腎交感神經(jīng)消融術治療難治性高血壓現(xiàn)狀與未來

余江 張潤峰

646000 瀘州，西南醫(yī)科大學臨床醫(yī)學院 西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院心血管內科

統(tǒng)計顯示，全世界高血壓患者已超過10億人，預計2025年將增加到15億，高血壓影響著中國約23.6%的人口，患病率及死亡率呈逐年上升趨勢。雖然目前存在一些有效的干預措施，但患者往往對生活方式控制及長期服用降壓藥物的治療方案依從性差。據(jù)相關研究估計，即使采用嚴格的降壓藥物治療，15%～18%的患者最終仍然會發(fā)展為難治性高血壓[1]。難治性高血壓的定義是在改善生活方式的基礎上，規(guī)律服用三種或以上的足量不同作用機制的降壓藥物(其中包括利尿劑)，血壓仍高于目標值[2]。這類患者往往會繼發(fā)心腦腎等靶器官損害且預后極差，適度控制血壓可明顯降低心血管事件發(fā)生率，因此，如何有效控制血壓是目前治療中迫切需要解決的問題。研究表明，難治性高血壓的病理生理過程中，腎交感神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮著關鍵作用(尤其是靠近腎動脈壁的腎交感傳出和傳人神經(jīng))[3]。早在20世紀初，便已有運用交感神經(jīng)去除術治療高血壓的研究，以外科手術方式切除胸部及腰部內臟神經(jīng)來控制血壓。先后進行交感神經(jīng)切除術、內臟神經(jīng)切除術。雖取得一定降壓效果，但圍手術期死亡率高，且常常伴有腸道、膀胱功能異常、體位性低血壓及性功能障礙等嚴重并發(fā)癥，因此被后來的一系列新型有效的抗高血壓藥物治療取代。隨著電生理及導管技術的發(fā)展，2009年，澳大利亞krum等[4]醫(yī)生在Lancet雜志上首次報道了經(jīng)皮導管射頻消融“腎動脈內壁交感神經(jīng)”治療難治性高血壓的研究(即Symplicity HTN-1試驗)，開創(chuàng)了去腎交感神經(jīng)術(renal sympathetic denervation，RDN)介入治療高血壓的全新途徑。本文就這一治療方式的療效及安全性的臨床研究進展作一綜述。

1 RDN初見療效(Symplicity HTN-3研究前臨床研究證據(jù))

最初的Symplicity HTN-1研究是一項自身對照研究[4]，共45例患者接受RDN治療。結果顯示，術后1、3、6、9、12個月，治療組與基線血壓相比顯著下降，可改善部分患者腎功能、心功能、胰島素抵抗，假性動脈瘤、腎動脈夾層等嚴重合并癥各1例。3年隨訪結果顯示，平均收縮壓下降32.0 mmHg，舒張壓下降14.4 mmHg，需置入支架的腎動脈狹窄1例、RDN無關死亡3例。初步驗證RDN治療難治性高血壓的長期有效性及安全性。2010年，Esler等[5]發(fā)布Symplicity HTN-2試驗，與Symplicity HTN-1區(qū)別在于其為非盲隨機對照試驗。該研究納入106名難治性高血壓患者，隨機分配到RDN治療組和單獨藥物治療組。主要終點為術后6月診室收縮壓、抗高血壓藥物的使用和安全事件。結果顯示，術后6月，與對照組相比，試驗組診室平均血壓相對下降34/12 mmHg。3年隨訪結果顯示，平均收縮壓33 mmHg，舒張壓降低14 mmHg，主要并發(fā)癥急性腎功能衰竭2例，高血壓事件需要住院治療15例，死亡3例。進一步評估了RDN的長期有效性和安全性。

2 研究受阻(Symplicity HTN-3研究)

上述兩項研究拉開了RDN治療高血壓的序幕。2014年，Bhatt等[6]公布了Symplicity HTN-3研究結果，此為第一次設有假手術的隨機對照研究，招募的患者被隨機分配接受基于第一代SymplicityTM消融器械的RDN或假手術，假手術即接受腎動脈造影但不予射頻消融。納入535例樣本，主要研究終點是6個月時的血壓變化。令研究人員震驚的是，術后6個月，兩組間血壓下降差異無統(tǒng)計學意義，RDN對難治性高血壓的降壓效果并不優(yōu)于藥物治療，無明顯相關安全性事件。由于這一陰性結果，Symplicity HTN-4試驗未予以獲批。

3 RDN新出路的探索(Symplicity HTN-3試驗之后的臨床證據(jù))

Symplicity HTN-3試驗陰性結果，一時間使這一領域的研究熱潮明顯減退。研究人員對其陰性結果原因進行系統(tǒng)分析，獲得了許多教訓，如病人篩選、消融設備、降壓藥物影響、腎交感神經(jīng)不完全消融以及腎交感神經(jīng)再生[7]。隨后幾年間，先后進行OSLO RDN[8]、DENER HTN[9]、SYMPLICITYHTN-Japan[10]、RESET[11]、DENERV HTA[12]、SYMPATHY[13]等試驗研究(表1)，有望逆轉Simplicity HTN-3結論的概念標志性研究Spyral HTN試驗和RADIANCE-HTN研究也逐漸萌芽。

