不同運(yùn)動(dòng)方式對(duì)女性戒毒人員犬尿氨酸代謝通路的影響研究

姚 慧，陳艷梅

（西南大學(xué) 體育學(xué)院 運(yùn)動(dòng)戒毒研究中心，重慶 400715）

成癮藥物通過激活大腦獎(jiǎng)賞回路發(fā)揮藥物增強(qiáng)作用，引起多巴胺能和谷氨酸能神經(jīng)元可塑性改變，并產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，因此，藥物成癮也被稱為是一種復(fù)發(fā)性極高的慢性大腦疾病，其特征是強(qiáng)迫性和不可控制的藥物渴望，并在戒斷期間出現(xiàn)消極情緒（Leshner，1997；Morphett et al.，2017；Volkow et al.，2015）。犬尿氨酸代謝通路（kynuren‐ine pathway，KP）與大腦功能（Hunt et al.，2017）、炎癥和免疫 調(diào) 節(jié)（Kim et al.，2018）、腸 道菌群（Kennedy et al.，2017）、神經(jīng)退行性疾?。ㄈ绨柎暮Ｄ?、帕金森?。═utakhail et al.，2020）、精神疾?。ㄈ缇穹至寻Y、抑郁癥）（Achtyes et al.，2020；Heilman et al.，2019；Ogyu et al.，2018；Pedraz-Petrozzi et al.，2020；Tutakhail et al.，2020）和藥物成癮（Vengeliene et al.，2016）等疾病高度相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，藥物成癮與炎癥程度呈正相關(guān)，長(zhǎng)期濫用成癮藥物導(dǎo)致炎癥因子以及具有神經(jīng)毒性的犬尿氨酸（kynuren‐ine，KYN）水平升高，具有抗炎效力的犬尿酸（kynurenic acid，KA）水平降低，致使KP代謝平衡向興奮性和潛在的細(xì)胞毒性方向轉(zhuǎn)變（Badawy，2017；Gimenez-Gomez et al.，2018；Guillemin et al.，2001；Harricharan et al.，2017）。當(dāng)前研究KP對(duì)藥物成癮的影響主要是通過KA介導(dǎo)犬尿氨酸-3-單加氧酶（kynurenine-3-monooxydase，KMO）的影響，致使減少谷氨酸（glutamate，Glu）釋放和影響多巴胺（dopamine，DA）釋放，并引起相關(guān)藥物厭惡，從而降低藥物尋求和復(fù)吸率（Badawy，2017）。通常治療此類疾病的方法有藥物治療和運(yùn)動(dòng)干預(yù)（Allen et al.，2018；Chris‐tensen et al.，2018；Savitz，2019）。有研究證明，與藥物治療相比，選擇適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)方式與運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度對(duì)治療這些疾?。ㄈ缫钟簟⑺幬锍砂a）效果顯著（Colledge et al.，2018；Guimaraes et al.，2015；Wilkinson et al.，2016）。綜上所述，藥物依賴者的戒斷癥狀（如焦慮、抑郁）最主要的原因是由于KP中神經(jīng)保護(hù)性和神經(jīng)退行性代謝物不平衡，即可能是具有神經(jīng)毒性的KYN含量增加所導(dǎo)致，也可能是神經(jīng)保護(hù)功能受損和神經(jīng)保護(hù)標(biāo)志物KA含量減少所致（Myint et al.，2007），其中，運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)KP，進(jìn)而緩解負(fù)面情 緒狀態(tài)，降低復(fù)吸水平（Schlittler et al.，2016）（圖1）。

圖1 運(yùn)動(dòng)與犬尿氨酸代謝通路Figure 1.Mechanism of Exercise Affecting Kynurenine Metabolic Pathway

TRP以5-HT（5%）和KP（95%）兩條途徑進(jìn)行代謝，KP通過IDO和TDO，將TRP降解為KYN。在炎癥狀態(tài)下，TDO被抑制而IDO被激活，使KYN通過3種途徑進(jìn)行代謝：1）在小膠質(zhì)細(xì)胞中通過KMO合成3HK及其代謝物3-HAA和QA合成NAD＋；2）在小膠質(zhì)細(xì)胞中通過KYNU合成AA；3）在星形膠質(zhì)細(xì)胞或周圍骨骼肌中通過KAT合成KA，而KA作為NMDAR拮抗劑和乙酰膽堿受體調(diào)控器，能夠降低藥物渴望和防止復(fù)吸（Agudelo et al.，2014；Ogyu et al.，2018）。

