基因多態(tài)性作為診斷及預(yù)防種植體周圍炎的生物標(biāo)記物研究進(jìn)展

裴 培　姬曉偉　韓祥禎　何惠宇

[關(guān)鍵詞]種植體周圍炎;單核苷酸多態(tài)性;白細(xì)胞介素;腫瘤壞死因子-α;金屬基質(zhì)蛋白酶

[中圖分類號(hào)]R782.12? ? [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A? ? [文章編號(hào)]1008-6455（2021）12-0182-04

Gene Polymorphism as Biomarkers for Diagnosis and Prevention of Peri-implantitis

PEI Pei1，2， JI Xiao-wei1，2，HAN Xiang-zhen1，2， HE Hui-yu1，2

（1.Department of Prosthodontics， Stomatological Hospital of the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University， Urumqi 830054，Xinjiang， China; 2. Institute of Stomatology， Xinjiang Uygur Autonomous Region， Urumqi 830011，Xinjiang，China）

Abstract： Implant has become the first choice for most patients with missing tooth， although the success rate of implant is over 90%， but there are few patients who is suffering implants failure because of peri-implant inflammation each year. Peri-implantitis is regarded as a multi-factor disease， it cannot be explained by exogenous factors alone， there are a number of studies reported the relationship between SNPs （Single nucleotide polymorphism， SNP） and peri-implantitis. In order to find new molecular diagnostic markers， we discussed the inflammatory factors which have been studied extensively at domestic and overseas （IL， TNF-α， MMP.etc） between gene polymorphism and susceptibility to Peri-implantitis， evaluated the feasibility of biomarkers and hope to provide a new idea for the diagnosis and prevention of peri-implantitis.

Key words： peri-implantitis; single nucleotide polymorphism; interleukin; tumor necrosis factor-α; matrix metalloproteinase

近30年來(lái)，基于骨整合理論種植體的成功應(yīng)用為部分和全牙列缺失的患者帶來(lái)了良好的治療效果，種植修復(fù)的成功率已超過(guò)90%;但種植體周圍炎的發(fā)生仍然是修復(fù)失敗，并引起植體脫落的重要因素[1]。許多全身性和局部性的因素，如：致病菌、口腔衛(wèi)生不良、吸煙和飲酒，都與種植體周圍炎的發(fā)生有關(guān)[2]。但部分患者的種植體丟失并不能單獨(dú)用外源性因素來(lái)解釋，一些現(xiàn)象提示遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素的存在，例如當(dāng)患者暴露于類似的危險(xiǎn)因素時(shí)，種植體周圍炎的發(fā)生往往聚集在某些個(gè)體之中，即：一個(gè)遭受過(guò)種植體失敗的患者往往口內(nèi)也會(huì)出現(xiàn)其他植體的失敗[3]。炎癥基因中單核苷酸多態(tài)性（SNP）的存在被認(rèn)為是影響宿主遺傳多樣性的重要因素，通過(guò)表達(dá)水平或氨基酸序列的微小差異，進(jìn)而調(diào)控轉(zhuǎn)錄水平和細(xì)胞因子基因的表達(dá)[4]，使個(gè)體對(duì)致病菌感染的炎癥反應(yīng)程度不一，造成體內(nèi)局部炎癥因子的濃度與水平也不盡相同，所以，針對(duì)不同炎癥因子SNP的研究一直是大家掌握疾病易感性差異的基礎(chǔ)。目前，關(guān)于種植體周圍炎的候選基因主要來(lái)自于兩方面：一方面將種植體周圍炎患者體液（血清、唾液及齦溝液）內(nèi)水平增高的炎癥因子作為研究對(duì)象，研究其啟動(dòng)子或外顯子等功能區(qū)域的SNP位點(diǎn);考慮到與牙周炎病理狀況相似，另一方面則是基于在牙周炎中證實(shí)有關(guān)聯(lián)的SNP位點(diǎn)。與牙周炎相比，種植體周圍炎的侵襲性更強(qiáng)，進(jìn)展相對(duì)較快，治療結(jié)果較難預(yù)測(cè)，因此，在針對(duì)種植體周圍炎基因多態(tài)性研究中鑒定與種植體周圍炎風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的遺傳標(biāo)記物可能會(huì)在臨床實(shí)踐中具有價(jià)值，所以本文綜述了種植體周圍炎與多種常見(jiàn)相關(guān)基因多態(tài)性關(guān)系的研究進(jìn)展。

