角質(zhì)形成細(xì)胞與白癜風(fēng)發(fā)病機(jī)制的相關(guān)研究進(jìn)展

鄒雪蓮　胡 雯　康曉靜

[關(guān)鍵詞]白癜風(fēng);角質(zhì)形成細(xì)胞;細(xì)胞因子;氧化應(yīng)激;細(xì)胞免疫

[中圖分類號(hào)]R758.4+1? ? [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A? ? [文章編號(hào)]1008-6455（2021）12-0178-04

Research Progress of Keratinocytes and the Pathogenesis of Vitiligo

ZOU Xue-lian1，2，HU Wen1，2，KANG Xiao-jing1，2

[1.Department of Dermatology，People’s Hospital of Xinjiang Uygur Autonomous Region，Urumqi 830001，Xinjiang，China;2.Xinjiang Key Laboratory of Dermatology Research（XJYS1707），Urumqi 830001，Xinjiang，China]

Abstract： Vitiligo is the most common pigmented disorder in dermatology， and its etiology and pathogenesis are still unclear. At present， vitiligo is considered to be an autoimmune disease related to oxidative stress. In recent years， studies have shown that keratinocytes can secrete a variety of cytokines， which affect the normal survival and melanin synthesis of melanocytes through paracrine. When they are in a state of oxidative stress， keratinocytes can act as innate immune cells to initiate the immune response of the body and participate in the pathogenesis of vitiligo. That article will review the role of keratinocytes in the occurrence and development of vitiligo from three aspects： cytokines， oxidative stress and cellular immunity， in order to provide new ideas for the pathogenesis and treatment of the disease.

Key words： vitiligo; keratinocyte; cytokines; oxidative stress; cellular immunity

白癜風(fēng)是一種選擇性黑素細(xì)胞破壞導(dǎo)致表皮色素減退或脫失的常見(jiàn)疾病，全球平均發(fā)病率0.5%～2.0%，印度地區(qū)最高發(fā)病率可達(dá)8.8%[1-2]。其病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前多認(rèn)為白癜風(fēng)是一種氧化應(yīng)激相關(guān)的自身免疫性疾病，即在一定的遺傳背景及內(nèi)外因素作用下，患者氧化-抗氧化穩(wěn)態(tài)失衡，過(guò)多的活性氧簇（Reactive oxygen species，ROS）作用于角質(zhì)形成細(xì)胞（Keratinocyte，KC）和黑素細(xì)胞（Melanocyte，MC），引發(fā)機(jī)體的T細(xì)胞免疫反應(yīng)，導(dǎo)致MC功能障礙或凋亡[3-4]。KC是表皮中最主要的細(xì)胞，占表皮細(xì)胞的80%以上，一個(gè)MC可通過(guò)其樹(shù)枝狀突起向周圍10～36個(gè)KC提供黑素，KC與MC的這種直接接觸被認(rèn)為是MC代謝或黑素轉(zhuǎn)移的重要途徑。近年來(lái)研究表明，KC不僅可以通過(guò)受體識(shí)別模式進(jìn)行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，在受到刺激時(shí)，還可以分泌和誘導(dǎo)多種細(xì)胞因子的產(chǎn)生，參與白癜風(fēng)的發(fā)生和發(fā)展[5]。本文將從細(xì)胞因子、氧化應(yīng)激以及細(xì)胞免疫三個(gè)方面探討KC在白癜風(fēng)發(fā)生發(fā)展中的作用。

1? 角質(zhì)形成細(xì)胞分泌異常參與白癜風(fēng)的發(fā)生

KC可合成并分泌多種細(xì)胞因子，包括生長(zhǎng)因子如干細(xì)胞因子（Stem cell factor，SCF）、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（Basic fibroblast growth factor，bFGF）、內(nèi)皮素-1（Endothelin-1，ET-1）和促炎細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素1（Inter leukin-1，IL-1）和IL-6，通過(guò)旁分泌作用與特異性受體結(jié)合后，直接或間接地對(duì)MC的增殖、黑素合成和轉(zhuǎn)運(yùn)等活動(dòng)進(jìn)行調(diào)節(jié)，從而影響白癜風(fēng)的發(fā)病。

