危重型新型冠狀病毒肺炎患者體外器官支持若干問題的思考與認(rèn)識(shí)

張 春，司 向，林 婷，李 娜，趙 碩，劉司南，苗潤(rùn)晨，張靖垚，王 錚，劉 昌

(1. 西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院外科重癥監(jiān)護(hù)病房，陜西西安 710061；2. 中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，廣東廣州 510080)

截至2020年3月14日21時(shí)31分，2019新型冠狀病毒肺炎(簡(jiǎn)稱新冠肺炎，coronavirus disease 2019, COVID-19)國(guó)內(nèi)累計(jì)確診病例81 209例，累計(jì)死亡3 194例，全球180多個(gè)國(guó)家和地區(qū)累計(jì)71 910例患者感染，累計(jì)死亡2 587例，已成為國(guó)際關(guān)注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件，對(duì)人類的生命安全造成極大的威脅[1-7]。按照國(guó)家衛(wèi)健委頒布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》[8]的分型標(biāo)準(zhǔn)，COVID-19可分為輕型、普通型、重癥和危重型。其中危重型患者多存在呼吸衰竭，需機(jī)械通氣，同時(shí)可存在血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，以及合并其他器官功能衰竭，需要ICU監(jiān)護(hù)治療，救治難度大，死亡率高。因此，針對(duì)危重型患者的救治，體外器官功能支持成為挽救生命的重要手段。近期，陸續(xù)發(fā)表的一系列關(guān)于體外心肺支持及腎臟支持等專家共識(shí)或指南，對(duì)臨床患者的救治起到了重要的作用，但仍存在一些臨床尚存解決或者界定模糊的問題。本文作者均在第一線救治COVID-19患者，特別是第一作者，通過在武漢大學(xué)人民醫(yī)院東院區(qū)COVID-19患者救治過程中的實(shí)踐、體會(huì)和經(jīng)驗(yàn)，對(duì)相關(guān)問題進(jìn)行思考并探討，以期能達(dá)到學(xué)術(shù)共鳴，共同為臨床救治提供一些思路。

1 關(guān)于肺臟支持

1.1 無(wú)創(chuàng)呼吸功能支持：密切關(guān)注，及時(shí)調(diào)整新冠肺炎死亡患者尸檢病理已證實(shí)肺臟的病理?yè)p傷特點(diǎn)與急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)相一致[9]。據(jù)報(bào)道新冠肺炎并發(fā)ARDS發(fā)生率在20%～40%左右[10-11]，臨床表現(xiàn)為嚴(yán)重的低氧血癥合并或不合并高碳酸血癥，而呼吸窘迫的表現(xiàn)在臨床并不典型，有患者的氧飽和度可低至40%左右，但意識(shí)清楚，呼吸頻率僅在20～30次/min左右，呼吸窘迫的程度并不明顯。這可能與發(fā)病人群多為老年人，且合并多種基礎(chǔ)疾病，自身免疫力低下，長(zhǎng)期耐受低氧能力較強(qiáng)以及核心主動(dòng)呼吸肌群的動(dòng)能儲(chǔ)備低下有關(guān)。此類患者在并發(fā)ARDS后往往首先接受無(wú)創(chuàng)機(jī)械通氣，但臨床觀察發(fā)現(xiàn)多數(shù)患者無(wú)法耐受，要么存在過強(qiáng)的自主呼吸，頻繁的呼吸機(jī)報(bào)警，雖然在一定程度上勉強(qiáng)維持了氧合，但人機(jī)對(duì)抗及過高的吸氣壓會(huì)加重肺臟的損傷[12-13]；要么患者“非常安靜”的佩戴呼吸機(jī)治療，但意識(shí)逐漸出現(xiàn)淡漠乃至喪失，很快接受臨床搶救。因此，在機(jī)械通氣過程中，需密切關(guān)注患者的耐受情況及意識(shí)變化，同時(shí)觀察的時(shí)間窗需窄化，治療需要提前，第七版診療規(guī)范已嚴(yán)格界定了1～2 h內(nèi)病情無(wú)改善應(yīng)及時(shí)調(diào)整通氣策略。