1? 種植體周圍炎與白細(xì)胞介素（IL）

1.1 IL-1基因多態(tài)性：目前，針對(duì)種植體周圍炎與白細(xì)胞介素基因多態(tài)性的研究中以IL-1家族最為廣泛與深入，但研究結(jié)論并不一致。IL-1通過(guò)旁分泌、自分泌等方式調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞，增強(qiáng)破骨細(xì)胞的活性，參與炎性的過(guò)程。它們由11個(gè)細(xì)胞因子組成。其研究最多的三個(gè)成員是IL-1A和IL-1B，以及它們的拮抗劑蛋白IL-1 RA;Montes分析90例患者與176名對(duì)照者的基因型后認(rèn)為IL-1β+3954的基因多態(tài)性和種植體的丟失并無(wú)相關(guān)性，但發(fā)現(xiàn)IL-1RN等位基因2與種植周體周圍炎顯著相關(guān)[5]。Cosyn等[6]對(duì)14例種植體周圍炎患者和14例對(duì)照者在IL-1A （-889）和IL-1B+3954C/T，-511C/T三個(gè)位點(diǎn)的多態(tài)性分析，發(fā)現(xiàn)IL-1A （-889）和IL-1B （+3954）與種植體周圍炎相關(guān)并可能導(dǎo)致早期失敗的風(fēng)險(xiǎn)增加，這與最近He K[7]的研究結(jié)果一致。之后Fernandes[8]選取了58例患者，對(duì)IL-1α-（-889）、IL -1β（+3954）兩個(gè)位點(diǎn)進(jìn)行基因多態(tài)性的測(cè)定后發(fā)現(xiàn) IL-1β+3954的雜合子型有相關(guān)性。Liao J[9]通過(guò)Meta分析得出IL-1α-（-889）和IL-1β（+3954）復(fù)合基因型和IL-1B（-511）的T等位基因均與種植體丟失的發(fā)生率增加有關(guān)。上述并不一致的結(jié)論可能是來(lái)源于小樣本，診斷標(biāo)準(zhǔn)不同所帶來(lái)的誤差以及l(fā)L-1的SNP位點(diǎn)在不同人種間的最小等位基因頻率不同所致。對(duì)此，趙祥宇等[10]通過(guò)生物信息學(xué)技術(shù)，選擇了IL-1中等位基因頻率較高的3個(gè)標(biāo)簽SNP位點(diǎn)來(lái)進(jìn)行分析，并發(fā)現(xiàn)IL-lαrs2856838 的AA基因型與種植體周圍炎的發(fā)生具有相關(guān)性，也為發(fā)現(xiàn)新的顯著性位點(diǎn)提供了思路。

1.2 IL-6基因多態(tài)性：IL-6對(duì)種植體周圍組織的炎癥反應(yīng)最敏感，與種植體周圍組織疾病在基因水平的關(guān)聯(lián)上并未明確，IL-6 174G/C作為啟動(dòng)子區(qū)的SNP位點(diǎn)，可能導(dǎo)致IL-6基因轉(zhuǎn)錄與表達(dá)產(chǎn)生差異[11]，也是目前IL-6中與種植體周圍炎研究最為密切的位點(diǎn)。高娟娟等[12]分析健康種植體組和種植體周圍炎患者各80例發(fā)現(xiàn)IL-6 174位點(diǎn)的三種基因型在兩組之間均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，并認(rèn)為該基因位點(diǎn)的多態(tài)性可能是增加種植體周圍炎風(fēng)險(xiǎn)的一個(gè)重要指標(biāo)。這與Casado[13]對(duì)103例巴西患者（52例健康和51例種植體周圍炎患者）基因分型后得出的結(jié)論相一致，但是與Melo等的結(jié)論相反[14]。

