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    干擾素和Toll樣受體在重癥肌無(wú)力發(fā)生發(fā)展中的研究進(jìn)展

    2021-01-27 02:47:34黃學(xué)洙
    中國(guó)免疫學(xué)雜志 2020年24期
    關(guān)鍵詞:肌無(wú)力胸腺特異性

    李 萌 黃學(xué)洙 金 丹

    (延邊大學(xué)附屬醫(yī)院,延吉 133002)

    1 重癥肌無(wú)力概述

    重癥肌無(wú)力(myasthenia gravis,MG)是一種抗體靶向外周神經(jīng)系統(tǒng)突觸后膜乙酰膽堿受體(acetylcholine receptor,AChR)的自身免疫性疾病[1]。臨床表現(xiàn)包括部分或全身骨骼肌無(wú)力,活動(dòng)后癥狀加重,休息后緩解[2]。MG一般涉及眼球和近端肢體肌肉,嚴(yán)重時(shí)可影響呼吸肌。該疾病以急性或亞急性起病,常反復(fù)發(fā)作[3]。女性患病率是男性的1.5倍,各年齡段均有發(fā)病,以1~5歲兒童居多。具體來(lái)說(shuō),MG病人全身骨骼肌均可受累,可表現(xiàn)以下癥狀:①眼皮下垂、視力模糊、復(fù)視、眼球轉(zhuǎn)動(dòng)不靈活等眼部癥狀;②表情淡漠、苦笑面容等表情障礙;③咀嚼無(wú)力、飲水嗆咳等吞飲困難;④頸軟、抬頭困難,轉(zhuǎn)頸、聳肩無(wú)力等肌肉無(wú)力表現(xiàn);⑤抬臂、梳頭、上樓梯、下蹲困難等運(yùn)動(dòng)障礙[4]。一般來(lái)說(shuō),MG患者總體預(yù)后較好,小部分患者經(jīng)治療后可完全緩解,大部分患者可藥物維持改善癥狀,絕大多數(shù)療效良好的患者能進(jìn)行正常的學(xué)習(xí)、工作和生活。然而,部分患者病情反復(fù)、癥狀持續(xù),且對(duì)藥物不敏感,需要長(zhǎng)期隨訪和支持治療[4,5]。

    目前,根據(jù)MG發(fā)病機(jī)制和臨床特點(diǎn),2016年李海峰研究組[5-8]在Lancet Neurology提出新建議,將MG分為4個(gè)亞型:①兒童MG,可按發(fā)病時(shí)間分為青春期前/后型;②伴胸腺瘤的成人MG;③不伴胸腺瘤AChR抗體陽(yáng)性的成人MG,可按照發(fā)病時(shí)間分為早發(fā)型重癥肌無(wú)力(EOMG)和晚發(fā)型重癥肌無(wú)力(LOMG),亦可按照發(fā)病部位分為眼肌型和全身型;④不伴胸腺瘤AChR抗體陰性的成人MG,其具體病理類(lèi)型可按照血清學(xué)特異性抗體進(jìn)一步細(xì)化,具體分類(lèi)如圖1所示。

    圖1 MG亞組分類(lèi)[7,8]Fig.1 Classification of MG[7,8]

    2 MG免疫特點(diǎn)

    MG的免疫學(xué)異常主要為血清中特異性抗體滴度升高,包括抗AChR抗體、抗肌肉特異性酪氨酸激酶受體(muscle-specific kinase,MuSK)抗體,抗低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白4(low density lipoprotein receptor related protein 4,LRP4)抗體等[9]。過(guò)去,MG研究重點(diǎn)主要在特異性免疫中,研究發(fā)現(xiàn),T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞的協(xié)作異常,輔助性T細(xì)胞(helper T cells,Th)1、Th2、Th17細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory cells,Tregs)失衡,免疫系統(tǒng)耐受異常,細(xì)胞因子和抗體的分泌異常,以及補(bǔ)體系統(tǒng)的激活等都參與了MG的發(fā)生發(fā)展[10]??偟膩?lái)說(shuō),特異性免疫紊亂導(dǎo)致神經(jīng)肌肉接頭信號(hào)傳導(dǎo)異常是MG發(fā)病的主要原因,然而,固有免疫在MG發(fā)生中的作用尚不明確[11]。研究發(fā)現(xiàn),胸腺慢性炎癥,Toll樣受體激活,持續(xù)的病毒感染等固有免疫因素或可導(dǎo)致MG的發(fā)生。