Spyral HTN試驗與Symplicity系列研究不同點在于采用腎動脈主干加分支的消融方式，擬定新的入選標準，采用二代多級射頻消融導管。入選診室收縮壓在150～180 mmHg，同時舒張壓在90 mmHg以上、24 h動態(tài)血壓收縮壓在140～170 mmHg、超聲或腎動脈造影顯示腎動脈狹窄小于50%的患者。考慮到RDN可能不適合所有高血壓患者，該研究也著重于年齡相對較小、舒張壓高、基礎心率較快等高交感興奮性的患者。鑒于降壓藥物治療可能會影響RDN療效，根據(jù)有無服用藥物將Spyral HTN MED分為Spyral HTN-ON MED研究(標準的降壓藥物治療至少6周)和Spyral HTN-OFF MED研究(未服用或已停用)，兩項研究方案設計類似。2017年8月，Townsend等[14]公布了Spyral HTN-OFF MED研究。結果顯示，術后3月，與假手術組相比，RDN組的24h平均動態(tài)收縮壓和舒張壓分別下降5.0 mmHg和4.4 mmHg，診室收縮壓和舒張壓7.7 mmHg和4.9 mmHg。2018年5月，Kandzari等[15]公布了Spyral HTN-ON MED研究。結果顯示，術后6月，與假手術組相比，RDN組的24h平均動態(tài)收縮壓和舒張壓分別下降7.4 mmHg和4.1 mmHg，診室收縮壓和舒張壓分別下降6.8 mmHg和3.5 mmHg。兩項研究均未報道任何RDN相關安全事件，表明RDN可以安全有效地降低輕中度高血壓患者的血壓。該研究不足之處在于樣本量有限，隨訪時間短，難以進行亞組分析以及回歸分析，也未對鹽攝入、飲食及生活習慣如吸煙等可能影響血壓控制的因素進行評估。

2016—2018年，RADIANCE-HTN和REQUIRE研究評估了血管內超聲介導的RDN降壓效果，兩項研究具有平行關系，設計方案相似，主要終點都是6個月白天動態(tài)血壓的變化[16]。RADIANCE-HTN研究根據(jù)納入患者服用降壓藥物情況分為RADIANCE-HTN SOLO(未服用抗高血壓藥物)和RADIANCE-HTN TRIO 研究(服用至少3種抗高血壓藥物即研究在難治性高血壓中的有效性)。RADIANCE-HTN SOLO研究納入146例患者，術后2月隨訪結果顯示，與假手術組相比，平均動態(tài)收縮壓血壓下降6.3 mmHg，且無明顯手術相關并發(fā)癥，表明其可短期內安全有效地減低輕中度高血壓患者24 h動態(tài)血壓。6個月的隨訪結果顯示，RDN較假手術可更顯著降低白天門診收縮壓，未報道相關不良事件。未來該研究還將繼續(xù)隨訪其遠期有效性。RADIANCE-HTN TRIO研究與REQUIRE研究尚未報道(表1)。

表1 去腎交感神經(jīng)術治療難治性高血壓療效及安全性相關臨床研究

4 RDN最佳療效探索

腎動脈主干聯(lián)合分支的消融方式，可改善RDN降壓功效。RDN術后收縮期降壓效應與腎動脈末端和分支的消融點數(shù)量之間有很顯著的相關性。Petrov等[17]對腎動脈主干和分支聯(lián)合消融的Y型消融模式及肱動脈入路方法的安全性和實用性進行研究。結果發(fā)現(xiàn)，術后1、3、6月，與標準組相比，Y型模式組24 h平均動態(tài)收縮壓降低更顯著。他們認為經(jīng)肱動脈途徑入路行腎動脈主干聯(lián)合分支消融侵入性更小且更有效。但上述消融模式往往造成了諸多消融點，目前，我國正在進行意在克服此項問題的SMART Study。SMART Study為一項前瞻性、多中心、單盲隨機對照研究，是全世界范圍內第一個靶向性RDN的注冊研究。其原理在于腎動脈周圍分布著許多類型的神經(jīng)組分，73.5%為交感神經(jīng)，在標測中稱為“Hot Spot”，17.9%為副交感神經(jīng)，稱為“Cold Spot”，8.7%為“Neutral Spot”。若對這些不同類型的點進行電刺激，刺激Hot Spot時會導致血壓升高，刺激Cold Spot時會導致血壓降低，而刺激Neutral Spot則不會引起明顯的血壓改變。因此，借助高頻電刺激引導消融位點(在腎動脈內予以刺激時，監(jiān)測血壓及心率變化，若血壓心率上升便予以消融，否則就移向下一消融位點)，以刺激-消融-刺激的順序選擇性去除腎交感神經(jīng)。該研究結果將在2020年公布，有望更精準地實現(xiàn)腎交感神經(jīng)消融，為中國高血壓患者提供RDN臨床證據(jù)。

5 小結與展望

難治性高血壓仍然是一個嚴重危害全球健康的問題，迫切需要一種新型有效的治療手段，雖然Symplicity HTN-3為代表的部分研究結果為陰性以及早期薈萃分析未發(fā)現(xiàn)RDN的降壓作用，但新事物的產(chǎn)生總是蜿蜒曲折中前進。最新多項薈萃分析均顯示RDN術后患者收縮壓和舒張壓均較對照組顯著下降，RDN仍是一個極具潛力的研究方向。目前，尚無足夠證據(jù)建議常規(guī)使用RDN治療高血壓，RDN僅限于臨床研究[21]。未來研究需進一步明確準入標準，避免不恰當應用，確定是否能減少長期血壓控制所需的藥物劑量及長期隨訪安全事件。隨著臨床研究的深入，消融技術不斷完善，新消融器械不斷研發(fā)，我們很有理由相信RDN將為高血壓的治療開拓一片新天地。

利益沖突：無