1.3 IL-10基因多態(tài)性：IL-10作為一種抗炎因子，可抑制促炎因子的產(chǎn)生，Gurol等[15]評(píng)估了39例種植體患者，發(fā)現(xiàn)IL-10-1082A/G與種植體失敗之間無(wú)相關(guān)性。上述試驗(yàn)樣本量過(guò)小，因此Ribeiro等[16]納入90例患者評(píng)估IL-10-1082A/G與種植體周圍炎的關(guān)系，但是擴(kuò)大樣本量之后依然未發(fā)現(xiàn)相關(guān)性，進(jìn)一步證實(shí)該位點(diǎn)可能與種植體周圍炎并不相關(guān)，考慮到IL-10基因多態(tài)性與牙周炎的顯著相關(guān)[17]，且牙周炎與種植體周圍炎的病因相似，因此，后期需要進(jìn)行多位點(diǎn)及多種族的研究評(píng)估其與種植體周圍炎的相關(guān)性。

2? 種植體周圍炎與腫瘤壞死因子（TNF-α）

腫瘤壞死因子-α主要由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，已被證實(shí)與牙周炎有關(guān)，通過(guò)激活破骨細(xì)胞成熟，增加局部分泌和金屬蛋白酶活性，并能夠直接增加破骨細(xì)胞的活動(dòng)以及間接上調(diào)RANKL的表達(dá)，因而在炎性的破骨細(xì)胞基因生成中起重要作用，導(dǎo)致種植體周圍組織破壞和骨吸收[1，18]。目前研究最為廣泛的位點(diǎn)為T(mén)NF-α308G/A，該位點(diǎn)被證明與TNF-α基因表達(dá)與分泌水平的直接改變有關(guān)[19]。He K在中國(guó)的非吸煙人群中，分析了144例種植體周圍炎患者和174例健康對(duì)照者的基因型并未發(fā)現(xiàn)308G/A位點(diǎn)與種植體周圍炎的相關(guān)性[7]，之前的一篇Meta分析似乎也證明了這一點(diǎn)[20]。與此相反，Rakic M等研究了180例種植體周圍炎和189例為種植體健康患者后發(fā)現(xiàn)TNFα-308A/G基因型與種植體周圍炎相關(guān)[21]，李叢叢等通過(guò)對(duì)比90例種植體周圍炎與95例牙周健康者的基因分型后發(fā)現(xiàn)種植體周圍炎組與慢性牙周炎組中308位點(diǎn)G/G的基因型的頻率高于牙周健康組并具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[22]，并且兩者均認(rèn)為T(mén)NF-α308位點(diǎn)可以成為種植體周圍炎的遺傳學(xué)分子標(biāo)記物。