現(xiàn)階段許多運(yùn)動(dòng)模式被證明（如有氧運(yùn)動(dòng)、抗阻運(yùn)動(dòng)和有氧結(jié)合抗阻運(yùn)動(dòng)）都能有效緩解藥物戒斷癥狀，但是何種運(yùn)動(dòng)模式對(duì)于女性戒毒人員藥物戒斷更為有效，尚缺乏足夠研究。王東石等（2017）、龔丹等（2019）、梁雪萍等（2019）的研究表明，有氧運(yùn)動(dòng)（如騎功率車、慢跑、跳繩、瑜伽和有氧健美操）提高藥物成癮者身體機(jī)能，同時(shí)還能提升積極情緒和降低藥物渴望。Nygard等（2018）對(duì)藥物成癮者進(jìn)行持器械的最大力量訓(xùn)練（如深蹲），發(fā)現(xiàn)最大力量訓(xùn)練可有效改善藥物成癮者健康狀況。Dolezal等（2013）、Mooney等（2014）和Rawson等（2015）等研究均指出，有氧運(yùn)動(dòng)結(jié)合抗阻運(yùn)動(dòng)（如跑步、持器械的抗阻訓(xùn)練）不僅能夠有效提高藥物成癮者身體機(jī)能狀況，還能顯著降低負(fù)面情緒，有效促進(jìn)藥物戒斷效果。目前關(guān)于運(yùn)動(dòng)方式的研究多集中于較單一的有氧和抗阻，以及少量的有氧聯(lián)合抗阻形式，如慢跑、功率自行車、有氧健身操以及控制強(qiáng)度的持器械抗阻訓(xùn)練等。但在實(shí)際訓(xùn)練過程中，發(fā)現(xiàn)形式多變、對(duì)注意力和身體素質(zhì)有一定挑戰(zhàn)的運(yùn)動(dòng)方式，即混合體能運(yùn)動(dòng)方式相對(duì)于單調(diào)的慢跑、健身操和抗阻運(yùn)動(dòng)方式，更能調(diào)動(dòng)女性戒毒人員積極性和營(yíng)造良好氛圍。

目前有研究認(rèn)為，瑜伽可作為有氧運(yùn)動(dòng)的替代品，與有氧運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生類似效果，其途徑是通過誘導(dǎo)犬尿氨酸轉(zhuǎn)化酶（kynurenine aminotransferase，KAT）促進(jìn) KYN 合成KA，進(jìn)而促進(jìn)抗炎效力，防止復(fù)吸（Agudelo et al.，2014；Moroni et al.，2012；Schlittler et al.，2016）。還有研究認(rèn)為，與其他體育鍛煉相比，瑜伽對(duì)藥物依賴者的改善更明顯，更有效地降低藥物渴望和防止復(fù)吸（Butzer et al.，2017；Raina et al.，2001）。瑜伽是通過身體姿勢(shì)、有節(jié)奏的呼吸和冥想組合創(chuàng)造一種平靜的心境，使練習(xí)者注意力集中，調(diào)節(jié)思想和情緒狀態(tài)，減輕壓力，提高免疫功能，從而降低復(fù)吸率（董德朋 等，2015；Khannaet al.，2013；Kochupillai et al.，2005）。其中冥想部分，現(xiàn)已單獨(dú)作為治療藥物成癮的方式之一，主要原因是由于冥想通過提升積極情緒和自控能力，以降低藥物渴望（Kuppili et al.，2018）。但是否由冥想所致瑜伽對(duì)藥物戒斷效果較其他體育鍛煉更為顯著，還有待進(jìn)一步研究。此外，由于女性在運(yùn)動(dòng)時(shí)更易偏向選擇瑜伽或冥想方式，因此，無論從運(yùn)動(dòng)方式探究，還是從節(jié)約成本角度，以瑜伽和冥想方式探究女性戒毒人員復(fù)吸率的影響，均具有一定意義。

基于此，本研究從體能（無氧和有氧多種訓(xùn)練內(nèi)容組合）、瑜伽和冥想角度探究對(duì)女性戒毒人員藥物戒斷的最優(yōu)化影響。體能組的運(yùn)動(dòng)心率設(shè)定在140～160次/min，有研究認(rèn)為，戒斷效果與運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度呈倒U型，中等強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)藥物戒斷效果最好（顧慶等，2019；梁雪萍等，2019；王東石等，2017；Wang et al.，2016）。

1 研究對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象篩選

采用隨機(jī)抽樣的方法，于2019年8月5日—11月8日從重慶市南岸區(qū)女子強(qiáng)制隔離戒毒所隨機(jī)抽選40名戒毒人員分為4組，即瑜伽組（n=10）、冥想組（n=10）、體能組（n=10）、對(duì)照組（n=10），實(shí)驗(yàn)全程無戒毒人員退出。

納入標(biāo)準(zhǔn)：1）年齡為18～50歲；2）完成生理脫毒階段，進(jìn)入體能康復(fù)階段；3）既往無精神病史，無幻覺、妄想、思維障礙等精神癥狀，無心腦血管疾病、傳染性疾病、造血或內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、代謝性疾病、運(yùn)動(dòng)禁忌癥等由于軀體疾病不能參加運(yùn)動(dòng)的人員；4）近3個(gè)月沒有服用抗炎性等藥物；5）自愿加入，能保證3個(gè)月在所時(shí)間，以便全程完成研究。

本研究已獲得重慶市西南大學(xué)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的倫理許可，并依照臨床試驗(yàn)倫理要求完成研究。每位研究對(duì)象均簽署知情同意書。對(duì)所有研究對(duì)象的基本情況實(shí)行保密原則，所有的研究數(shù)據(jù)除課題組成員外，不得向外透露。在接受研究的過程中，研究對(duì)象因自身原因隨時(shí)有權(quán)利退出研究。

