軟肝抗纖湯聯(lián)合恩替卡韋分散片治療肝硬化肝纖維化的臨床療效

胡景春，胡高濤

肝纖維化屬于一個(gè)病理生理過程，是指在各種致病因子影響下，使得肝臟內(nèi)結(jié)締組織異常增生［1］。所有肝臟損傷在肝臟修復(fù)愈合過程中會(huì)有肝纖維化出現(xiàn)，如果長(zhǎng)時(shí)間不能去除損傷因素，最終可能發(fā)展成為肝硬化［2-3］。導(dǎo)致肝纖維化的原因多種多樣，常見的包括自身免疫性疾病、脂肪肝、酒精肝以及病毒性肝炎等［4］。當(dāng)肝纖維化進(jìn)展成為肝硬化時(shí)，可誘發(fā)腹腔積液與肝性腦病等，所以積極尋找一種科學(xué)合理的抗纖維化方式進(jìn)行治療十分必要［5-6］。早期肝纖維化具有一定可逆性，所以及早診治十分重要。雖然臨床高度強(qiáng)調(diào)抗纖維化治療的重要性，但尚未出現(xiàn)一種特效抗纖維化藥物，通常會(huì)采取對(duì)癥支持療法，治療效果有待進(jìn)一步提高［7-8］。恩替卡韋不僅有較強(qiáng)的抗病毒作用，同時(shí)不良反應(yīng)發(fā)生率低，安全性高，但單獨(dú)用藥效果有待進(jìn)一步提高［9］。近年來，臨床發(fā)現(xiàn)中西醫(yī)結(jié)合療法可有效延緩或阻止肝纖維化進(jìn)程。本研究旨在探討軟肝抗纖湯聯(lián)合恩替卡韋分散片治療肝硬化肝纖維化的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取高安市中醫(yī)院2018 年1 月—2020 年1月收治的肝硬化肝纖維化患者66 例，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）能遵醫(yī)囑治療；（2）能嚴(yán)格遵醫(yī)囑用藥；（3）知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）中途退出；（2）合并其他病毒感染；（3）既往行免疫或抗病毒治療；（4）妊娠期或哺乳期女性；（5）合并胰腺炎。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為甲組和乙組，各33 例。甲組中男21 例，女12 例；年齡39～75 歲，平均（59.96±6.38）歲；病程6～12 年，平均（12.18±3.29）年；Child-Pugh 分級(jí)為A 級(jí)、B 級(jí)的患者分別有19 例、14 例。乙組中男23 例，女10 例；年齡38～73 歲，平均（58.92±6.35）歲；病程5～13年，平均（12.22±3.25）年；Child-Pugh 分級(jí)為A 級(jí)、B 級(jí)的患者分別有18 例、15 例。2 組性別、年齡、病程、Child-Pugh 分級(jí)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

1.2 方法 甲組給予恩替卡韋分散片（生產(chǎn)廠家：海南中和藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20100064，規(guī)格：0.5 mg/片）口服治療，0.5 mg/次，1 次/d，連續(xù)服用3 個(gè)月。乙組在對(duì)照組基礎(chǔ)上予以軟肝抗纖湯治療，軟肝抗纖湯具體藥方為莪術(shù)10 g，柴胡10 g，郁金12 g，防己12 g，赤芍12 g，豬苓12 g，枳實(shí)15 g，丹參15 g，白花蛇舌草15 g，炒鱉甲20 g，濕熱盛者加白茅根、茵陳，兼有氣虛者加黃芪、人參、白術(shù)，腹腔積液明顯者加大腹皮、檳榔、瞿麥、葶藶子，積聚明顯者加水蛭、炮穿山甲，以上藥物均加水煎煮，取藥汁200 ml，分成早晚2 次口服，1 劑/d，連續(xù)治療3 個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)（1）比較2 組臨床療效，其判定標(biāo)準(zhǔn)［10］：經(jīng)治療，肝纖維化指標(biāo)恢復(fù)正常，肝功能水平降低>基線1/2，則為顯效；經(jīng)治療，肝纖維化指標(biāo)有所好轉(zhuǎn)，肝功能水平降低為基線的1/4～1/2，則為有效；未達(dá)到以上各項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)，則為無效?？傆行?顯效率+有效率。（2）比較2 組治療前后肝功能指標(biāo)〔總膽紅素（TBiL）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）〕［11］。采用全自動(dòng)生化分析儀對(duì)TBiL、AST、ALT 水平進(jìn)行測(cè)定。（3）比較2 組治療前后肝纖維化指標(biāo)〔層粘連蛋白（LN）、Ⅲ型前膠原（PC Ⅲ）、透明質(zhì)酸酶（HA）〕［12］。采用全自動(dòng)生化分析儀對(duì)LN、PC Ⅲ、HA 水平進(jìn)行測(cè)定。（4）比較2 組治療前后肝硬度值。治療前后，2 組患者肝硬度值均采用France Echosens 瞬時(shí)彈性成像儀測(cè)定，每次行10 次連續(xù)有效檢測(cè)，最終值取平均值。（5）比較2 組治療前后炎性細(xì)胞因子〔基質(zhì)金屬蛋白酶-2（MMP-2）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白介素6（IL-6）〕。治療前后，2 組均抽取清晨空腹靜脈血3 ml，以3 500 r/min 的速度行離心處理，MMP-2、TNF-α、IL-6 均采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定，嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作，試劑盒提供方為亞諾法生技股份有限公司。（6）觀察2 組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 乙組總有效率為93.94%（31/33），高于對(duì)照組的54.55%（18/33），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=13.390，P<0.05）。見表1。