3? 種植體周圍炎與RANK/RANKL/OPG信號(hào)通路

核因子kappa B配體受體激活劑（RANKL）—也稱為T(mén)NF相關(guān)激活誘導(dǎo)的細(xì)胞因子或骨保護(hù)素（OPGL）配體，作為一種骨丟失的生物標(biāo)志物，可誘發(fā)破骨細(xì)胞性骨侵蝕從而參與骨丟失的過(guò)程。RANKL通過(guò)與OPG競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合核因子kappa-B受體激活因子（RANK），成為破骨細(xì)胞分化和活化的關(guān)鍵因子。已有研究證實(shí)sRANKL、OPG的水平在種植體周圍炎中顯著升高[23]，提示RANKL/OPG比值失衡很可能是造成種植體周圍炎骨質(zhì)破壞的重要原因[1]。對(duì)于RANK/RANKL/OPG這一通路的基因多態(tài)性，Kadkhodazadeh M進(jìn)行了相應(yīng)的系列研究，通過(guò)對(duì)伊朗人群的基因型分析，包括RANK（rs3018362 G/A），rs35211496 T/C）;RANKL（rs9533156 T/C），rs2277438 A/G）;OPG（rs2073617，rs2073618），證明了RANK rs35211496 CC型，RANKL rs9533156 TT型，以及OPG rs2073617 CC型與種植體周圍炎存在顯著相關(guān)性[24-26]。Zhou J共納入110例種植體周圍炎患者和116例漢族健康對(duì)照者，分析OPG rs2073617、rs2073618 基因型分布以及兩者間的單倍型分析，同樣證實(shí)rs2073618 CC型與種植體周圍炎間的相關(guān)性[27];隨后，Ribeiro針對(duì)巴西人群的研究同樣也未發(fā)現(xiàn)RANKL rs2277438與種植體周圍炎相關(guān)[16]。兩者的實(shí)驗(yàn)似乎在不同人群的基礎(chǔ)上進(jìn)一步證實(shí)了Kadkhodazadeh的結(jié)論。而近來(lái)Silva針對(duì)巴西人OPG rs2073618等候選基因的研究卻得到了陰性結(jié)果[28]。因此，可以考慮將RANK/RANKL/OPG通路上的分子作為種植體周圍炎的診斷與預(yù)防工具，但依然需要后期大樣本、多方法的基因研究進(jìn)行證實(shí)。

4? 種植體周圍炎與金屬基質(zhì)蛋白酶（MMP）

金屬基質(zhì)蛋白酶，是一類鋅依賴的蛋白水解酶，其作用于細(xì)胞外基質(zhì)的代謝，可能參與了種植體的骨整合過(guò)程。共分為六個(gè)蛋白酶組，目前，已研究其基因多態(tài)性與種植體周圍炎相關(guān)的有膠原酶類（MMP-1、MMP-8，MMP-13），明膠酶（MMP-9），早在2004年，Santos MC等[29]分析了MMP-1-1607 G/GG與MMP-9-1562C/T后得出MMP-1-1607 2G基因型與種植體周圍炎有關(guān);之后Leite等比較了44例種植體周圍炎患者，與60例對(duì)照組的MMP-1-519A/G與-1607G/GG的基因型后也認(rèn)為-1607 2G基因型與種植體周圍炎顯著相關(guān)[30]，Goncalves等分析了MMP-13 rs2252070C/T的多態(tài)性，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)其與種植周圍炎的風(fēng)險(xiǎn)[31];Costa研究MMP-8-799C/T的多態(tài)性后證實(shí)其與種植體周圍炎有相關(guān)性[32]，其中，aMMP-8在唾液或齦溝液內(nèi)的濃度作為椅旁快速檢測(cè)牙周病與種植體周圍炎的一種輔助手段，并已作為一種有用的輔助診斷和預(yù)防生物技術(shù)的工具應(yīng)用于臨床[33]。針對(duì)目前已取得的研究成果，是否可以將其與其他促炎因子標(biāo)志物（基因多態(tài)性）聯(lián)合使用，并提高診斷的準(zhǔn)確性有待進(jìn)一步深入研究。