1.2 運(yùn)動(dòng)干預(yù)實(shí)驗(yàn)

進(jìn)行為期12周，每周3次的瑜伽、冥想和體能運(yùn)動(dòng)干預(yù)（圖2）。

圖2 運(yùn)動(dòng)干預(yù)方案Figure 2.Protocol of Exercise Intervention Program

體能運(yùn)動(dòng)干預(yù)：體能運(yùn)動(dòng)方案由體能專家制訂，每次運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練在專業(yè)體能教練的監(jiān)督和指導(dǎo)下完成，訓(xùn)練前進(jìn)行5 min的熱身活動(dòng)（慢跑、動(dòng)態(tài)拉伸、繩梯訓(xùn)練），訓(xùn)練后進(jìn)行5 min的放松練習(xí)（慢跑結(jié)合靜態(tài)拉伸），每次訓(xùn)練都用Polar表結(jié)合手動(dòng)進(jìn)行心率檢測(cè)，使受試者的平均心率保持在140～160次/min，在整個(gè)實(shí)驗(yàn)過程中保持中等強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)負(fù)荷（表1）。

表1 體能運(yùn)動(dòng)干預(yù)訓(xùn)練內(nèi)容Table 1 The Contents of Physical Fitness Training

瑜伽干預(yù)：瑜伽運(yùn)動(dòng)方案來源于某高校近年大學(xué)體育課瑜伽教學(xué)內(nèi)容，經(jīng)瑜伽專業(yè)人員根據(jù)戒毒人員身心特點(diǎn)及初學(xué)者要求而編排的一套瑜伽串聯(lián)體式。整個(gè)實(shí)驗(yàn)過程中由專業(yè)瑜伽教練帶領(lǐng)進(jìn)行訓(xùn)練，并在每節(jié)課上不斷指導(dǎo)直至姿勢(shì)正確（表2）。

表2 瑜伽干預(yù)訓(xùn)練內(nèi)容Table 2 The Contents of Yoga Training

冥想干預(yù)：冥想運(yùn)動(dòng)方案是由專業(yè)的冥想專家根據(jù)戒毒人員的心理狀態(tài)而制訂，在整個(gè)實(shí)驗(yàn)過程中在專業(yè)冥想教練帶領(lǐng)下進(jìn)行。練習(xí)過程中不強(qiáng)求練習(xí)者努力控制思想，而是強(qiáng)調(diào)一種心平氣和的警覺狀態(tài)和專注呼吸，最終實(shí)現(xiàn)身心的放松和平靜（表3）。

1.3 血液指標(biāo)檢測(cè)及儀器

血液采集與處理：分別在運(yùn)動(dòng)干預(yù)前晨8:00和運(yùn)動(dòng)干預(yù)后次日晨8:00空腹抽取5 ml靜脈血，自然放置30 min，以3 000 r/min離心15 min，提取血清于-80℃冰箱保存待測(cè)，隨后取干預(yù)前后各100 μL血清進(jìn)行樣本檢測(cè)。

材料與試劑：苯甲酰氯、甲酸銨、甲醇、乙腈和甲酸等，并用13C6苯甲酰氯對(duì)KYN、KA標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)進(jìn)行衍生標(biāo)記后作為定量?jī)?nèi)標(biāo)使用。

表3 冥想干預(yù)訓(xùn)練內(nèi)容Table 3 The Contents of Meditation Training

主要設(shè)備：安捷倫超高效液相色譜儀（型號(hào)1290 In‐finity II）、安捷倫串聯(lián)四極桿質(zhì)譜聯(lián)用儀（型號(hào)6470A QQQ）和Eppendorf高速冷凍離心機(jī)（型號(hào)5430R）。

樣品制備：向50 μL血清KYN、KA樣本中加入200 μL乙腈，-40℃靜置30 min，于16 000 rcf和4℃離心15 min；取200 μL上清液，溫和氮?dú)飧稍?；干燥樣本?fù)溶于20 μL Na2CO3（100 mmol/L），加20 μL 2%苯甲酰氯進(jìn)行衍生，在16 000 rcf和4℃條件下離心15 min；取20 μL上清液，加5 μL同位素內(nèi)標(biāo)（13C6苯甲酰氯衍生的混標(biāo)），進(jìn)行超高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜分析。取所有制備好的樣本，等體積混合，得到質(zhì)控樣本。

