地圖樣萎縮和脈絡(luò)膜新生血管并存的黃斑變性研究進(jìn)展

周海生, 蘇 暢, 劉 磊, 鞏 慧

(1.河北省承德市中醫(yī)院, 河北 承德, 067000; 2.承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院, 河北 承德, 067000;3.中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院, 遼寧 沈陽, 110001; 4.內(nèi)蒙古朝聚眼科醫(yī)院, 內(nèi)蒙古 呼和浩特, 010050)

年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)為常見的黃斑區(qū)病變，是老年人群致盲的首要原因，不及時治療可導(dǎo)致永久性視力喪失。全球每年大約有1 400萬人因AMD出現(xiàn)嚴(yán)重視力障礙或失明[1]。AMD分為早期和晚期2個階段，早期患者往往沒有任何臨床癥狀，晚期則發(fā)生中重度視覺障礙。臨床上，晚期AMD的定義包括2個主要特征: 新的脈絡(luò)膜血管生長未突破或突破視網(wǎng)膜色素上皮(RPE)進(jìn)入神經(jīng)視網(wǎng)膜，稱為“脈絡(luò)膜新血管形成(CNV)”; 或RPE進(jìn)行性萎縮，稱為“地圖樣萎縮(GA)”[2]。GA也被稱作“干性”AMD, CNV被稱作“濕性”或“滲出性”AMD。GA和CNV不存在互斥，可以在同一只眼中合并出現(xiàn)。目前對于AMD患者GA和CNV合并存在的了解較少。因此，本文回顧了有關(guān)GA/CNV合并出現(xiàn)在同一眼中的病理生理、流行病學(xué)、臨床表現(xiàn)和治療選擇的報告并進(jìn)行綜述，以期為GA/CNV合并存在的防治提供借鑒。

1 病理生理

GA可以導(dǎo)致AMD患者視覺功能緩慢、不可逆性下降。病理研究將GA描述為RPE層、視網(wǎng)膜外部神經(jīng)感覺和脈絡(luò)膜毛細(xì)血管中的細(xì)胞死亡[3]。與CNV不同，GA通常會保留中心凹結(jié)構(gòu)直到終末期。在彩色眼底照相中，表現(xiàn)為嚴(yán)重色素沉著或RPE細(xì)胞單處或多處的萎縮灶。目前，可以通過近紅外反射率(NIR-R), 近紅外自發(fā)熒光(NIA), 眼底自發(fā)熒光(FAF)和光譜域光學(xué)相干斷層掃描(SD-OCT)成像實(shí)現(xiàn)GA可視化[4]。在NIR-R上，由于缺乏RPE細(xì)胞，萎縮斑具有高反射性，而在NIA上，這些斑片具有低熒光性[5]。FAF的優(yōu)勢是在眼底照相或NIR-R成像不明顯時，可以清楚地證明GA病變的多灶性。在SD-OCT上，可以看到RPE萎縮。GA是多種因素造成的復(fù)雜眼病之一，其病因及發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，目前尚無有效療法。在病理機(jī)制上，免疫學(xué)和氧化應(yīng)激均可誘導(dǎo)GA的發(fā)生[6-7]。其中，免疫學(xué)機(jī)制中的補(bǔ)體系統(tǒng)活化失調(diào)、模式識別受體的異常、炎癥小體的表達(dá)及多種細(xì)胞因子的紊亂等均與GA的發(fā)生密切相關(guān)。此外，機(jī)體氧化應(yīng)激導(dǎo)致體內(nèi)氧化與抗氧化系統(tǒng)失衡，視網(wǎng)膜組織產(chǎn)生過多的自由基并無法代謝，損傷RPE細(xì)胞，基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)活性下降，脂褐質(zhì)和細(xì)胞碎屑沉積，形成玻璃膜疣，久而久之形成GA。有學(xué)者[8]提出網(wǎng)狀黃斑疾病(RMD)與GA密切相關(guān)，但還需要更多的研究加以佐證。

