趨化素及可溶性ST2對陣發(fā)性心房顫動射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測價值

楊華 孟利民 信栓力 常超 劉吉祥 趙秀峰 王霞 王雅男 張仁杰 申晨

056002 邯鄲市第一醫(yī)院心內(nèi)一科

心房顫動(atrial fibrillation，AF)是臨床上最常見的心律失常之一，發(fā)病率呈上升趨勢，其致死率高、致殘率高和復(fù)發(fā)率高[1]，AF使患者卒中發(fā)生風(fēng)險升高5倍，心力衰竭風(fēng)險升高3倍。近年來，導(dǎo)管射頻消融術(shù)成為治療AF安全有效的方法，但術(shù)后高復(fù)發(fā)率限制了其廣泛應(yīng)用。目前尚無方法或藥物能完全預(yù)防射頻消融術(shù)后AF的復(fù)發(fā)，故識別AF復(fù)發(fā)的預(yù)測因子，降低復(fù)發(fā)率至關(guān)重要。研究表明，AF復(fù)發(fā)可能與炎癥和心房纖維化有關(guān)[2]，炎癥可進一步加重心房肌細胞的損傷、壞死、凋亡和纖維化，導(dǎo)致心房的結(jié)構(gòu)重構(gòu)和電重構(gòu)，促進AF的發(fā)生和維持。趨化素(chemerin)與炎癥、脂肪生成、脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)及動脈粥樣硬化有關(guān)[3]，在很多炎性和代謝性疾病中都有所增高，但尚未研究其與AF射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)的關(guān)系?？扇苄許T2(soluble ST2，sST2)水平升高是促進心肌纖維化的重要因素[4]。也有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)AF患者sST2水平升高，但其對射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)的影響尚不清楚[5]。因此，本研究通過對行導(dǎo)管射頻消融治療的AF患者進行研究，探討趨化素及sST2對AF患者術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測價值，評估患者復(fù)發(fā)的風(fēng)險，為進行個體化治療提供依據(jù)。

1 對象和方法

1.1 研究對象

選擇2015年11月至2018年11月于邯鄲市第一醫(yī)院心內(nèi)科首次接受三維電解剖標測系統(tǒng)(3-dimensional electroanatomic mapping system，CARTO)指導(dǎo)下環(huán)肺靜脈電隔離射頻消融治療的非瓣膜性陣發(fā)性AF患者100例，男性49例，女性51例，平均年齡(56.1±10.5)歲。所有納入的患者均完成術(shù)后12個月的隨訪，陣發(fā)性AF射頻消融術(shù)后的復(fù)發(fā)率為27%(27/100)。根據(jù)AF復(fù)發(fā)情況將患者分為復(fù)發(fā)組(27例)和未復(fù)發(fā)組(73例)。納入標準：入院時行標準12導(dǎo)聯(lián)心電圖診斷為心房顫動。7 d內(nèi)自行或藥物或電復(fù)律轉(zhuǎn)為竇性心律的患者視為陣發(fā)性AF。排除標準：急性或終末期肝病、嚴重慢性阻塞性肺病、急性冠狀動脈綜合征、惡性腫瘤、過去2周內(nèi)出現(xiàn)的活動性感染、血紅蛋白<8 g/dl、嚴重主動脈瓣和二尖瓣病變、左房(left atrial)，LA直徑>55 mm、左室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)<45%，經(jīng)食道超聲心動圖發(fā)現(xiàn)云霧狀影(自發(fā)顯影現(xiàn)象)。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)要求，研究方案經(jīng)邯鄲市第一醫(yī)院倫理委員會批準(倫理號：2015-23)，所有入選患者簽署知情同意書。

1.2 方法

入院后詳細記錄患者的各項臨床資料，包括年齡、性別、體重、身高、當前吸煙狀況、心血管危險因素(高血壓、糖尿病、高脂血癥)、心臟病家族史和藥物使用情況，包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑(angiotensin-converting enzyme inhibitors/angiotensin receptor blocker，ACEI/ARB)、β受體阻滯劑、胺碘酮及口服抗凝藥物等，全面的體格檢查(血壓、心率、心肺查體情況等)。使用CHA2DS2-VASc評分評估卒中風(fēng)險，HAS-BLED評分評估出血風(fēng)險。

術(shù)前所有患者均行標準12導(dǎo)聯(lián)心電圖、24 h動態(tài)心電圖、常規(guī)術(shù)前實驗室檢查(血常規(guī)、血脂、腎功能、甲狀腺功能等)、N末端B型利鈉肽原(N-terminal pro brain natriuretic peptide，NT-proBNP)、胸部X線、經(jīng)胸和經(jīng)食道超聲心動圖檢查。術(shù)前停止口服抗凝劑，用依諾肝素橋接術(shù)前間期。術(shù)前均停用抗心律失常藥物5個半衰期以上。