定量校正標(biāo)準(zhǔn)曲線樣本制備：所有非同位素標(biāo)準(zhǔn)品和同位素標(biāo)準(zhǔn)品均配制成濃度為1 mg/mL的單標(biāo)準(zhǔn)品儲(chǔ)備液。取所有非同位素單標(biāo)準(zhǔn)品儲(chǔ)備液混合，混合后的混標(biāo)工作液采用苯甲酰氯衍生，制備得到濃度為10 μmol/L（KYN、KA）苯甲酰氯衍生的混標(biāo)工作液（溶于50%甲醇）。對(duì)混標(biāo)工作液10 μmol/L進(jìn)行梯度稀釋，得到濃度為0.002～10.000 μmol/L的標(biāo)準(zhǔn)曲線溶液。將以上梯度稀釋的標(biāo)品溶液與同位素內(nèi)標(biāo)溶液（13C6苯甲酰氯標(biāo)記的混標(biāo)）按照樣本制備方式制備，得到最終濃度范圍覆蓋0.001 6～8.000 0 μmol/L的定量校正標(biāo)準(zhǔn)曲線樣本。

指標(biāo)測(cè)定：血清KYN、KA采用超高效液相色譜儀（Agilent 1290）和三重四極桿質(zhì)譜儀（Agilent 6470）進(jìn)行定量檢測(cè)。采用線性梯度洗脫模式進(jìn)行色譜分離，流速為0.4 mL/min。流動(dòng)相組成為：A為10 mmol/L甲酸銨＋0.15%甲酸水，B為純乙腈。梯度分離條件為：起始1%B并維持到0.5 min，至3 min線性升至40%B，第5.5 min升至65%B，第6 min升至99%B，并維持到7 min，7.1 min回到1%B并平衡到8.5 min。色譜柱溫度為40℃。采用電噴霧離子源（ESI＋）正離子模式對(duì)經(jīng)色譜分離的KYN、KA進(jìn)行離子化。UHPLC-MS/MS參數(shù)：干燥氣溫度（gas temp）為300℃；干燥氣流速（gas flow）為5 L/min；霧化器壓力（nebulizer）為 45 psi；鞘氣溫度（sheath gas heater）為350℃；鞘氣流速（sheath gas flow）為11 L/min，毛細(xì)管電壓（capillary）為4 000 V。采用動(dòng)態(tài)多反應(yīng)監(jiān)測(cè)（dynamic mul‐tiple reaction monitoring，dMRM）模式進(jìn)行定性定量檢測(cè)。每個(gè)掃描周期時(shí)間設(shè)定為300 ms。

UHPLC-MS/MS數(shù)據(jù)處理：采用MassHunter工作站軟件（版本B.08.00）對(duì)原始數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，使用默認(rèn)參數(shù)并輔助人工檢查，以確保每個(gè)化合物定性定量的準(zhǔn)確，積分并輸出各目標(biāo)物質(zhì)的峰面積，用于定量計(jì)算。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 25.0對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。對(duì)數(shù)據(jù)處理中符合正態(tài)分布和方差齊性的指標(biāo)均用平均值±標(biāo)準(zhǔn)差（M±SD）表示，反之則用中位數(shù)（P25，P75）[M（P25，P75）]表示，數(shù)據(jù)精確到小數(shù)點(diǎn)后兩位。人口統(tǒng)計(jì)學(xué)基本特征采用描述性統(tǒng)計(jì)、單因素ANOVA方差、非參數(shù)檢驗(yàn)Kruskal-Wallis-H檢驗(yàn)。對(duì)4組實(shí)驗(yàn)前后的數(shù)據(jù)處理，組內(nèi)前后比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)。組間比較采用單因素ANOVA方差分析，過程中先進(jìn)行正太分布和方差齊性Bartlett檢驗(yàn)，再進(jìn)行單因素ANOVA方差分析，采用LSD進(jìn)行事后檢驗(yàn)，并采用Bonferroni對(duì)P值進(jìn)行矯正，P＜0.05表示有顯著性差異，P＜0.01表示有非常顯著性差異。

2 結(jié)果

2.1 受試者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)基本特征分析

12周的運(yùn)動(dòng)干預(yù)無受試者退出，運(yùn)動(dòng)組（瑜伽組、冥想組、體能組）與對(duì)照組的完成率均為100%，運(yùn)動(dòng)組與對(duì)照組在完成率方面，不存在顯著性差異。在對(duì)受試者基本特征進(jìn)行正態(tài)分布和方差齊性檢驗(yàn)后，年齡、身高和體質(zhì)量等指標(biāo)符合參數(shù)檢驗(yàn)，采用單因素方差檢驗(yàn)（F），吸毒年限、戒斷時(shí)間和強(qiáng)制隔離次數(shù)等適宜用非參數(shù)檢驗(yàn)Kruskal-Wallis-H檢驗(yàn)（H）。統(tǒng)計(jì)分析顯示，受試者人口學(xué)基本特征不存在顯著性差異（P＞0.05，表4）。

2.2 運(yùn)動(dòng)干預(yù)前各組受試者KYN、KA水平的組間比較分析

運(yùn)動(dòng)干預(yù)前各組受試者血清KYN和KA水平組間無顯著性差異（P＞0.05，表5，圖3～圖4），可進(jìn)行后續(xù)實(shí)驗(yàn)。