1.2 有創(chuàng)呼吸功能支持：規(guī)范執(zhí)行，關(guān)注細(xì)節(jié)新冠肺炎患者并發(fā)中-重度ARDS后往往需要接受有創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣，而肺保護(hù)性通氣策略、肺復(fù)張、鎮(zhèn)靜肌松、俯臥位通氣階梯化流程化的治療已成為ARDS治療的常規(guī)手段[14-15]，但在新冠肺炎患者的救治過程中實(shí)際應(yīng)用的效果評(píng)價(jià)尤為重要，是否真正做到小潮氣量(6～8 mL/kg理想體質(zhì)量)和低水平氣道平臺(tái)壓力(≤30 cmH2O)是臨床醫(yī)生需要關(guān)注的重要問題，尤其注意是理想體質(zhì)量(kg)的計(jì)量，同時(shí)目標(biāo)導(dǎo)向化的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜(RASS評(píng)分)輔助在呼吸支持治療中發(fā)揮了重要作用，此外需要?jiǎng)討B(tài)評(píng)估患者肺臟的可復(fù)張性及順應(yīng)性[16]，避免無(wú)效的復(fù)張加重肺臟損傷。俯臥位通氣已被證實(shí)可顯著改善肺臟病變的不均一性，改善氧合情況，但在臨床操作中需要經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)護(hù)團(tuán)隊(duì)共同配合才可順利實(shí)施，只有臨床規(guī)范化的治療，關(guān)注細(xì)節(jié)才能為患者的救治帶來益處。此外，新冠肺炎患者的D-二聚體水平顯著升高，肺栓塞發(fā)生的概率明顯高于其他人群，多種因素疊加可造成肺動(dòng)脈壓力急劇升高，短時(shí)間內(nèi)造成氧供氧耗的失衡，這些細(xì)節(jié)嚴(yán)重影響患者的預(yù)后，需要密切關(guān)注。

1.3 CO2清除問題：把握指征，及時(shí)調(diào)整允許性高碳酸血癥是接受肺保護(hù)性通氣策略實(shí)施后經(jīng)常被談到的話題，在保證肺臟充分休息的情況下，如pH>7.25，PCO2水平波動(dòng)在80 mmHg左右，臨床均可接受。但新冠肺炎并發(fā)重度ARDS患者中，有些患者PCO2水平往往高于100 mmHg，甚至超過血?dú)夥治鰞x檢測(cè)上限，過高的循環(huán)CO2對(duì)顱腦及循環(huán)會(huì)造成重要的損傷。作者在1例危重型新冠肺炎患者的纖維支氣管鏡檢查中發(fā)現(xiàn)氣道相對(duì)干凈，無(wú)明顯分泌物，這也間接證實(shí)了病變主要累及終末細(xì)支氣管及肺泡本身，此時(shí)可供臨床選擇的治療為ECCO2R和ECMO[17-19]。在救治的1例患者中采用了用于嬰兒的人工膜式氧合器與CRRT進(jìn)行串聯(lián)治療高碳酸血癥，1 h內(nèi)降低PCO230 mmHg，但很快出現(xiàn)反復(fù)，很快序貫為ECMO(V-V)治療(圖1)。就本身治療方式而言，ECCO2R操作簡(jiǎn)單，經(jīng)濟(jì)實(shí)惠，但實(shí)際效果遠(yuǎn)不如ECMO；而ECMO治療雖效果顯著，但后期出血以及導(dǎo)管相關(guān)性感染等并發(fā)癥也值得關(guān)注。

圖1 迷你-ECCO2R及CRRT并聯(lián)ECMO治療1例新冠肺炎合并重度ARDS患者

1.4 ECMO使用問題：精準(zhǔn)評(píng)估，避免過度ECMO可顯著改善全身供氧，減輕呼吸機(jī)導(dǎo)致的肺損傷，但不能直接為肺或心臟以外的器官提供支持，目前ECMO在COVID-19救治中的作用尚不清楚，許多信息處于未知狀態(tài)，包括晚期并發(fā)癥的發(fā)生率、病毒的持久狀態(tài)以及不同亞組患者的受益情況等，國(guó)外有學(xué)者提出“ECMO不是一種在疾病大流行中，所有資源都已緊張的情況下，匆忙幫到前線的治療方法”[20]。因此，ECMO治療前呼吸體外膜肺存活預(yù)測(cè)(The Respiratory Extracorporeal Membrane Oxygenation Survival Prediction, RESP)評(píng)估至關(guān)重要，RESP評(píng)分越高，提示患者的預(yù)計(jì)生存率越高，需要臨床風(fēng)險(xiǎn)和收益?zhèn)€性化評(píng)估。目前尚無(wú)高質(zhì)量證據(jù)支持在危重型新冠肺炎中早期使用ECMO治療，需進(jìn)一步臨床觀察和研究，建議根據(jù)病情個(gè)性化評(píng)估上機(jī)時(shí)機(jī)，同時(shí)也應(yīng)該充分考慮疫情期間，人力、資源與設(shè)備耗材限制對(duì)ECMO實(shí)施的客觀影響，避免過度使用。