    3 固有免疫和MG

    固有免疫系統(tǒng)是機(jī)體抗擊感染的第一道防線,特點(diǎn)包括:①非特異性;②瞬間激發(fā)且無(wú)免疫記憶;③主要是由自然殺傷細(xì)胞(natural killer cells,NK cells)、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞等表達(dá)模式識(shí)別受體(patter recognition receptors,PRR)細(xì)胞所介導(dǎo)[12,13]。雖然特異性免疫紊亂是導(dǎo)致MG的主要原因,但是固有免疫系統(tǒng)激活是啟動(dòng)特異性免疫的先決條件,亦參與了MG病程。研究發(fā)現(xiàn),對(duì)于LOMG患者,胸腺中固有免疫系統(tǒng)的激活可導(dǎo)致MG的發(fā)生。在過(guò)度增殖的胸腺上皮和髓質(zhì)細(xì)胞中,干擾素(interferon,IFN)分泌過(guò)多和Toll樣受體(Toll-like receptor,TLR)的激活可上調(diào)α-AChR表達(dá)[11]。同時(shí),異常的固有免疫應(yīng)答會(huì)導(dǎo)致胸腺炎癥,使得對(duì)AChR敏感性增加并導(dǎo)致特異性免疫的激活[14]。以下,將詳細(xì)闡述IFN和TLR在MG中的作用。

    3.1IFN在MG發(fā)病中的作用 IFN是一類(lèi)分泌性細(xì)胞因子,具有廣譜抗病毒、抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)功能。在MG發(fā)病過(guò)程中,大量非特異性炎性細(xì)胞因子促進(jìn)胸腺細(xì)胞對(duì)AChR敏感性增高,從而增強(qiáng)患者血清中特異性抗體的表達(dá)[15,16]。研究發(fā)現(xiàn)IFN-Ⅰ水平在LOMG患者血清中明顯上調(diào),說(shuō)明IFN-Ⅰ或許參與了MG的發(fā)病過(guò)程。不僅如此,利用高通量轉(zhuǎn)錄組測(cè)序,研究發(fā)現(xiàn)IFN-Ⅰ通路相關(guān)基因在MG胸腺組織中明顯高表達(dá)[17]。同時(shí),IFN-Ⅰ還可通過(guò)調(diào)控α-AChR表達(dá)來(lái)調(diào)控胸腺上皮細(xì)胞(thymus epithelial cell,TEC)的免疫耐受[18]。目前,IFN-Ⅰ研究尚處于起步階段,其功能和作用方式有待進(jìn)一步挖掘。

    不僅如此,IFN-β也在MG患者血清中顯著高表達(dá),并在MG發(fā)病過(guò)程中亦起著重要作用[19,20]。IFN-β的主要作用靶點(diǎn)也是胸腺上皮細(xì)胞。同時(shí),IFN-β還可促進(jìn)胸腺免疫的異常激活以及增加機(jī)體對(duì)AChR的敏感性[21,22]。目前認(rèn)為,IFN-β促進(jìn)MG發(fā)病主要由胸腺局部免疫微環(huán)境失衡以及IFN-β介導(dǎo)的趨化因子表達(dá)異常所致[20]。首先,IFN-β可促進(jìn)TEC異常表達(dá)AChR,并增強(qiáng)樹(shù)突狀細(xì)胞(dendritic cell,DC)的吞噬功能[23,24]。不僅如此,IFN-β處理后的TEC的細(xì)胞壞死和凋亡比例增加,加重了胸腺部位的局部炎癥[20]。更重要的是,IFN-β可激活TEC分別分泌BAFF和CXCL13,使得B淋巴細(xì)胞和DC細(xì)胞異?;罨痆25]。同時(shí),IFN-β可作用于淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞,促進(jìn)CCL21的分泌并激活單核細(xì)胞[26]。因此,IFN-β在MG的免疫調(diào)控中起著重要作用(圖2)。

    圖2 IFN-β促進(jìn)MG發(fā)生發(fā)展Fig.2 IFN-β contributes to pathogenesis of MG

    IFN-γ也是干擾素家族的一員,IFN-γ可以通過(guò)促進(jìn)免疫細(xì)胞表面的人類(lèi)淋巴細(xì)胞抗原(human lymphocyte antigen,HLA)一類(lèi)和二類(lèi)分子的表達(dá)和調(diào)節(jié)Th1細(xì)胞分化來(lái)調(diào)節(jié)免疫過(guò)程[27,28]。研究發(fā)現(xiàn),IFN-γ也參與了MG的發(fā)病過(guò)程,在IFN-γ敲除鼠中,研究者發(fā)現(xiàn)IFN-γ的缺失導(dǎo)致了胸腺中α-AChR明顯下調(diào)[14],MG的指標(biāo)得到顯著緩解。同時(shí),過(guò)度表達(dá)IFN-γ促進(jìn)T細(xì)胞增殖分化,從而加速了MG的發(fā)病過(guò)程[29]。不僅如此,IFN-γ還可通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞因子風(fēng)暴,加重胸腺細(xì)胞尤其是上皮細(xì)胞的壞死和凋亡,促進(jìn)MG由輕癥向重癥轉(zhuǎn)變[21]。因此,IFN-γ成為治療MG的理想靶點(diǎn),其作用和有效性有待后續(xù)臨床實(shí)踐進(jìn)一步證實(shí)。