表1 2 組臨床療效比較 ［例（%）］

2.2 肝功能指標(biāo) 治療前，2 組TBiL、AST、ALT 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，乙組TBiL、AST、ALT低于甲組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

表2 2 組治療前后肝功能指標(biāo)比較（）

2.3 肝纖維化指標(biāo) 治療前，2 組LN、PC Ⅲ、HA 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，乙組LN、PC Ⅲ、HA低于甲組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

表3 2 組治療前后肝纖維化指標(biāo)比較（，μg/L）

2.4 肝硬度值 治療前，2 組肝硬度值比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，乙組肝硬度值低于甲組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

表4 2 組治療前后肝硬度值比較（）

2.5 炎性細(xì)胞因子 治療前，2組MMP-2、TNF-α、IL-6比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，乙組MMP-2、TNF-α、IL-6 低于甲組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表5。

表5 2 組治療前后炎性細(xì)胞因子比較（）

2.6 不良反應(yīng) 2 組治療期間均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 討論

臨床上，肝硬化屬于一種發(fā)病率較高的慢性進(jìn)行性肝病，是由一種或者多種病因長(zhǎng)期、反復(fù)性作用而形成的彌漫性肝損害。引發(fā)肝硬化的原因多種多樣，按照病因可分為隱源性肝硬化、營(yíng)養(yǎng)不良性肝硬化、毒物與藥物性肝硬化、自身免疫性肝硬化、肝靜脈回流受阻性肝硬化、膽汁淤積性肝硬化、代謝性肝硬化、酒精性肝硬化以及病毒性肝炎肝硬化等［13］。肝纖維化為肝硬化的病理基礎(chǔ)，若不及時(shí)阻止肝纖維化進(jìn)程，隨著病情進(jìn)程，最終可發(fā)展成為肝硬化，對(duì)患者生命安全構(gòu)成嚴(yán)重威脅［14］?，F(xiàn)階段，西醫(yī)通常會(huì)采用抗病毒藥物來治療該疾病，其中恩替卡韋可對(duì)病毒復(fù)制與增殖進(jìn)行抑制，促進(jìn)受損肝細(xì)胞再生，對(duì)肝細(xì)胞代謝水平進(jìn)行調(diào)節(jié)，進(jìn)而對(duì)肝細(xì)胞形成保護(hù)［15］。雖然該藥物在疾病治療過程中可獲得一定效果，但肝硬化肝纖維化療程長(zhǎng)，抗病毒應(yīng)答率不佳，復(fù)發(fā)率高，嚴(yán)重情況下甚至?xí)?dǎo)致病情惡化。除此之外，長(zhǎng)期采用恩替卡韋分散片治療還容易出現(xiàn)耐藥突變情況，整體治愈率有待進(jìn)一步提高。

我國(guó)中醫(yī)尚未有關(guān)于肝硬化肝纖維化的相關(guān)記載，將其病機(jī)、癥狀作為依據(jù)，可歸為“癥積”范疇，藴結(jié)痰濁、氣滯血瘀、臟腑失和、氣血虧虛為該疾病的常見病因，同時(shí)也和正氣不足存在一定相關(guān)性［3］。為此，本研究在恩替卡韋分散片基礎(chǔ)上采用軟肝抗纖湯進(jìn)行治療，結(jié)果顯示，乙組治療總有效率高于甲組，治療后肝功能指標(biāo)、肝硬化指標(biāo)以及肝硬度值均低于甲組，提示肝硬化肝纖維化采用軟肝抗纖湯聯(lián)合恩替卡韋分散片治療的臨床療效明顯，有利于改善肝功能、肝纖維化與肝硬化狀況。究其原因，軟肝抗纖湯方中莪術(shù)行氣止痛、破血祛瘀，柴胡解郁疏肝，郁金疏肝利膽、解郁清心、活血行氣，防己利水消腫、止痛祛風(fēng)濕，赤芍散瘀止痛、清熱涼血，豬苓滲濕利水，枳實(shí)化痰消積、破氣除痞，丹參涼血消癰、活血祛瘀，白花蛇舌草利濕通淋、清熱解毒，炒鱉甲軟堅(jiān)散結(jié)、滋陰潛陽，方中諸藥合用具有養(yǎng)陰利濕、活血行氣、軟堅(jiān)散結(jié)功效。炎性反應(yīng)在肝硬化肝纖維化發(fā)生發(fā)展過程中也發(fā)揮了一定作用，本研究中，與甲組比較，乙組治療后MMP-2、TNF-α、IL-6 更低，進(jìn)一步證明了肝硬化肝纖維化采用軟肝抗纖湯聯(lián)合恩替卡韋分散片治療的有效性，可進(jìn)一步減輕機(jī)體炎癥水平。MMP-2 能對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)膠原降解酶進(jìn)行調(diào)節(jié)，且和肝硬化、肝纖維化程度存在密切相關(guān)性。TNF-α 能刺激庫(kù)普弗細(xì)胞活性提高，增強(qiáng)星狀細(xì)胞促纖維化效應(yīng)，在慢性乙肝肝硬化病理生理進(jìn)程中具有廣泛參與作用。IL-6 則是肝細(xì)胞急性期炎性反應(yīng)的重要誘導(dǎo)細(xì)胞因子之一，可對(duì)肝纖維化、乙肝免疫病理損傷進(jìn)行介導(dǎo)。本研究中，乙組治療后MMP-2、TNF-α、IL-6 水平更低，這可能與軟肝抗纖湯、恩替卡韋分散片的協(xié)同作用相關(guān)。

綜上所述，肝硬化肝纖維化采用軟肝抗纖湯聯(lián)合恩替卡韋分散片治療的臨床療效確切，可有效改善肝功能、肝纖維化與肝硬化狀況，減輕機(jī)體炎性水平，且安全性較高。