CNV被認(rèn)為是新生、脆弱的脈絡(luò)膜血管通過Bruch膜生長并侵襲視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮層，在影像上表現(xiàn)為出血、滲出、RPE脫離和/或隨后的盤狀疤痕。依據(jù)熒光素血管造影(FFA), 傳統(tǒng)意義上CNV可以分為經(jīng)典型、隱匿型和混合型。目前，臨床上更傾向于依據(jù)新血管形成的起源和程度對CNV進(jìn)行分類: Ⅰ型CNV是指血管起源于脈絡(luò)膜并位于RPE下; Ⅱ型CNV指血管起源于脈絡(luò)膜但突破RPE; Ⅲ型CNV指血管起源于視網(wǎng)膜動脈，也被稱為視網(wǎng)膜血管瘤樣增生(RAP)[9]，以區(qū)別于起源于脈絡(luò)膜的Ⅰ型和Ⅱ型CNV。多種病理因素均可導(dǎo)致CNV形成，包括RPE損傷或脈絡(luò)膜脈管系統(tǒng)的退行性改變(這可能是通過缺血反應(yīng)導(dǎo)致CNV形成)以及免疫反應(yīng)[10]。CNV的形成是促血管生成因子、抑制血管生成因子及炎癥因子等諸多信號通路共同作用的結(jié)果。目前，與CNV發(fā)病相關(guān)的機(jī)制主要有5種，包括血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)信號通路、經(jīng)典Wnt信號通路、轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)/Smad信號通路、Sonic hedgehog(Shh)信號通路和Notch Signaling Pathway信號通路。在整個CNV形成過程中, VEGF信號通路發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，已經(jīng)成為臨床治療CNV的靶點(diǎn)[11]。在VEGF通路中，VEGF-A與VEGF受體-2相連，激活受體激酶，催化受體自體發(fā)生磷酸化。磷酸化后的受體募集相關(guān)蛋白并激活更多的信號通路，進(jìn)而激活絲裂原活化蛋白激酶，導(dǎo)致細(xì)胞持續(xù)增殖，形成CNV。然而，在CNV發(fā)病機(jī)制的研究過程中，只考慮VEGF信號通路過于片面，還應(yīng)考慮其他一些信號通路的共同參與，如VEGF信號通路及免疫相關(guān)信號通路的交互作用等，這些通路的復(fù)雜聯(lián)系在CNV發(fā)生發(fā)展中同樣具有重要作用。

2 GA/CNV改變合并發(fā)生的患病率

50歲以上人群中AMD患病率為1.89%～15.5%, 且隨著年齡增加，患病風(fēng)險顯著增高，每年新發(fā)AMD患者中約30萬例為CNV型AMD。SARKS S H[12]對46只GA改變的眼中，發(fā)現(xiàn)有15只眼存在組織學(xué)上的CNV改變。此外, GREEN W R等[13]發(fā)現(xiàn)在63例臨床雙眼CNV患者中，22眼在組織學(xué)上存在RPE萎縮改變，而尸檢報告為AMD的86/760眼在組織學(xué)上同時顯示CNV和RPE萎縮改變。一項(xiàng)隨訪周期6.2個月的研究[14]顯示，在至少1只眼診斷為GA的208例研究對象中，有7例患者發(fā)展為CNV。SCHATZ H等[15]報告指出, 2～6年后診斷為GA的10/50只眼發(fā)展為CNV。年齡相關(guān)性眼病研究[16](AREDS)發(fā)現(xiàn)，在5年的隨訪中，基線時無AMD改變的3 212眼中發(fā)生晚期AMD患者中，有0.4%同時出現(xiàn)了GA和CNV改變。在對GA/CNV同時發(fā)生的研究[17]中, GROB S等發(fā)現(xiàn)GA傾向于發(fā)生在CNV之前。目前還缺少對于合并GA/CNV在單眼同時發(fā)生的調(diào)研報告，有待于進(jìn)一步研究。

3 臨床表現(xiàn)

GA/CNV合并發(fā)生時, GA成分表現(xiàn)為類似于單獨(dú)GA的特征形式，往往進(jìn)展緩慢，最終導(dǎo)致視力喪失，并且萎縮灶繼續(xù)獨(dú)立于CNV發(fā)展而擴(kuò)大。同樣, CNV成分與單獨(dú)的CNV具有相同的臨床表現(xiàn)，包括視網(wǎng)膜下出血、滲出、RPE或視網(wǎng)膜脫離和/或視力突然喪失。與GA相比，合并存在的病灶中CNV激活所需時間更短。因此，合并存在的病灶中CNV往往靜止，眼底外觀的改變可能僅限于GA, 從而多數(shù)GA/CNV合并被忽略。出血和滲出使GA變得模糊不清，降低了GA/CNV的識別度，臨床需加以關(guān)注[18]。既往臨床上對于CNV的識別主要依靠眼底熒光血管造影(FFA)和光學(xué)相干斷層掃描(OCT)。FFA是診斷CNV的金標(biāo)準(zhǔn)，可以清晰顯示CNV血管活動和滲漏，但FFA檢查是有創(chuàng)性檢查，并且具有過敏、休克等風(fēng)險。OCT檢查可以顯示CNV累計(jì)的縱向范圍，但不能檢測血流，此外CNV在OCT上的反射強(qiáng)度與玻璃膜疣、出血等改變具有相似性，僅憑OCT檢查并不能確診CNV, 往往要結(jié)合FFA和眼底照相綜合判斷。光學(xué)相干斷層掃描血管成像(OCTA)是一種非侵入性的新型眼底影像檢查技術(shù)，可高分辨率識別視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜血流信息，對活體組織視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜微血管循環(huán)實(shí)時成像，對脈絡(luò)膜血管改變等的管理隨訪和治療效果檢測等方面具有獨(dú)特優(yōu)勢，能夠逐層觀察視網(wǎng)膜到脈絡(luò)膜的結(jié)構(gòu)，可以對脈絡(luò)膜血管的每一層次進(jìn)行細(xì)致分析，在評價脈絡(luò)膜毛細(xì)血管時效果較好，可彌補(bǔ)眼底照相和傳統(tǒng)OCT的不足，在臨床上可以用來識別GA/CNV的合并存在。