2.3 運(yùn)動(dòng)干預(yù)后各組受試者KYN、KA水平的組間比較分析

研究顯示，12周不同運(yùn)動(dòng)干預(yù)能顯著改善KP，瑜伽組受試者血清KYN水平顯著低于冥想組（P=0.038）、體能組（P=0.045）和對(duì)照組（P＜0.001），冥想組和體能組顯著低于對(duì)照組（P=0.02，P=0.017）；瑜伽組受試者KA水平顯著高于冥想組（P=0.009）、體能組（P=0.014）和對(duì)照組（P＜0.001），冥想組和體能組顯著高于對(duì)照組（P=0.015，P=0.009，表6，圖5～圖6），由此推測(cè)瑜伽優(yōu)于冥想和體能訓(xùn)練。

2.4 運(yùn)動(dòng)干預(yù)前后各組受試者KYN、KA水平的組內(nèi)比較分析

與運(yùn)動(dòng)前相比，KYN水平，瑜伽組、冥想組和體能組非常顯著性降低（P＜0.001，P=0.002，P=0.004），對(duì)照組無顯著性變化（P=0.76）；KA水平，瑜伽組、冥想組和體能組非常顯著性增加（P＜0.001，P=0.002，P=0.002），對(duì)照組無顯著性變化（P=0.91，表7，圖7～圖8）。綜上組間比較和組內(nèi)比較，可以推測(cè)瑜伽對(duì)女性戒毒人員KP的改善效果較冥想、體能訓(xùn)練好。

3 討論

3.1 運(yùn)動(dòng)影響藥物成癮患者犬尿氨酸代謝通路

KP是免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，也是乙酰膽堿受體的調(diào)控器和NMDA受體（N-methyl-d-aspartate receptor，NM‐DAR）的拮抗劑（Flis et al.，2016；Moroni et al.，2012；Okuno et al.，2011；Savitz，2019）。運(yùn)動(dòng)可通過降低 KYN水平減少神經(jīng)炎癥，提高KA水平促進(jìn)抗炎效力和改善獎(jiǎng)賞回路，從而降低藥物渴望，防止復(fù)吸（Badawy，2017；Gi‐menez-Gomez et al.，2018；Justinova et al.，2013；Secci et al.，2017）。還有研究發(fā)現(xiàn)，高谷氨酸能和高NMDAR活性導(dǎo)致藥物渴望和復(fù)吸，抑制KMO，可加速KYN合成KA，即通過調(diào)節(jié)KP可降低Glu和NMDAR活性，進(jìn)而降低藥物渴望，防止復(fù)吸（Vengeliene et al.，2016）。與不運(yùn)動(dòng)的人相比，運(yùn)動(dòng)改善了藥物成癮者的各種表現(xiàn)，如健康、情緒等（Miladi-Gorji et al.，2012；Morais et al.，2018；Robison et al.，2018）。與其他體育鍛煉相比，瑜伽對(duì)藥物依賴者的改善更明顯，能更有效地預(yù)防復(fù)吸，與本研究結(jié)果具有一致性（Butzer et al.，2017；Raina et al.，2001）。本研究比較了3種不同運(yùn)動(dòng)方式對(duì)女性戒毒人員KP的影響，研究顯示，瑜伽、冥想、體能3種運(yùn)動(dòng)方式均對(duì)女性戒毒人員KP產(chǎn)生影響，其中瑜伽運(yùn)動(dòng)對(duì)女性戒毒人員效果最好，與以往研究結(jié)果一致（Bock et al.，2012；Butzer et al.，2017；Elibero et al.，2011；Khanna et al.，2013；Kuppili et al.，2018；Ross et al.，2010；Sarkar et al.，2017）。

表4 女性戒毒人員各組間基本情況比較Table 4 Subject Information in Different Groups

表5 不同運(yùn)動(dòng)干預(yù)前女性戒毒人員血清KYN、KA（μg·L-1）水平的組間比較Table 5 The Serum KYN/KA（μg·L-1）Levels before Exercise Intervention Training

