取的資料包括文獻(xiàn)基本信息，實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，主要檢測(cè)數(shù)據(jù)：RTOG（Radiation Therapy Oncology Group）放療毒性標(biāo)準(zhǔn)，反射性食管炎治療有效率，放射性食管炎發(fā)生時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用統(tǒng)計(jì)軟件STATA 12.0版本進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。以I2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析，若I2＞50%，認(rèn)為有異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模式，否則采用固定效應(yīng)模式，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)于等級(jí)資料及二分類變量，計(jì)算OR值及95%可信區(qū)間；對(duì)于連續(xù)型變量，計(jì)算其加權(quán)均數(shù)差（weighted mean difference，WMD）及95%可信區(qū)間。納入文獻(xiàn)的發(fā)表偏移則用漏斗圖描述。

2 結(jié)果

2.1 檢索過(guò)程及納入文獻(xiàn)研究特征 在6個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)中共檢測(cè)到相關(guān)中文文獻(xiàn)73 篇，其中在維普數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)查閱到相關(guān)文獻(xiàn)分別為24篇、27篇、22篇，未檢索到康復(fù)新液治療放射性食管炎的英文文獻(xiàn)。閱讀題目及摘要排除4篇，進(jìn)一步閱讀全文，重復(fù)報(bào)道1篇，無(wú)對(duì)照組3篇，主要結(jié)果缺失3篇，最終共18篇文獻(xiàn)納入研究。文獻(xiàn)納入的過(guò)程詳見(jiàn)圖1。

納入的18 篇文獻(xiàn)，其中隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)12 篇[3-14]，非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)6篇[15-20]。隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)中僅有3篇文獻(xiàn)[6，9，11]描述了隨機(jī)方法（隨機(jī)數(shù)字表），另有1篇文獻(xiàn)[5]采用就診次序隨機(jī)分配，其他文獻(xiàn)未提及隨機(jī)方法。幾乎所有的文章均為涉及盲法實(shí)施和分配隱藏，僅1篇文獻(xiàn)[20]提及脫落失訪。所納入的文獻(xiàn)質(zhì)量普遍較低。

共1 418 例患者納入研究，其中治療組715 例，對(duì)照組703例。文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間從2006年至2018年，均可獲得全文，其 中 13 篇 文 獻(xiàn)[3-8，11-15，18-19]報(bào) 道 了 RTOG 分 級(jí) ，9 篇 文獻(xiàn)[3，7，9-12，15-17]報(bào)道了治療有效率，5 篇文獻(xiàn)[4-5，18-20]報(bào)道了放射性食管炎發(fā)生時(shí)間。文獻(xiàn)的特征詳見(jiàn)表1。

圖1 文獻(xiàn)納入過(guò)程Figure 1 Literature inclusion process

2.2 RTOG 放療毒性的有序資料結(jié)果 共納入13 篇文獻(xiàn)進(jìn)行Meta 分析，經(jīng)固定效用模式分析顯示（OR=0.393，95%CI：0.310～0.497，P=0.000），與對(duì)照組比較，使用康復(fù)新液治療組將放射性食管炎降低一個(gè)及一個(gè)以上等級(jí)的可能性增加了61.8%，見(jiàn)表2。

經(jīng)隨機(jī)效用模式分析顯示（OR=0.306，95%CI：0.240～0.391，P=0.000），見(jiàn)表3。與對(duì)照組比較，使用康復(fù)新液治療組將放射性食管炎降低一個(gè)及一個(gè)以上等級(jí)的可能性增加了69.4%。

表1 納入研究的基本信息Table 1 Basic information included in the study

表2 RTOG放療毒性的有序資料Meta分析結(jié)果（固定效應(yīng)模式）Table 2 meta-analysis results of sequential data of RTOG radiotherapy toxicity(Fixed effect model)

表3 RTOG放療毒性的有序資料Meta分析結(jié)果（隨機(jī)效應(yīng)模式）Table 3 meta-analysis results ofsequential data of RTOG radiotherapy toxicity(Stochastic effect model)

2.3 治療放射性食管炎的總有效率 共納入9篇文獻(xiàn)進(jìn)行Meta 分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)提示各文獻(xiàn)之間沒(méi)有異質(zhì)性（I2=13.9%，P=0.318），采用固定效應(yīng)模式。698例患者結(jié)果顯示治療組及對(duì)照組總有效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=6.742，95%CI：4.123～11.026，P=0.000）；對(duì)于康復(fù)新液?jiǎn)斡眉奥?lián)合用藥分別進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果顯示，兩組總有效率差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=3.829，95%CI：1.612～9.099，P=0.002；OR=8.731，95%CI：4.755～16.033，P=0.000），表明康復(fù)新液?jiǎn)斡眉捌渎?lián)合用藥治療組其總有效率要高于常規(guī)藥物治療放射性食管炎的總有效率，見(jiàn)圖2。