4 發(fā)病相關(guān)因素

目前發(fā)現(xiàn)高齡、吸煙、遺傳、慢性光損傷、代謝因素、抗氧化劑攝入低、體質(zhì)量指數(shù)升高、AMD家族史、高血壓是GA和/或CNV發(fā)生的風(fēng)險因素[19]。但是，關(guān)于GA/CNV合并發(fā)生因素的研究十分有限。性別、年齡、高血壓和維生素使用等因素與GA眼中CNV的發(fā)生無關(guān)。至今尚未有關(guān)于吸煙與GA/CNV合并發(fā)生的報告。但是, SUNNESS J S等[20]發(fā)現(xiàn)在另一只眼中患有CNV會顯著增加GA患者對側(cè)眼中發(fā)生CNV的風(fēng)險，而萎縮面積、萎縮形態(tài)、RPE變性、晶狀體狀態(tài)、虹膜顏色和視乳頭萎縮則與GA患者CNV的發(fā)生沒有顯著相關(guān)性。

5 臨床治療

對于GA和CNV的治療截然不同, AREDS表明營養(yǎng)補(bǔ)充可以減緩GA的發(fā)生[21]，但目前尚無治療GA的確切方法，玻璃體腔內(nèi)注射anti-VEGF是治療CNV的首選方法[22]。有4種anti-VEGF藥物被批準(zhǔn)使用，貝伐單抗(Avastin; Genentech, Inc.), 雷珠單抗(Lucentis; Genentech, Inc.), 阿柏西普(Eyelea; Regeneron, Inc.)和康柏西普(Conbercept; Kanghong, Inc.)。AMARO M H等[23]觀察了11只合并GA/CNV病變眼睛接受雷珠單抗或貝伐單抗治療的效果，發(fā)現(xiàn)解剖學(xué)良好以及視力改善。但該研究同樣提示，受試者視覺敏感度的改善并不像單純CNV患者那樣顯著，這表明GA的存在可能會影響療效。

動物模型[24]表明, RPE細(xì)胞分泌的VEGF對脈絡(luò)膜毛細(xì)血管、RPE功能的維持至關(guān)重要，缺乏VEGFA的小鼠表現(xiàn)出與GA類似的RPE萎縮改變。臨床上, anti-VEGF治療后黃斑有RPE紊亂、萎縮以及脈絡(luò)膜毛細(xì)血管萎縮等改變，這可能是GA前期改變。YOUNG M等[25]發(fā)現(xiàn)，在使用貝伐單抗或雷珠單抗治療的CNV眼中, RPE萎縮進(jìn)展、脈絡(luò)膜萎縮與注射次數(shù)有關(guān)。一項(xiàng)年齡相關(guān)性黃斑病變治療比較試驗(yàn)(CATT)研究[26]中發(fā)現(xiàn)，與接受貝伐單抗治療的患者相比，接受雷珠單抗治療的CNV患者發(fā)生GA的概率更高，并且GA面積增長更快; 與隱匿型和混合型相比，經(jīng)典型CNV合并GA的擴(kuò)展速度更快。此外，與CNV相關(guān)的GA與非CNV眼中正常新生的GA并無明顯區(qū)別。Anti-VEGF治療后, Ⅰ型CNV眼較其他類型的眼相比，發(fā)生GA的可能性要低[27]。在臨床實(shí)踐中, GA/CNV合并的存在對晚期AMD的治療帶來了困難，盡管GA/CNV合并存在并不是anti-VEGF使用的禁忌，但仍要權(quán)衡治療風(fēng)險和獲益，以及是否會對GA產(chǎn)生影響。Anti-VEGF主要針對CNV進(jìn)行治療，但由于潛在RPE退化和感光細(xì)胞的萎縮，導(dǎo)致合并存在的患者在視力方面的獲益比單純CNV的患者要低，因此臨床應(yīng)結(jié)合患者的治療期望和病情與其進(jìn)行溝通。

6 結(jié)論與展望

GA和CNV作為晚期AMD的特征表現(xiàn)，可以同時存在于同一眼黃斑區(qū)，但GA/CNV合并存在時的流行病學(xué)情況以及臨床特征還有待于進(jìn)一步研究。近年來，炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激在GA和CNV發(fā)生發(fā)展中的作用引起關(guān)注，但是否為二者共有機(jī)制，以及是否可以作為治療的靶點(diǎn)還有待探討。此外，關(guān)于GA/CNV合并存在的動物模型鮮有報道，建立有效的動物模型將有利于闡明發(fā)病機(jī)制，有助于進(jìn)一步加深對GA/CNV合并存在及其他新生血管性疾病發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識。GA/CNV的合并存在給臨床帶來挑戰(zhàn)，主要表現(xiàn)在anti-VEGF注射對于GA的潛在影響，以及GA的存在降低了anti-VEGF治療CNV的預(yù)期效果。未來應(yīng)該開展更多前瞻性研究，觀察anti-VEGF注射是否會加速GA的發(fā)生發(fā)展，探究對于GA/CNV合并存在的有效治療方案。