3.2 體能訓(xùn)練對(duì)戒毒人員犬尿氨酸代謝通路的影響

運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)KP，降低機(jī)體炎癥和緩解藥物戒斷癥狀（Hamedinia et al.，2017；Hosseini-Kakhak et al.，2018；Les‐mana，2019；Haroon et al.，2020；Young et al.，2016），但具體作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究（Bishehsari et al.，2017；Heil‐man et al.，2019）。藥物濫用導(dǎo)致炎癥反應(yīng)，致使TRP分解為具有神經(jīng)毒性的KYN，而運(yùn)動(dòng)通過降低KYN水平，以此降低Glu水平和由藥物線索誘導(dǎo)的DA水平，以及減少細(xì)胞中促炎癥因子釋放，從而降低藥物渴望，防止復(fù)吸，與本研究結(jié)果具有一致性（Lee et al.，2017；Moroni et al.，2012；Savitz，2019；Vengeliene et al.，2016）。同時(shí)，運(yùn)動(dòng)促使具有神經(jīng)毒性的KYN合成具體抗炎特性的KA，KA通過激活G蛋白偶聯(lián)受體35（Gpr35）調(diào)節(jié)穩(wěn)定性自然殺傷T（iNKT）細(xì)胞釋放因子（如TNF、IL-6），同時(shí)KA和Gpr35增強(qiáng)過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔助活化因子1（Pgc-1a1）表達(dá)，降低炎癥標(biāo)志物和提高抗炎因子細(xì)胞表達(dá)，共同改善獎(jiǎng)賞回路和焦慮情緒，進(jìn)而降低藥物渴望（Agudelo et al.，2018；Felger，2018），即KA-Gpr35信號(hào)通路是通過兩種機(jī)制來緩解藥物渴望和防止復(fù)吸，一是激活Ca2+，ERK和CREB；二是增加Rgs14基因表達(dá)（Rgs14是一種G蛋白信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白），通過與Gai亞基相互作用介導(dǎo)負(fù)反饋回路，從而導(dǎo)致β-腎上腺素能受體（β-AR）信號(hào)增強(qiáng)，進(jìn)而緩解炎癥反應(yīng)和焦慮、抑郁等負(fù)面情緒狀態(tài)，有效緩解藥物戒斷癥狀和降低藥物渴望（Agudelo et al.，2018）。Agudelo等（2014）、Lewis等（2010）和 Schlittler等（2016）研究發(fā)現(xiàn)，耐力運(yùn)動(dòng)促使KYN向KA轉(zhuǎn)化，使KA水平升高，表明有規(guī)律的耐力運(yùn)動(dòng)改善KP，可有效緩解藥物戒斷癥狀，降低復(fù)吸風(fēng)險(xiǎn)，與本研究結(jié)果一致。Guima‐raes等（2015）進(jìn)行3種不同運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間的組合運(yùn)動(dòng)（有氧運(yùn)動(dòng)、力量訓(xùn)練和耐力訓(xùn)練），顯示情緒改善和獎(jiǎng)賞效應(yīng)取決于運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度，并推測(cè)中等強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)能最大可能治療藥物成癮，本研究中體能組采用有氧和無氧相結(jié)合運(yùn)動(dòng)模式，其結(jié)果表明對(duì)于藥物戒斷有著積極的影響，這與上述研究結(jié)果一致。本研究還發(fā)現(xiàn)，體能訓(xùn)練對(duì)女性戒毒人員藥物戒斷改善效果僅次于瑜伽，推測(cè)原因是體能訓(xùn)練（有氧、力量和耐力）對(duì)身體機(jī)能影響顯著，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)影響低于瑜伽。但是體能訓(xùn)練同樣改善了女性戒毒人員KP，均能起到治療藥物成癮的作用。此外，有研究證明，運(yùn)動(dòng)偏好和男、女自身結(jié)構(gòu)都存在性別差異（Abrantes et al.，2011），體能訓(xùn)練對(duì)男、女戒毒人員的戒斷效果是否具有一致性，還需進(jìn)一步研究證明。

圖3 不同運(yùn)動(dòng)干預(yù)前女性戒毒人員血清KYN（μg·L-1）水平的組間比較Figure 3.The Serum KYN（μg·L-1）Levels before Exercise Intervention Training

圖4 不同運(yùn)動(dòng)干預(yù)前女性戒毒人員血清KA（μg·L-1）水平的組間比較Figure 4.The Serum KA（μg·L-1）Levels before Exercise Intervention Training

表6 不同運(yùn)動(dòng)干預(yù)后女性戒毒人員血清KYN、KA（μg·L-1）水平的組間比較Table 6 The Serum KYN/KA（μg·L-1）Levels after Exercise Intervention Training