5? 種植體周圍炎與其他相關(guān)基因多態(tài)性

轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）是一種多功能細(xì)胞因子，參與病理生理功能，比如減少炎癥損傷以及促進(jìn)傷口愈合，Dos在研究TGF-β1-509C/T，-800G/A的多態(tài)性時(shí)發(fā)現(xiàn)其與牙周炎有相關(guān)性，但與種植體周圍炎均無(wú)相關(guān)性[34];Fcγ受體（FcγR）是IgG Fc段受體，主要表達(dá)于細(xì)胞膜上，分為FcγR Ⅰ、FcγR Ⅱ和FcγR Ⅲ3類，已有研究證實(shí)FcγR Ⅱa的基因多態(tài)性可影響影響IgG1與IgG2的結(jié)合能力從而降低免疫系統(tǒng)對(duì)抗微生物的能力，增加炎癥易感性[35]，Saremi L發(fā)現(xiàn)FcγR Ⅱa -H131R， FcγR Ⅲa -V158F， FcγR Ⅲb -I232T 三個(gè)多態(tài)位點(diǎn)與慢性牙周炎和種植體周圍炎均有相關(guān)性[36]，由此可以推測(cè)FcγR的基因多態(tài)性可能增強(qiáng)了其與IgG結(jié)合的能力，進(jìn)而加劇炎癥的發(fā)生。CD14是一種脂多糖結(jié)合蛋白，作為模式識(shí)別受體的一種分子，通過(guò)識(shí)別細(xì)菌脂多糖（LPS）的輔助受體發(fā)揮作用，隨之激活NF-Kb通路，導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子表達(dá)上調(diào)，目前研究的位點(diǎn)主要為位于CD-14 159C/T，Rakic發(fā)現(xiàn)該位點(diǎn)與種植體周圍炎發(fā)生相關(guān)[21]，而Casati得出與之相反的結(jié)論[37]。骨形成蛋白（BMP）屬于位于14q22-23號(hào)染色體上的TGF-細(xì)胞因子超家族，它與成纖維生長(zhǎng)因子（FGF）的結(jié)合能夠通過(guò)增強(qiáng)體內(nèi)骨整合促進(jìn)骨再生，有助于骨損傷的愈合，Coelho一共鑒定了BMP與FGF中13個(gè)SNP位點(diǎn)后發(fā)現(xiàn)BMP4中rs2761884的TT型與FGF3 rs4631909的CC型與種植體周圍炎顯著相關(guān)，并作為保護(hù)因素存在[38]。BRINP3與多種細(xì)胞功能有關(guān)，如：增殖、遷移和細(xì)胞程序性死亡[39]，其轉(zhuǎn)錄水平的升高與侵襲性牙周炎有關(guān)[40]，Casado等的研究提供了BRINP3的兩個(gè)SNP位點(diǎn)（rs1342913，rs1935881）與BRINP3的低水平表達(dá)與種植周圍炎相關(guān)的證據(jù)，并獨(dú)立于慢性牙周炎的存在[41]。

綜上所述，炎性因子的基因多態(tài)性影響著個(gè)體對(duì)種植體周圍細(xì)菌感染的炎癥反應(yīng)程度，也決定了個(gè)體的易感性，遺傳多態(tài)性（SNP）影響基因表達(dá)水平和生產(chǎn)蛋白質(zhì)的功能。因此，它們可能會(huì)影響炎癥細(xì)胞因子的分泌，調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)和對(duì)疾病的易感性?；蛳鄬?duì)于其他因素來(lái)說(shuō)較為恒定，可以在發(fā)病前進(jìn)行檢測(cè)，對(duì)早期的治療規(guī)劃和預(yù)后有很大的幫助。盡管越來(lái)越多的基因多態(tài)性已被發(fā)現(xiàn)與種植體周圍炎有關(guān)，但仍然沒(méi)有一種基因模式可以作為臨床診斷的輔助手段，以輔助確診患者種植體周圍疾病的風(fēng)險(xiǎn)。此外，由于迄今為止筆者納入的研究只涉及免疫調(diào)節(jié)和骨代謝的基因;與牙周炎相似，種植體周圍炎也是由多種基因共同調(diào)節(jié)，但候選基因的選擇往往基于牙周炎背景，對(duì)于種植體周圍炎的遺傳分析，很少有單獨(dú)建立種植體周圍炎的遺傳背景。目前牙周炎的組學(xué)研究已較為成熟[42]，比如全基因組篩選或全基因組學(xué)研究，如何將無(wú)偏移篩查的組學(xué)研究應(yīng)用于種植體周圍炎將對(duì)檢測(cè)真正的易感基因有重要意義。如Soohyung Lee等對(duì)6例未經(jīng)治療的種植體周圍炎患者進(jìn)行了全外顯子測(cè)序后，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞黏附相關(guān)的各種基因和基因集，如：鈣粘蛋白、纖連蛋白、整合素結(jié)構(gòu)域和細(xì)胞骨架在種植體周圍炎發(fā)病機(jī)制中起重要作用[43]。這是一個(gè)很好的選擇，并且這些數(shù)據(jù)也可用于開(kāi)發(fā)臨床價(jià)值或治療靶點(diǎn)的診斷或預(yù)后生物標(biāo)志物，未來(lái)開(kāi)展的大樣本，多方法、多位點(diǎn)、多種群的基礎(chǔ)研究是認(rèn)識(shí)相關(guān)遺傳因素并在較短的時(shí)間內(nèi)以較低的成本預(yù)防它們的重要步驟，因?yàn)轭A(yù)防總是比治療好。