1.3 趨化素和sST2水平的檢測

所有患者射頻消融術(shù)前取靜脈血樣，于禁食8 h后，靜坐30 min后采集，混勻，立即離心，并在-80℃下儲存，待標本全部收集完畢后1次測定。采用酶聯(lián)免疫吸附法的雙抗體夾心法測定血清趨化素(ng/mL，試劑盒由上海西唐生物科技有限公司提供)和血清sST2水平(測量范圍為3.1～200 ng/ml)(Presage ST2試劑盒，美國Critical diagnostics公司)。為減小AF對趨化素及sST2的影響，術(shù)前均于竇性心律下留取標本。

1.4 超聲心動圖評估

采用飛利浦公司的超聲心動圖機，探頭頻率為2.5～3.5 MHz。方法：以聲學(xué)成像模式取心律穩(wěn)定的連續(xù)3個心動周期的胸骨旁長軸、心尖四腔和心尖二腔二維灰階動態(tài)圖像。測量LA舒張末期前后徑大小，心尖四腔切面測量LA舒張末期上下和左右徑大小，采用雙平面面積長度法計算LA容積，使用LA容積和患者體表面積計算LA容積指數(shù)；測量左室舒張末期橫徑、左室舒張末期內(nèi)徑(心電圖Q波開始)，采用改良Simpson’s雙平面法測量并計算LVEF；同時評價室壁運動異常、室壁厚度和心臟瓣膜等。

1.5 射頻消融方法

按照2007年ACC/AHA/ESC的AF指南中的環(huán)肺靜脈隔離導(dǎo)管消融原則及方法，在CARTO系統(tǒng)指引下，進行左房三維結(jié)構(gòu)建殼和環(huán)肺靜脈電隔離。在整個手術(shù)過程中持續(xù)監(jiān)測有創(chuàng)動脈血壓、血氧飽和度和心電圖。消融終點為肺靜脈電位處于完全電隔離狀態(tài)。AF消融時，若有典型右房三尖瓣峽部依賴的房撲的依據(jù)，則在連接三尖瓣環(huán)和下腔靜脈口之間的峽部進行連續(xù)線性消融，以達到三尖瓣峽部雙向阻滯。

1.6 術(shù)后管理及隨訪

術(shù)后6 h開始口服抗凝劑，新型抗凝藥物或華法林(使國際標準化比值維持在2～3)，術(shù)后至少持續(xù)3個月；根據(jù)CHA2DS2-VASC評分，3個月后評估是否繼續(xù)口服抗凝劑；抗凝藥物未起效前給予低分子量肝素皮下注射。抗心律失常藥物治療持續(xù)3個月。術(shù)后1個月內(nèi)口服質(zhì)子泵抑制劑。術(shù)后3個月內(nèi)飲食避免堅硬、帶刺、刺激性及難消化的食物。

囑患者于術(shù)后第3、6和12個月門診隨訪，行12導(dǎo)聯(lián)心電圖和24 h動態(tài)心電圖監(jiān)測，評估AF復(fù)發(fā)情況，若12個月內(nèi)患者出現(xiàn)心悸胸悶癥狀的患者，即刻就診并行心電圖記錄是否復(fù)發(fā)，盡早行動態(tài)心電圖檢查。AF復(fù)發(fā)定義為消融術(shù)3個月后，經(jīng)心電圖或24 h動態(tài)心電圖證實快速房性心律失常的發(fā)作持續(xù)時間≥30 s。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的一般臨床資料比較

復(fù)發(fā)組的年齡、體重、吸煙、糖尿病史、高血壓病史、ACEI、ARB藥物使用情況、CHA2DS2-VASc和HAS-BLED評分均顯著高于未復(fù)發(fā)組(均為P<0.05)，而兩組患者的其它臨床資料相似(均為P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者的一般臨床資料比較

2.2 兩組患者的實驗室檢查指標比較

與未復(fù)發(fā)組患者相比，復(fù)發(fā)組的血清趨化素[(162.7±24.2) ng/ml比(132.7±22.7)ng/ml，P<0.01]和sST2水平顯著升高[(35.7±8.3)ng/ml比(15.2±6.9) ng/ml，均為P<0.01]；而其他實驗室檢查結(jié)果則無明顯差異(均為P>0.05)。

2.3 兩組患者的超聲心動圖參數(shù)的比較

與未復(fù)發(fā)組患者相比，復(fù)發(fā)組患者LA舒張末期直徑[(39.8±5.1)mm比(34.8±6.2)mm]、LA容積[(62.1±10.4)ml比(46.3±12.7)ml]和LA容積指數(shù)[(34.5±6.4)ml/m2比(25.1±7.3)ml/m2]均顯著增高，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(均為P<0.01)。