3.3 瑜伽對(duì)戒毒人員犬尿氨酸代謝通路的影響

中強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)降低藥物渴望和防止復(fù)吸已被證實(shí)，本研究中瑜伽有效緩解藥物戒斷癥狀，與以往研究結(jié)果一致（顧慶等，2019；梁雪萍 等，2019；王東石 等，2017；Wang et al.，2016）。瑜伽和冥想改善藥物依賴者焦慮情緒，預(yù)防復(fù)吸也已被證明，因而瑜伽和冥想也越來越被認(rèn)為是身心醫(yī)學(xué)，可以潛在的治療與成癮有關(guān)的生理、心理和精神方面的疾病，能更有效地降低藥物渴望和復(fù)吸率，本研究中瑜伽對(duì)女性戒毒人員KP改善最為明顯，能有效降低復(fù)吸風(fēng)險(xiǎn)，與以往的研究結(jié)果一致（Bock et al.，2012；Butzer et al.，2017；Elibero et al.，2011；Khanna et al.，2013；KuPPili et al.，2018；Raina et al.，2001；Ross et al.，2010；Sarkar et al.，2017）。與單一瑜伽形式鍛煉的人相比，練習(xí)綜合瑜伽（冥想、身體姿勢(shì)、精神教育）的人皮質(zhì)醇水平下降了約31%（Smith et al.，2010）。在本研究中對(duì)受試者身體姿勢(shì)練習(xí)結(jié)束后，進(jìn)行放松練習(xí)（包括冥想和語(yǔ)言引導(dǎo)），使之在完全放松的狀態(tài)下去面對(duì)各種情況，能更加輕松地完成任務(wù)，符合綜合瑜伽規(guī)范。瑜伽作為有氧運(yùn)動(dòng)的替代品，與有氧運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生類似效果，通過激活因子1α（PGC-1α）-過氧化合物酶增殖物激活受體γ/δ（PPARγ/δ）信號(hào)通路，誘導(dǎo)KAT活性，調(diào)節(jié)KP，降低藥物渴望和防止復(fù)吸（Agudelo et al.，2014；Moroni et al.，2012；Schlittler et al.，2016）。在藥物戒斷期間，瑜伽通過減少壓力引起的交感神經(jīng)活動(dòng)，有效緩解負(fù)面情緒，同時(shí)，提高面對(duì)藥物誘發(fā)負(fù)面癥狀的能力，幫助藥物依賴者降低藥物 渴 望（Bock et al.，2014；Kumar，2011；Shahab et al.，2013）。藥物停止使用增加戒斷者炎癥水平，長(zhǎng)時(shí)間暴露在壓力下，會(huì)釋放皮質(zhì)醇，瑜伽降低戒斷者皮質(zhì)醇和ACTH水平，以此減輕炎癥和緩解消極情緒，防止復(fù)吸（Ve‐damurthachar et al.，2006）。有研究發(fā)現(xiàn)，瑜伽調(diào)節(jié)中樞應(yīng)激反應(yīng)和自主平衡，以一種有益的方式影響免疫功能（Falkenberg et al.，2018；Riley et al.，2015）。此外，有證據(jù)表明，瑜伽還可以增加游離脂肪酸與白蛋白結(jié)合，從而增加TRP可用性，增加KA水平，降低復(fù)吸（Lauche et al.，2016）。本研究顯示，瑜伽能非常顯著地降低女性戒毒人員KYN水平、增加KA水平，最大限度地改善KP，降低藥物渴望和防止復(fù)吸。雖然瑜伽對(duì)女性戒毒人員具有短期的戒斷效果，但需要更多的實(shí)證研究來證明瑜伽對(duì)女性吸毒的長(zhǎng)期效果。

圖5 不同運(yùn)動(dòng)干預(yù)后女性戒毒人員血清KYN（μg·L-1）水平的組間比較Figure 5.The Serum KYN（μg·L-1）Levels after Exercise Intervention Training

圖6 不同運(yùn)動(dòng)干預(yù)后女性戒毒人員血清KA（μg·L-1）水平的組間比較Figure 6.The Serum KA（μg·L-1）Levels after Exercise Intervention Training

3.4 冥想運(yùn)動(dòng)對(duì)戒毒人員犬尿氨酸代謝通路的影響

在國(guó)外已將冥想廣泛用于藥物成癮研究，主要通過增強(qiáng)與自我控制和情緒調(diào)節(jié)等相關(guān)大腦區(qū)域活動(dòng)［如前扣帶回（anterior cingulate cortex，ACC）（參與認(rèn)知控制和情緒調(diào)節(jié)）、前額葉皮質(zhì)（prefrontal cortex，PFC）（參與情緒調(diào)節(jié)）和紋狀體］，以及增強(qiáng)大腦中與自我調(diào)節(jié)相關(guān)區(qū)域之間的連接，最終以提升積極情緒和自我控制能力，減弱有關(guān)藥物線索引起的獎(jiǎng)賞反應(yīng)，進(jìn)而降低藥物渴望，防止復(fù)吸（Lyons et al.，2019；Tang et al.，2016；Van Kanegan et al.，2018）。但本研究顯示，冥想能降低KYN含量，提高KA含量，對(duì)女性戒毒人員能產(chǎn)生有益影響，推測(cè)可能是冥想以心理活動(dòng)為主，但1 h的靜止姿勢(shì)與呼吸肌調(diào)節(jié)亦需要少量能量消耗。值得注意的是，在冥想練習(xí)過程要引導(dǎo)受試者選擇合適的情緒調(diào)節(jié)策略。由于冥想調(diào)節(jié)情緒并總是將意力集中在特定的感官或精神刺激上，可以無意識(shí)或隱形地進(jìn)行情緒調(diào)節(jié)，包括允許自由思想和感覺的產(chǎn)生，同時(shí)保持一種不批判的、超然的、接受的態(tài)度，以及對(duì)整個(gè)感知領(lǐng)域高度關(guān)注的感知姿態(tài)，即除了培養(yǎng)專注當(dāng)下的注意力、增加感官意識(shí)、提高注意力和生理放松，冥想也可以改變一個(gè)人對(duì)自我的概念和理解?，F(xiàn)代神經(jīng)科學(xué)已證明，在精神渙散的情況下，人類較少關(guān)注自身；這些神經(jīng)基板被稱為默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)（default mode network，DMN），由前額葉、頂葉、顳葉皮質(zhì)，前扣帶回以及杏仁核和海馬體等大腦區(qū)域組成（Sheline et al.，2009）。瑜伽和冥想都通過改變DMN功能治療精神疾病，如抑郁癥和藥物成癮（Gothe et al.，2019）。成癮藥物還會(huì)影響自主神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致心律失常和其他心血管疾病，冥想可增強(qiáng)自主神經(jīng)系統(tǒng)功能。Lo等（2019）對(duì)成癮者進(jìn)行冥想訓(xùn)練后，顯著降低心律和呼吸，但能增強(qiáng)自主神經(jīng)功能，在冥想結(jié)束后，受試者能感受到身心的凈化與再生。冥想具有戒毒效果可能存在以下機(jī)制：通過降低皮質(zhì)醇緩解壓力；冥想訓(xùn)練增強(qiáng)ACC、PFD活性、自我控制和情緒調(diào)節(jié)的相關(guān)腦區(qū)連接；通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)和自主神經(jīng)系統(tǒng)之間的相互作用提高注意力和自我調(diào)節(jié)，并誘導(dǎo)藥物成癮相關(guān)的神經(jīng)可塑性；采取是非評(píng)判立場(chǎng)，減輕負(fù)面情緒、沖突和壓力導(dǎo)致的藥物尋求行為；通過改善情緒調(diào)節(jié)增強(qiáng)自我控制能力而克服藥物渴望，從而更好地治療成癮和預(yù)防復(fù)吸。本研究顯示，冥想同樣降低了KYN含量，提高了KA含量，說明冥想也可通過改善KP，降低藥物渴望，防止復(fù)吸。本研究基于時(shí)間限制，冥想的藥物戒斷效果略次于瑜伽。有研究推測(cè)，冥想練習(xí)可能對(duì)女性戒毒人員更有效和更易接受，但還需要進(jìn)一步的實(shí)證研究（Chen et al.，2010）。未來的研究中可以將冥想的實(shí)驗(yàn)周期延長(zhǎng)。