SCF與多種細(xì)胞的存活及生長(zhǎng)相關(guān)，Wang等[6]報(bào)道SCF是介導(dǎo)MC存活、分化和遷移必不可少的成分，參與維持表皮MC的正常數(shù)量及成熟的過(guò)程，提示白癜風(fēng)患者皮損部位的SCF合成減少是疾病發(fā)生的重要環(huán)節(jié)。bFGF和ET-1均是MC的天然有絲分裂原，對(duì)MC增殖、樹(shù)突形成和黑素合成具有很強(qiáng)的調(diào)節(jié)作用，Pang等[7]用不同劑量的ET-1處理原代綿羊MC，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ET-1能夠顯著增加MC的數(shù)量和黑色素含量。此外，由KC分泌的α-黑素細(xì)胞刺激素（α-melanocyte-stimulating hormone，α-MSH）可通過(guò)上調(diào)酪氨酸酶及酪氨酸酶相關(guān)蛋白1/2的表達(dá)來(lái)增加黑色素合成。Wan等[8]發(fā)現(xiàn)α-MSH預(yù)處理可保護(hù)MC免受過(guò)氧化氫造成的傷害，維持MC的樹(shù)突完整性，而MC的樹(shù)突在黑色素的運(yùn)輸過(guò)程中起著關(guān)鍵作用，樹(shù)突損傷可能是除了MC凋亡外的另一個(gè)導(dǎo)致白癜風(fēng)發(fā)生的原因。上述生長(zhǎng)因子在白癜風(fēng)患者皮損部位的含量均少于正常，提示KC分泌異常在白癜風(fēng)患者的皮膚脫色過(guò)程中發(fā)揮作用。

除生長(zhǎng)因子外，KC還可產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子，通過(guò)影響黑色素生成及MC存活，促進(jìn)白癜風(fēng)的發(fā)生。TNF-α作為一種經(jīng)典的促炎細(xì)胞因子，可影響細(xì)胞增殖、分化和凋亡，其在低濃度時(shí)抑制細(xì)胞凋亡，高濃度時(shí)促進(jìn)細(xì)胞凋亡。一般認(rèn)為白癜風(fēng)患者體內(nèi)高水平的TNF-α可誘導(dǎo)MC凋亡，但Jimbo等[9]研究發(fā)現(xiàn)，處于高濃度的TNF-α對(duì)MC凋亡具有抑制作用，這可能與其復(fù)雜的作用機(jī)制有關(guān)。IL-1β和IL-1α的生物學(xué)活性相似，在細(xì)胞黏附及細(xì)胞增殖中具有重要作用，前者在進(jìn)展期白癜風(fēng)患者皮損中的表達(dá)水平明顯升高。Dong等[10]發(fā)現(xiàn)其他促炎細(xì)胞因子（IL-22）可促進(jìn)KC分泌IL-1β，從而抑制黑色素生成、MC遷移，并誘導(dǎo)凋亡，參與白癜風(fēng)的發(fā)病。IL-36γ是一種主要在KC中表達(dá)的促炎細(xì)胞因子，其在先天免疫及后天免疫之間可能具有中央放大作用，Pyo等[11]用IL-36γ處理人原代表皮MC，發(fā)現(xiàn)其能直接抑制MC的黑素合成，并下調(diào)黑色素生成途徑中關(guān)鍵酶的轉(zhuǎn)錄。

2? 角質(zhì)形成細(xì)胞氧化應(yīng)激參與白癜風(fēng)的發(fā)生

皮膚是人體的屏障，是氧化應(yīng)激的主要靶器官之一，而氧化應(yīng)激是白癜風(fēng)發(fā)病的始動(dòng)環(huán)節(jié)。氧化應(yīng)激是指在外源因素如環(huán)境污染、紫外線、化學(xué)物質(zhì)等刺激下，機(jī)體內(nèi)氧化還原狀態(tài)失衡，引發(fā)炎癥反應(yīng)及組織損傷，而炎癥反應(yīng)和組織損傷促進(jìn)內(nèi)源性氧化劑生成，形成惡性循環(huán)。KC作為表皮中最主要的細(xì)胞成分，亦發(fā)生氧化應(yīng)激，但KC受到刺激后在白癜風(fēng)發(fā)病過(guò)程中如何發(fā)揮作用及其可能的作用機(jī)制尚未明確。

當(dāng)KC處于氧化應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，可啟動(dòng)機(jī)體對(duì)自身表皮MC的免疫反應(yīng)。Li等[12]發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激可激活KC中具有調(diào)節(jié)先天免疫作用的NOD樣受體蛋白3（NOD-like receptor 3，NLRP3）炎癥小體，從而使KC作為天然免疫細(xì)胞加重破壞MC的皮膚T細(xì)胞反應(yīng)，導(dǎo)致白癜風(fēng)皮損出現(xiàn)。Chen等[13]發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激可激活KC中的核因子κB（Nuclear factorκB，NF-κB），促進(jìn)IL-15的表達(dá)及反式遞呈，從而活化CD8+T細(xì)胞，啟動(dòng)白癜風(fēng)的自身免疫。另有研究表明氧化應(yīng)激促進(jìn)高遷移率族蛋白B1（High mobility group box-1 protein，HMGB1）的釋放，從而促進(jìn)KC分泌趨化因子（C-X-C基元）配體16[Chemokine（C-X-C motif）ligand16，CXCL16]，誘導(dǎo)白癜風(fēng)患者CD8+T細(xì)胞遷移至表皮[14]。因此，KC發(fā)生氧化應(yīng)激損傷后，可作為免疫細(xì)胞和特殊的抗原提呈細(xì)胞激活機(jī)體的免疫反應(yīng)，從而促進(jìn)白癜風(fēng)的發(fā)生。