2.4 影響AF消融術(shù)后復(fù)發(fā)因素的logistic回歸分析

對患者的年齡、體重、吸煙史、糖尿病史、高血壓病史、ACEI/ARB藥物應(yīng)用、血清趨化素及sST2水平、LA舒張末期直徑和LA容積指數(shù)等變量進行多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示趨化素(OR=1.055，95%CI：1.030～1.081，P<0.001)和sST2(OR=1.552，95%CI：1.235～1.951，P<0.001)是陣發(fā)性AF射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)的獨立預(yù)測因素。

3 討論

本研究的主要發(fā)現(xiàn)是趨化素及sST2對AF射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)有一定的預(yù)測價值。 以肺靜脈隔離為主要方式的導(dǎo)管射頻消融術(shù)已成為癥狀性和藥物難治性AF患者的一種有效和安全的治療策略。既往研究表明，AF射頻消融術(shù)的平均年成功率為60%～70%[6]。復(fù)發(fā)率較高，如何預(yù)測AF患者射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險尤為重要。

趨化素是最近被發(fā)現(xiàn)的脂肪因子，與脂肪細胞分化、成熟及代謝、體重指數(shù)、胰島素抵抗等代謝性疾病及心血管疾病相關(guān)，可促進免疫反應(yīng)及炎癥的級聯(lián)反應(yīng)[7]。sST2與炎癥、纖維化和心臟功能相關(guān)[8]。但是趨化素及sST2是否能預(yù)測AF復(fù)發(fā)仍未見報道。

本研究中表明趨化素和sST2水平高的AF患者射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)率更高，提示這些患者從射頻消融中獲益較少，趨化素和sST2水平可能有助于導(dǎo)管消融術(shù)后AF復(fù)發(fā)的預(yù)測。研究表明，炎癥、氧化應(yīng)激、纖維化參與AF的發(fā)生和維持，但AF的發(fā)生是否直接啟動炎癥和氧化應(yīng)激途徑，或是否存在已有的系統(tǒng)性炎癥或促氧化條件導(dǎo)致了AF的發(fā)生仍不明確[9]。但是，AF發(fā)生后會出現(xiàn)惡性循環(huán)，炎癥和氧化應(yīng)激途徑的激活會導(dǎo)致鈣通道的增加和鈉通道的減少，即電重構(gòu)，進而導(dǎo)致LA纖維化，即結(jié)構(gòu)重構(gòu)，包括成纖維細胞增殖、炎癥和凋亡[10]。另外，炎癥反應(yīng)可以通過調(diào)節(jié)成纖維細胞活性和影響基質(zhì)金屬蛋白酶/基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑的系統(tǒng)平衡，促進AF基質(zhì)的形成，增加AF易感性[11]。研究證實，趨化素由成纖維細胞釋放，通過促進巨噬細胞向脂肪組織遷移來調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)[12]，并且可通過減少蛋白激酶B磷酸化，增加半胱氨酸蛋白酶裂解誘導(dǎo)心肌細胞凋亡[13]，趨化素通過激活絲裂原活化蛋白激酶信號通路刺激血管平滑肌細胞增殖，可能導(dǎo)致血管炎癥和重構(gòu)[14]。因此，我們推測趨化素可能通過促炎、促凋亡及促纖維化的作用來發(fā)揮其促AF的效應(yīng)。

本研究提示高水平的趨化素及sST2是AF射頻術(shù)后復(fù)發(fā)的獨立預(yù)測因素，可能成為AF治療的潛在靶點，二者有可能成為檢測LA嚴重纖維化、LA重構(gòu)的指標，因此，射頻消融術(shù)前測定趨化素和sST2水平可評估術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險，從而識別高危人群，采取相關(guān)預(yù)防措施，提高手術(shù)成功率。

我們的研究不包括非陣發(fā)性AF、睡眠呼吸暫停、慢性阻塞性肺病或心力衰竭患者，且入選患者的平均LA直徑相對較低，且動態(tài)心電圖監(jiān)測只進行了24 h，因此，這些因素對AF復(fù)發(fā)的預(yù)測價值無法評估。此外，AF在1年后復(fù)發(fā)率較高，因此隨訪2～3年可能更合適。我們的研究為單中心研究且樣本量相對較小，趨化素及sST2水平升高是否可作為LA結(jié)構(gòu)重構(gòu)的標志，以及鑒別AF復(fù)發(fā)是由于肺靜脈電位的重新連接還是存在非肺靜脈觸發(fā)灶，仍需更多研究去進一步證實。

利益沖突：無