1.5 液體管理：不可忽視，精準(zhǔn)管理在整個(gè)肺臟體外支持治療過程中，液體的精確管理至關(guān)重要，研究發(fā)現(xiàn)限制性保守或者限制性液體管理策略可顯著縮短呼吸機(jī)使用時(shí)間，縮短住院時(shí)間[21]。而在實(shí)際管理過程中，精確到每小時(shí)的液體管理(二級(jí)管理)而非24 h液體出入更為重要，有條件可進(jìn)行基于血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)調(diào)整的更高級(jí)的三級(jí)液體管理，避免液體的大出大入，遵循“溫水煮青蛙”的原則，盡可能維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)，為持續(xù)穩(wěn)定有效的治療提供基礎(chǔ)。同時(shí)在嚴(yán)格隔離防護(hù)條件下，每日的床旁重癥超聲檢查(BLUE方案和FALLS方案)可能會(huì)更加方便快捷評(píng)估呼吸及循環(huán)衰竭情況[22]。筆者通過對(duì)病區(qū)近30多例患者動(dòng)態(tài)重癥超聲檢查發(fā)現(xiàn)，每日適當(dāng)?shù)囊后w負(fù)平衡可顯著減輕肺臟滲出及水腫，其可作為床旁評(píng)估的重要手段，同時(shí)對(duì)心臟、腎臟、顱腦等重要臟器的評(píng)估起到重要作用(圖2)。

圖2 1例新冠肺炎合并重度ARDS患者肺臟超聲、心臟超聲及下腔靜脈M超表現(xiàn)

總之，在肺臟支持治療過程中，應(yīng)嚴(yán)格遵照指南流程去實(shí)施，遵循快速評(píng)估、及時(shí)調(diào)整、精細(xì)管理、避免過度的原則，呼吸支持策略的調(diào)整時(shí)機(jī)上以盡早盡快為好。

2 關(guān)于腎臟支持

2.1 腎臟損傷問題：不可忽視，優(yōu)化治療COVID-19感染后引起的急性腎損傷(AKI)雖然總體發(fā)生率不高，但仍然是不容忽視的重要臨床問題，研究發(fā)現(xiàn)腎小管損傷是主要表現(xiàn)，且主要發(fā)生于老年重癥患者[23-25]。筆者通過觀察病區(qū)收治的近50例重型及危重型患者，發(fā)現(xiàn)90%的患者腎小球?yàn)V過率(GFR)基本在90～120 mL/min，極少數(shù)肌酐水平僅輕度升高(AKI 1～2期)，這與常見的細(xì)菌膿毒癥AKI存在顯著差異，這可能與救治的人群選擇有關(guān)。因此，針對(duì)新冠肺炎AKI早期患者腎臟支持手段仍應(yīng)以優(yōu)化血流動(dòng)力學(xué)、增加氧供、降低氧耗以及避免腎毒性藥物治療為主，早期不建議使用CRRT治療。