[參考文獻(xiàn)]

[1]陳宇雄，黃元瑾.種植體周圍炎中IL-1β、TNF-α、NF-κB信號(hào)通路研究進(jìn)展[J].口腔疾病防治，2018，26（10）：673-676.

[2]Hanna L?hteenm?ki，Anna MH，Ismo TR，et al.aMMP-8 point-of-care/chairside oral fluid technology as a rapid， non-invasive tool for periodontitis and peri-implantitis screening in a medical care setting[J].Diagnostics （Basel， Switzerland），2020，10（8）：562.

[3]Alvim-Pereira F，Montes CC，Mira MT，et al.Genetic susceptibility to dental implant failure： A critical review[J].Int J Oral Maxillofac Implants，2008，23（3）：409-416.

[4]Schmalz G，Haak R，Schmidt J，et al.Genetic involvement in dental implant failure： association with polymorphisms of genes modulating inflammatory responses and bone metabolism[J].Peer J，2019，45（4）：318-326.

[5]Montes CC，Alvim-Pereira F，de Castilhos BB，et al.Analysis of the association of IL1B （C+3954T） and IL1RN （intron 2） polymorphisms with dental implant loss in a Brazilian population[J].Clin Oral Implants Res，2009，20（2）：208-217.

[6]Cosyn J，Christiaens V，Koningsveld V，et al.An Exploratory case-control study on the impact of IL-1 gene polymorphisms on early implant failure[J].Clin Implant Dent Relat Res，2016，18（2）：234-240.

[7]He K，Jian F，He T，et al.Analysis of the association of TNF-alpha，IL-1A，and IL-1B polymorphisms with peri-implantitis in a Chinese non-smoking population[J].Clin Oral Investig，2019，24（2）：693-699.

[8]Sampaio Fernandes M，Vaz P，Braga AC，et al.The role of IL-1 gene polymorphisms （IL1A， IL1B， and IL1RN） as a risk factor in unsuccessful implants retaining overdentures[J].J Prosthodont Res，2017，61（4）：439-449.

[9]Liao J，Li C，Wang Y，et al.Meta-analysis of the association between common interleukin-1 polymorphisms and dental implant failure[J].Mol Biol Rep，2014，41（5）：2789-2798.

[10]趙祥宇，吳劉中，史春，等.白細(xì)胞介素-1基因多態(tài)性與種植體周圍炎的相關(guān)性[J].中國(guó)醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2019，48（3）：250-254.

[11]Ghassib I，Chen Z，Zhu JF，et al.Use of IL-1 beta，IL-6，TNF-alpha，and MMP-8 biomarkers to distinguish peri-implant diseases： A systematic review and meta-analysis[J].Clin Implant Dent Relat Res，2019，21（1）：190-207.

[12]高娟娟，羅妍彥，孫曉菊，等.白細(xì)胞介素-6基因多態(tài)性與種植體周圍組織疾病的相關(guān)性研究[J].中國(guó)實(shí)用口腔科雜志，2019，12（10）：612-616.