    3.2TLR在MG發(fā)生發(fā)展中的作用 TLR廣泛表達(dá)于固有免疫細(xì)胞(巨噬細(xì)胞、DC細(xì)胞等),通過(guò)識(shí)別病原體相關(guān)分子模式(pathogen-associated molecular patterns,PAMP)或損傷相關(guān)分子模式(damaged-associated molecular patterns,DAMP),從而啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)免疫信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[30]。研究表明,TLR分子家族在MG患者的胸腺中的表達(dá)有差異,TLR1、TLR2、TLR3、TLR7、TLR8、TLR9在胸腺中顯著高表達(dá)[31,32],同時(shí),研究顯示TLR9表達(dá)直接與臨床嚴(yán)重程度相關(guān)。TLR分子家族在MG胸腺組織中表達(dá)情況如表1所示。

    表1 TLR分子家族在MG的表達(dá)情況[31,32]Tab.1 Expression of TLRs in MG[31,32]

    值得一提的是,幾乎所有TLR(除TLR3外)均與髓系分化初級(jí)響應(yīng)基因88(Myeloid differentiation primary response gene 88,MyD88)相互作用并激活下游信號(hào)通路[33]。TLR3和TLR4通過(guò)TIR結(jié)構(gòu)域誘導(dǎo)產(chǎn)生的IFN-β的過(guò)量表達(dá)(TIR domain-containing adapter-inducing interferon-β,TRIF),從而激活NF-kB、p38、JNK等信號(hào)通路,進(jìn)一步激活炎性細(xì)胞因子表達(dá),促進(jìn)MG病程發(fā)展[34]。不僅如此,TLR3、TLR4、TLR7、TLR8和TLR9激活可促進(jìn)Th1型免疫應(yīng)答,而TLR2和TLR5發(fā)出免疫信號(hào)則更有利于Th2型免疫應(yīng)答。Th1細(xì)胞一般參與體液免疫,而Th2細(xì)胞一般參與細(xì)胞免疫。MG患者產(chǎn)生Th1細(xì)胞因子如IFN-γ的CD4+T細(xì)胞比例高于健康對(duì)照組,而產(chǎn)生Th2細(xì)胞因子如IL-4和IL-13的CD4+T細(xì)胞低于健康對(duì)照組[35]。同時(shí),研究發(fā)現(xiàn)TLR的異常表達(dá)還可影響Tregs和Th17細(xì)胞的發(fā)育[36]。Treg正常狀態(tài)下抑制性T細(xì)胞作為T(mén)細(xì)胞一個(gè)亞群,在建立免疫耐受中起著重要作用。同時(shí),病情穩(wěn)定的MG患者中Treg細(xì)胞較正常對(duì)照者明顯增高,而病情不穩(wěn)定患者較正常對(duì)照組稍有下降。同時(shí)全身型MG患者評(píng)分與Th17和IL-17兩者間存在明顯相關(guān),并伴有TLR的異常激活[12,13]。此外, TLR的活化(主要由TLR3、TLR7和TLR9介導(dǎo))為B細(xì)胞的增殖、成熟和存活提供額外的共刺激信號(hào),從而降低B細(xì)胞的耐受性,異常產(chǎn)生AChR抗體,加重MG發(fā)病過(guò)程[33,36]。因此,靶向糾正異常表達(dá)的TLR或?yàn)橹委烳G的新策略。

    4 結(jié)論

    MG是一種自身抗體介導(dǎo)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病,涉及遺傳、環(huán)境、免疫等因素。不同的MG患者,常由于自身抗體特征、疾病嚴(yán)重程度、發(fā)病年齡和胸腺受累情況差異,在病因上和臨床表現(xiàn)上有很大的差別,治療策略也不一樣。一般認(rèn)為,MG主要是由于特異性免疫產(chǎn)生的多種自身抗體(抗AChR-Ab、抗MuSK-Ab、抗LRP4-Ab等)導(dǎo)致的。然而,固有免疫作為特異性免疫的上游事件,受到的關(guān)注較少。近來(lái)已有研究發(fā)現(xiàn)固有免疫細(xì)胞的TLR激活、細(xì)胞因子IFN的高表達(dá)與MG高度相關(guān),同時(shí)EB病毒感染和脊髓灰質(zhì)炎病毒也可參與MG的發(fā)生發(fā)展。是否會(huì)有更多的固有免疫紊亂參與MG的發(fā)病過(guò)程?是否可以通過(guò)調(diào)節(jié)固有免疫開(kāi)發(fā)出新型MG治療藥物?這些都是MG基礎(chǔ)研究和診治中亟待解決的問(wèn)題。

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