氧化應(yīng)激不僅可以啟動(dòng)KC的免疫功能，還可進(jìn)一步影響KC的分泌功能和細(xì)胞內(nèi)外狀態(tài)，影響MC的正常存活，促進(jìn)白癜風(fēng)皮損的出現(xiàn)。Suo等[15]用PM2.5誘導(dǎo)健康人角質(zhì)形成細(xì)胞系HaCaT氧化損傷后，能夠顯著抑制細(xì)胞內(nèi)SCF和bFGF的分泌，提示處于氧化應(yīng)激狀態(tài)的KC可通過(guò)旁分泌影響MC的存活和功能。另有研究表明氧化應(yīng)激使KC細(xì)胞外三磷酸腺苷（Adenosine-triphosphate，ATP）濃度升高，高濃度的ATP誘導(dǎo)MC產(chǎn)生ROS，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡[16]。這提示細(xì)胞外高濃度ATP是白癜風(fēng)發(fā)生的一種危險(xiǎn)信號(hào)。Kim等[17]發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激時(shí)KC的磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（Phosphatidylinositol 3 kinase/protein kinase B，PI3K/Akt）途徑激活受損，核因子E2相關(guān)因子2（Nuclear factor-erythroid 2-related factor 2，Nrf2）水平降低，更易受到高水平ROS產(chǎn)生的化學(xué)物質(zhì)的影響而發(fā)生凋亡，繼而影響MC的存活，促進(jìn)白癜風(fēng)的發(fā)生。提示抑制皮膚的氧化應(yīng)激及開(kāi)展新的、有效的抗氧化治療對(duì)阻止疾病的進(jìn)展尤為重要。

3? 角質(zhì)形成細(xì)胞聯(lián)合自身免疫參與白癜風(fēng)的發(fā)生

盡管氧化應(yīng)激被認(rèn)為是白癜風(fēng)發(fā)病的始動(dòng)環(huán)節(jié)，疾病的進(jìn)展期主要表現(xiàn)為免疫反應(yīng)和炎癥。自身免疫在表皮功能性MC壞死或凋亡中起著重要作用，KC作為特殊的抗原提呈細(xì)胞，可調(diào)控皮膚的免疫微環(huán)境。目前認(rèn)為KC可以通過(guò)多種細(xì)胞因子和趨化因子與自身免疫相互作用，促進(jìn)白癜風(fēng)的發(fā)生和發(fā)展。近年來(lái)為尋找新的治療方法或可能的治療靶點(diǎn)，相關(guān)細(xì)胞因子及通路成為研究熱點(diǎn)。

白癜風(fēng)皮損邊緣是疾病最活躍的部位，這與皮損周圍細(xì)胞毒性T細(xì)胞（Cytotoxic T lymphocyte，CTL，通常稱CD8+T細(xì)胞）的浸潤(rùn)密切相關(guān)[18-19]。趨化因子是一組具有趨化作用的小分子蛋白質(zhì)，在特定條件下可調(diào)節(jié)細(xì)胞的運(yùn)輸，KC可合成多種趨化因子并表達(dá)一些趨化因子受體。γ干擾素（interferon γ，IFN-γ）可誘導(dǎo)KC產(chǎn)生CXCL9、CXCL10等，這些趨化因子使CD8+T細(xì)胞在皮膚中募集，靶向殺傷MC，導(dǎo)致白癜風(fēng)的發(fā)生[20]。有研究表明，白癜風(fēng)患者M(jìn)C表面趨化因子受體表達(dá)增加，而IFN-γ/CXCL10通路在皮膚色素脫失過(guò)程中起著關(guān)鍵作用[21]。提示阻斷這一通路是一種可行的治療策略。該研究還指出CXCL10可激活人MC表面趨化因子受體-3亞型B（CXCR3B）的下游通路，誘導(dǎo)MC凋亡，提示CXCL10與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)。CXCL9被認(rèn)為是白癜風(fēng)活動(dòng)的重要生物標(biāo)志物[22]，主要負(fù)責(zé)T細(xì)胞的招募。