圖2 總有效率森林圖Figure 2 Forestplotoftotal efficiency

2.4 放射性食管炎發(fā)生時(shí)間 共納入5篇文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)提示各文獻(xiàn)之間具有顯著異質(zhì)性（I2=93.9%，P=0.000），采用隨機(jī)效應(yīng)模式。378 例患者結(jié)果顯示，治療組及對(duì)照組放射性食管炎發(fā)生時(shí)間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（WMD=4.800，95%CI：2.940～6.660，P=0.000），表明治療組的加權(quán)均數(shù)差高于對(duì)照組，康復(fù)新液能推遲放射性食管炎的發(fā)生時(shí)間，見(jiàn)圖3。

2.5 發(fā)表偏移 對(duì)康復(fù)新液治療放射性食管炎的RTOG 分級(jí)進(jìn)行漏斗圖分析，顯示所納入的研究明顯不對(duì)稱，具有較明顯的發(fā)表偏移，見(jiàn)表4。

圖3 放射性食管炎的發(fā)生時(shí)間Figure 3 The time of radioactive esophagitis

圖4 RTOG放療毒性的發(fā)表偏移Figure 4 Publication deviationofRTOG radiation toxicity

3 討論

通過(guò)系統(tǒng)評(píng)價(jià)1 418 例患者參與的18 項(xiàng)臨床試驗(yàn)，對(duì)康復(fù)新治療放射性食管炎的臨床療效進(jìn)行Meta 分析。結(jié)果顯示，同其他藥物比較，對(duì)于在縱膈腫瘤放療中出現(xiàn)的放射性食管炎患者，康復(fù)新及其聯(lián)合用藥能夠降低RTOG 等級(jí)（OR=0.393，OR=0.306），同時(shí)能夠降低發(fā)生率（OR=6.742，95%CI：4.123～11.026，P=0.000）并能推遲放射性食管炎的發(fā)生時(shí)間（WMD=4.800，95%CI：2.940～6.660，P=0.000）。

本研究產(chǎn)生異質(zhì)性的原因可能有：①治療組雖均使用康復(fù)新治療，但康復(fù)新使用的時(shí)間、劑量和次數(shù)不完全一致；②各組間的聯(lián)合用藥不一致；③對(duì)于縱膈腫瘤的類型、大小不同使用的放療劑量等也不相同。

康復(fù)新液是從美洲大蠊蟲(chóng)體的乙醇提取物制成，具有通行血脈、養(yǎng)陰生肌的功效[21]。其主要成分為多元醇類、肽類、粘糖氨酸、黏氨酸和多種醋生長(zhǎng)因子，是抗生素、激素等不能比擬的[22]。康復(fù)新液能夠治療放射性食管炎的機(jī)制可能有：康復(fù)新液有效增強(qiáng)了創(chuàng)口牽張強(qiáng)度，能增加創(chuàng)面內(nèi)膠原的產(chǎn)生和沉淀，促組織重建。具有抗炎和傷口愈合性質(zhì)，促進(jìn)肉芽組織和血管生成、壞死組織脫落以及修復(fù)各種潰瘍和創(chuàng)面[23]。此外，康復(fù)新液中的黏糖氨酸具有活化非特異性細(xì)胞的免疫功能，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞對(duì)病原物質(zhì)的吞噬作用，增加中性粒細(xì)胞的數(shù)量、趨化和吞噬功能，同時(shí)通過(guò)分泌活性物質(zhì)對(duì)抗炎癥和組織修復(fù)，達(dá)到抗炎消腫的功能[24]。

本研究的局限在于：①所納入的文章均為中文文獻(xiàn)，無(wú)英文文獻(xiàn)，存在有發(fā)表偏移；②所納入的文獻(xiàn)質(zhì)量普遍較低，所有的試驗(yàn)均不設(shè)雙盲，雖然提及隨機(jī)分配，但僅有三篇文獻(xiàn)[6，9，11]描述了隨機(jī)方法（隨機(jī)數(shù)字表），其他文獻(xiàn)未提及隨機(jī)方法，無(wú)文獻(xiàn)提及分配隱藏，提示存在一定的選擇偏移。

因此，還需要大樣本、高質(zhì)量、多中心、隨機(jī)、雙盲的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)以明確其療效和安全性。