2.2 CRRT腎外適應(yīng)癥炎癥風(fēng)暴問題：動(dòng)態(tài)評(píng)估，個(gè)體化治療近期，國(guó)際知名重癥專家RONCO和VINCENT教授[26]在Lancet Respir Med發(fā)表題為“Coronavirus epidemic: Preparing for extracorporeal organ support in intensive care”的文章，強(qiáng)調(diào)了CRRT不僅針對(duì)AKI治療，針對(duì)未合并AKI的重癥COVID-19患者，當(dāng)出現(xiàn)嚴(yán)重的細(xì)胞因子風(fēng)暴及多器官功能障礙綜合征(MODS)時(shí)，也應(yīng)該盡早啟動(dòng)CRRT治療。對(duì)于炎癥風(fēng)暴的問題，我國(guó)研究發(fā)現(xiàn)新冠肺炎患者的血漿中測(cè)得細(xì)胞因子水平顯著升高[4]。尤其是IL-6顯著升高，如何定義“嚴(yán)重”非常關(guān)鍵，我們發(fā)現(xiàn)，這與sepsis誘發(fā)的炎癥風(fēng)暴相比，單就IL-6水平來說不是那么高，這也與患者的臨床表現(xiàn)基本一致。單純的ARDS較少引起休克，而MODS的發(fā)生也很可能繼發(fā)于細(xì)菌的二重感染或病毒造成的持續(xù)損傷所致。作者在1例危重型新冠肺炎患者救治過程中發(fā)現(xiàn)，在新冠肺炎的早期沒有明確細(xì)菌感染前，病毒強(qiáng)陽(yáng)性，雙肺彌漫性磨玻璃樣改變，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)極低，使用了機(jī)械通氣，但I(xiàn)L-6水平最高在200～400 pg/mL左右，而繼發(fā)血源性細(xì)菌感染后IL-6水平最高可升至12 000 pg/mL。因此，針對(duì)新冠肺炎并發(fā)炎癥風(fēng)暴時(shí)的CRRT啟動(dòng)時(shí)機(jī)的選擇仍值得商榷，作者認(rèn)為監(jiān)測(cè)細(xì)胞因子(IL-6/8/10)動(dòng)態(tài)變化趨勢(shì)比絕對(duì)值更為重要。李蘭娟院士等[27]發(fā)表的人工肝治療新冠專家共識(shí)中也提到上機(jī)的適應(yīng)證IL-6水平大于或等于正常上限5倍或每日上升速度大于1倍以上。因此，CRRT治療炎癥風(fēng)暴需謹(jǐn)慎選擇，同時(shí)上機(jī)后帶來的血栓及導(dǎo)管相關(guān)性感染問題也需要權(quán)衡利弊。

2.3 CRRT膜材選擇問題：吸附效果顯著，推薦使用在CRRT治療過程中，治療劑量及模式的選擇與KDIGO指南相一致，不在此處討論。重點(diǎn)可能在于膜材的選擇，具有吸附功能的AN69ST膜、oXiris膜以及HA330膜可顯著降低血中細(xì)胞因子水平，改善器官功能[28-29]。作者觀察2例oXiris-CRRT治療的新冠肺炎患者(1例于西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院本部，1例于武漢人民醫(yī)院東院)，發(fā)現(xiàn)在常規(guī)6～8 h治療中IL-6水平均可下降50%左右，同時(shí)氧合指數(shù)及循環(huán)也顯著改善，治療效果顯著；此外，oXiris膜材含有肝素涂層，無(wú)需抗凝即可實(shí)施，組織相容性好，操作方便，這在作者的既往研究中已得到證實(shí)[30]。此外，需要注意在進(jìn)行吸附治療過程中，需要關(guān)注抗病毒藥物及抗菌藥物的劑量調(diào)整及營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的及時(shí)補(bǔ)充。

因此，在腎臟支持治療過程中，應(yīng)遵循理性謹(jǐn)慎的治療原則，同時(shí)治療的啟動(dòng)時(shí)機(jī)選擇以恰當(dāng)?shù)臅r(shí)機(jī)切入為好。

3 結(jié) 語(yǔ)

目前國(guó)內(nèi)抗 COVID-19 的攻堅(jiān)戰(zhàn)進(jìn)入到最后沖刺時(shí)刻，如何積極救治現(xiàn)存的重癥患者，切實(shí)提高救治成功率成為關(guān)鍵所在，優(yōu)化精細(xì)目標(biāo)導(dǎo)向化的治療成為當(dāng)前重癥患者的治療核心所在。相信隨著對(duì)新冠肺炎的不斷深入了解和認(rèn)識(shí)，臨床面臨的問題定會(huì)逐步得到解決，同時(shí)希望在抗疫前線的醫(yī)務(wù)工作者能咬緊牙關(guān)，勇往直前，為取得最后的勝利而奮斗！