表7 運(yùn)動(dòng)干預(yù)前后女性戒毒人員血清KYN、KA（μg·L-1）水平的組內(nèi)比較Table 7 The Serum KYN/KA（μg·L-1）Levels before and after Exercise Intervention Training

圖7 運(yùn)動(dòng)干預(yù)前后女性戒毒人員血清KYN（μg·L-1）水平的組內(nèi)比較Figure 7.The Serum KYN（μg·L-1）Levels before and after Exercise Intervention Training

本研究顯示，瑜伽干預(yù)能非常顯著地降低女性戒毒人員KYN水平，增加KA水平；冥想和體能顯著降低女性戒毒人員的KYN水平，增加KA水平。以往研究證明，體育鍛煉能降低藥物渴望和防止復(fù)吸。推測(cè)運(yùn)動(dòng)通過降低KYN水平、增加KA水平，改善KP，降低Glu和NMDAR活性，以及由相關(guān)藥物線索誘導(dǎo)的DA水平，從而降低藥物渴望和復(fù)吸率。3種運(yùn)動(dòng)方式可通過改善KP降低藥物渴望和防止復(fù)吸。在未來研究中應(yīng)考慮運(yùn)動(dòng)方式對(duì)吸毒人員效果是否存在性別差異。尤其是冥想，需要場(chǎng)地器械較少，需求的體力負(fù)荷也較低，即使是體質(zhì)較弱的戒毒人員也可以進(jìn)行矯治治療，今后可作為運(yùn)動(dòng)治療有益的補(bǔ)充。

3.5 混合干預(yù)模式可能更有利于提高運(yùn)動(dòng)矯治效果

從實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，瑜伽干預(yù)效果最好，體能和冥想次之。從運(yùn)動(dòng)干預(yù)的具體構(gòu)成內(nèi)容可知，瑜伽內(nèi)容類似體能和冥想結(jié)合的形式。從運(yùn)動(dòng)干預(yù)強(qiáng)度可知，體能運(yùn)動(dòng)負(fù)荷較高，心率140～160次/min，瑜伽次之，冥想最低。從實(shí)驗(yàn)過程參與的女性受試者可知，實(shí)踐中瑜伽接受度最高，體能次之?；诖?，混合干預(yù)模式可能更有利于運(yùn)動(dòng)治療的廣泛展開。

圖8 運(yùn)動(dòng)干預(yù)前后女性戒毒人員血清KA（μg·L-1）水平的組內(nèi)比較Figure 8.The Serum KA（μg·L-1）Levels before and after Exercise Intervention Training

4 結(jié)論

12周的瑜伽、冥想和體能訓(xùn)練均能顯著降低女性戒毒人員的KYN含量，提高KA含量，實(shí)現(xiàn)對(duì)大腦獎(jiǎng)賞功能的改善，有效降低復(fù)吸風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，通過3組運(yùn)動(dòng)模型的比較，瑜伽組改善效果最為明顯，可能是瑜伽從身體、精神和心理多維度對(duì)女性戒毒人員產(chǎn)生影響，提示運(yùn)動(dòng)與冥想的不同結(jié)合方式可能更有利于提高戒斷反應(yīng)。另外，KYN含量的降低和KA含量的增加，以及焦慮情緒的改善可能是瑜伽、冥想和體能訓(xùn)練降低復(fù)吸風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵因素。