除CD8+T細(xì)胞外，輔助性T細(xì)胞（Helper T-cells，Th，通常稱CD4+T細(xì)胞）也在皮損及皮損周圍少量增加。在病理情況下，Th1細(xì)胞參與包括白癜風(fēng)在內(nèi)的許多自身免疫病的發(fā)生和發(fā)展，當(dāng)這些細(xì)胞在應(yīng)激條件下培養(yǎng)時(shí)，能夠產(chǎn)生IFN-γ，誘導(dǎo)KC產(chǎn)生趨化因子，從而在皮膚中募集大量靶向殺傷MC的CD8+T細(xì)胞。此外，KC分泌的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（Transforming growth factor-β，TGF-β）和IL-6參與誘導(dǎo)CD4+T淋巴細(xì)胞向Th17細(xì)胞分化，后者分泌的IL-17可通過(guò)ROS/NLRP3/Caspase1通路正反饋促進(jìn)KC分泌IL-1β、IL-6、IL-8和TNF-α，抑制黑色素生成的同時(shí)誘導(dǎo)MC死亡[23]。另有研究表明，分布于腸道、肺臟等黏膜處的固有淋巴細(xì)胞在過(guò)氧化氫誘導(dǎo)下可產(chǎn)生更多的IFN-γ，刺激KC產(chǎn)生CXCL9或CXCL10等趨化因子，進(jìn)一步吸引和激活CD8+T細(xì)胞[24]。綜上所述，KC可作為自身免疫中的一環(huán)，參與白癜風(fēng)的發(fā)生。

4? 臨床應(yīng)用

自體表皮移植同時(shí)包含KC和MC，是一種取代單純MC移植治療穩(wěn)定期白癜風(fēng)的更受認(rèn)可的手術(shù)方法。Liu等[25]對(duì)41例MC和KC混懸液移植術(shù)后的白癜風(fēng)患者進(jìn)行隨訪，發(fā)現(xiàn)65.8%的患者復(fù)色面積超過(guò)75%，且隨訪病例中14歲以下患兒均達(dá)到了復(fù)色面積超過(guò)75%的效果。呂靜等[26]分別對(duì)20例穩(wěn)定期節(jié)段型白癜風(fēng)患者皮損區(qū)進(jìn)行MC懸液、MC和KC混懸液的移植治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)MC和KC共培養(yǎng)混合移植治療的有效率及痊愈率明顯高于MC單獨(dú)移植治療。此外，Esmat等[27]將18例節(jié)段型白癜風(fēng)患者隨機(jī)分為兩組，給予自體MC-KC混懸液移植治療，其中實(shí)驗(yàn)組培養(yǎng)基中添加生長(zhǎng)因子bFGF和cAMP，對(duì)照組不予添加，結(jié)果發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組白癜風(fēng)皮損面積縮小率明顯高于對(duì)照組。以上研究均說(shuō)明KC在白癜風(fēng)的復(fù)色治療中發(fā)揮了重要作用。

5? 結(jié)語(yǔ)與展望

綜上所述，KC在維持MC的正常數(shù)量和黑色素合成的正常生理過(guò)程以及表皮微環(huán)境穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，與白癜風(fēng)發(fā)病密切相關(guān)。但KC在白癜風(fēng)發(fā)生發(fā)展中具體如何發(fā)揮作用仍需進(jìn)一步明確。氧化應(yīng)激作為白癜風(fēng)發(fā)病的初始步驟，是否可以通過(guò)控制或阻斷這一環(huán)節(jié)的發(fā)展以達(dá)到阻止白癜風(fēng)皮損的出現(xiàn)或治療白癜風(fēng)的目的，還有待進(jìn)一步研究。KC分泌的多種細(xì)胞因子及趨化因子也參與白癜風(fēng)的發(fā)病，但目前生物制劑治療白癜風(fēng)的效果不甚理想。因此，進(jìn)一步探索KC與白癜風(fēng)發(fā)病的分子網(wǎng)絡(luò)，尋找新的治療靶點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)新的生物免疫治療方法，從而控制甚至逆轉(zhuǎn)該疾病，具有十分重要的理論意義和臨床價(jià)值。

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[收稿日期]2020-12-17

本文引用格式：鄒雪蓮，胡雯，康曉靜，等.角質(zhì)形成細(xì)胞與白癜風(fēng)發(fā)病機(jī)制的相關(guān)研究進(jìn)展[J].中國(guó)美容醫(yī)學(xué)，2021，30（12）：178-181.