[13]Casado PL，Villas-Boas R，de Mello W，et al.Peri-implant disease and chronic periodontitis： is interleukin-6 gene promoter polymorphism the common risk factor in a Brazilian population？[J].Int J Oral Maxillofac Implants，2013，28（1）：35-43.

[14]Melo RF，Lopes BMV，Shibli JA，et al.Interleukin-1β and interleukin-6 expression and gene polymorphisms in subjects with peri-implant disease[J].Clin Implant Dent Relat Res，2012，14（6）：905-914.

[15]Gurol C，Kazazoglu E，Dabakoglu B，et al.A comparative study of the role of cytokine polymorphisms interleukin-10 and tumor necrosis factor alpha in susceptibility to implant failure and chronic periodontitis[J].Int J Oral Maxillofac Implants，2011，26（5）：955-960.

[16]Ribeiro R，Melo R，Tortamano Neto P，et al. Polymorphisms of Il-10 （-1082） and RANKL （-438） genes and the failure of dental implants[J].Int J Dent，2017，2017：3901368.

[17]Zhong Q，Ding C，Wang M，et al.Interleukin-10 gene polymorphisms and chronic/aggressive periodontitis susceptibility： a meta-analysis based on 14 case-control studies[J]. Cytokine，2012，60（1）：47-54.

[18]Song GG，Choi SJ，Ji JD，et al.Association between tumor necrosis factor-alpha promoter -308 A/G，-238 A/G，interleukin-6 -174 G/C and -572 G/C polymorphisms and periodontal disease：a Meta-analysis[J].Mol Biol Rep，2013，40（8）：5191-5203.

[19]Wilson AG，Symons JA，McDowell TL，et al.Effects of a polymorphism in the human tumor necrosis factor alpha promoter on transcriptional activation[J].Proc Natl Acad Sci USA，1997，94（7）：3195-3199.

[20]Mo YY，Zeng XT，Weng H，et al.Association between tumor necrosis factor-alpha G-308A polymorphism and dental peri-implant disease risk： A meta-analysis[J].Medicine，2016，95（35）：e4425.

[21]Rakic M，Petkovic-Curcin A，Struillou X，et al.CD14 and TNFalpha single nucleotide polymorphisms are candidates for genetic biomarkers of peri-implantitis[J].Clin Oral Investig，2015，19（4）：791-801.

[22]李叢叢，于玢玢，范春，等.TNF-α、IL-6分子基因多態(tài)性與種植體周圍炎相關(guān)性分析[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)藥雜志，2017，19（2）：1-5.

[23]Rakic M，Struillou X，Petkovic-Curcin A，et al.Estimation of bone loss biomarkers as a diagnostic tool for peri-implantitis[J].J Periodontol，2014，85（11）：1566-1574.

[24]Kadkhodazadeh M， Baghani Z，Ahmad RE，et al.Receptor activator of nuclear factor kappa-B gene polymorphisms in Iranian periodontitis and peri-implantitis patients[J].J Periodont Implant Sci，2014，44（3）：141-146.

[25]Kadkhodazadeh M，Ebadian AR，Gholami GA，et al.Analysis of RANKL gene polymorphism （rs9533156 and rs2277438） in Iranian patients with chronic periodontitis and periimplantitis[J].Arch Oral Biol，2013，58（5）：530-536.

[26]Kadkhodazadeh M，Tabari ZA，Ardakani MR，et al.Analysis of osteoprotegerin （OPG） gene polymorphism in Iranian patients with chronic periodontitis and peri-implantitis. A cross-sectional study[J].Eur J Oral Implantol，2012，5（4）：381-388.

[27]Zhou J，Zhao Y.Osteoprotegerin Gene （OPG） polymorphisms associated with peri-implantitis susceptibility in a Chinese han population[J].Med Sci Monit，2016，22：4271-4276.

[28]Silva RCE， Reis MBL，Juliana Arid，et al.Association between genetic polymorphisms in rank， rankl and opg and peri-implant diseases in patients from the amazon region[J].Braz Dent J，2020，31（1）：63-68.

[29]Santos MC，Campos MI，Souza AP，et al.Analysis of MMP-1 and MMP-9 promoter polymorphisms in early osseointegrated implant failure[J].Int J Oral Maxillofac Implants，2004，19（1）：38-43.

[30]Leite MF，Santos MC，de Souza AP，et al.Osseointegrated implant failure associated with MMP-1 promotor polymorphisms （-1607 and-519）[J].Int J Oral Maxillofac Implants，2008，23（4）：653-658.

[31]Goncalves Junior R，Pinheiro Ada R， Schoichet JJ，et al.MMP13，TIMP2 and TGFB3 gene polymorphisms in brazilian chronic periodontitis and periimplantitis subjects[J].Braz Dent J，2016，27（2）：128-134.

[32]Costa-Junior FR，Alvim-Pereira CC， Alvim-Pereira F，et al.Influence of MMP-8 promoter polymorphism in early osseointegrated implant failure[J].Clin Oral Investig，2013，17（1）：311-316.

[33]Al-Majid A，Alassiri S，Rathnayake N，et al. Matrix metalloproteinase-8 as an inflammatory and prevention biomarker in periodontal and peri-implant diseases[J].Int J Dent，2018， 2018：7891323.

[34]Dos Santos MC，Campos MI， Souza AP，et al. Analysis of the transforming growth factor-beta 1 gene promoter polymorphisms in early osseointegrated implant failure[J].Implant Dent，2004，13（3）：262-269.

[35]Elmer BM，Swanson KA，Bangari DS，et al. Gene delivery of a modified antibody to Aβ reduces progression of murine Alzheimer's disease[J].PLoS One，2019，14（12）：e0226245.

[36]Saremi L，Esmaeilzadeh E，Tahereh G，et al.Association of Fc gamma-receptor genes polymorphisms with chronic periodontitis and Peri-Implantitis[J].J Cell Biochem，2019，120（7）：12010-12017.

[37]Casati MZ，Petkovic-curcin A，Zeljic K，et al. Association of cytokine gene polymorphism with peri-implantitis risk[J].Int J Oral Maxillofac Implants，2017，32（5）：e241-e248.

[38]Coelho RB，Goncalves RJ，Villas-Boas Rde M，et al.Haplotypes in BMP4 and FGF genes increase the risk of peri-implantitis[J].Int J Dent，2016，27（4）：367-374.

[39]Qiu C，Han Z，Li W，et al.A high-density genetic linkage map and QTL mapping for growth and sex of yellow drum （Nibea albiflora）[J].Sci Rep，2018，8（1）：17271.

[40]Carvalho FM，Tinoco EM，Deeley K，et al.FAM5C contributes to aggressive periodontitis[J].PloS one，2010，5（4）：e10053.

[41]Casado PL，Aguiar DP，Costa LC，et al.Different contribution of BRINP3 gene in chronic periodontitis and peri-implantitis： a cross-sectional study[J].BMC Oral Health，2015，15（33）：1-10.

[42]Kebschull M，Hulsmann C，Hoffmann P，et al.Genome-wide analysis of periodontal and peri-implant cells and tissues[J].Methods Mol Biol，2017，1537：307-326.

[43]Lee S，Kim JY，Hwang J，et al.Investigation of pathogenic genes in peri-implantitis from implant clustering failure patients： a whole-exome sequencing pilot study[J].PloS One，2014，9（6）：e99360.

[收稿日期]2020-11-04

本文引用格式：裴培，姬曉偉，韓祥禎，等.基因多態(tài)性作為診斷及預(yù)防種植體周圍炎的生物標(biāo)記物研究進(jìn)展[J].中國(guó)美容醫(yī)學(xué)，2021，30（12）：182-185.