瑞芬太尼在全麻拔管期預(yù)防嗆咳反應(yīng)的研究進(jìn)展

李祺，鐘海燕

(內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院麻醉科，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010000)

0 引言

拔管后的即刻被認(rèn)為是患者最關(guān)鍵和最脆弱的時(shí)期，正如英國皇家麻醉師學(xué)院最近的第四次國家審計(jì)項(xiàng)目(NAP4)所表明，氣道管理的主要并發(fā)癥中有三分之一發(fā)生在拔管或恢復(fù)室，死亡率為5%[1]，美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)(ASA)強(qiáng)烈建議麻醉醫(yī)生在此時(shí)期有一個(gè)預(yù)先計(jì)劃好的策略，來管理拔管時(shí)及拔管后的潛在問題[2]。目前在氣管拔管過程中，有多種方法可以減少蘇醒期各種并發(fā)癥的發(fā)生，這些措施包括：①患者在深度麻醉下拔管；②局部麻醉藥的使用；③各種藥物的輸注，如右美托咪啶、短效阿片類藥物和血管擴(kuò)張劑。

其中瑞芬太尼是一種即時(shí)起效、消除迅速的阿片類藥物，不受年齡或肝腎功能的影響，不論連續(xù)輸注多長時(shí)間，停藥后10分鐘內(nèi)也會(huì)被迅速代謝，逐漸被推薦為減輕麻醉中血流動(dòng)力學(xué)和呼吸并發(fā)癥的一種最佳藥物。然而，應(yīng)該提醒臨床醫(yī)生，瑞芬太尼的最佳劑量可以根據(jù)手術(shù)的特點(diǎn)和麻醉方案的不同而有所改變。

1 瑞芬太尼預(yù)防嗆咳的作用機(jī)制以及不同性別之間瑞芬太尼預(yù)防嗆咳所需劑量有所差異的原因

在全麻蘇醒期，患者的各種反射隨著麻醉的減淺逐漸恢復(fù)，氣管導(dǎo)管等機(jī)械刺激激活咳嗽受體并產(chǎn)生沖動(dòng)，沖動(dòng)通過迷走神經(jīng)傳入纖維到達(dá)延髓，終止于延髓咳嗽中樞孤束核(NTs)，二階神經(jīng)元將信息傳遞給呼吸模式生成器，呼吸模式生成器激活呼吸運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的活動(dòng)并傳至相應(yīng)效應(yīng)器，引起嗆咳反射[3]。與嗆咳反射相關(guān)的是腦干中的阿片受體μ和κ受體，它們參與嗆咳反射的形成，而瑞芬太尼正是通過作用于腦干中的μ受體，抑制腦干咳嗽中樞，從而起到中樞性的鎮(zhèn)咳作用[4]。

然而，盡管瑞芬太尼對(duì)這種嗆咳反射有抑制作用，但根據(jù)以往的報(bào)道其有效值不盡相同。除手術(shù)類型的區(qū)別外，性別的差異更是影響瑞芬太尼用量最主要的因素之一。有研究稱，若想利用瑞芬太尼獲得同樣滿意的鎮(zhèn)咳效果，男性患者所需效應(yīng)點(diǎn)濃度可能高于女性[5]。Soh 等[6]將接受甲狀腺切除術(shù)的患者按性別不同分為兩組，分別測得全麻蘇醒期靶控輸注(TCI)瑞芬太尼預(yù)防嗆咳的有效濃度，結(jié)果顯示男性所需的瑞芬太尼劑量明顯高于女性。這可能是由于女性的μ-型阿片受體可用性較高[7]，因而造成女性對(duì)瑞芬太尼等內(nèi)源性阿片類物質(zhì)鎮(zhèn)痛反應(yīng)性高這一現(xiàn)象。

2 瑞芬太尼在幾種特殊手術(shù)類型中預(yù)防嗆咳的劑量差異

2.1 鼻咽部手術(shù)

鼻咽部手術(shù)后，在拔管期抑制嗆咳是避免手術(shù)部位出血的實(shí)用方法，咽喉部的出血和分泌物以及鼻腔填塞，要求在拔管期做到平穩(wěn)拔管、完全蘇醒而不劇烈嗆咳，這是麻醉醫(yī)生面臨的挑戰(zhàn)。我們已知，應(yīng)激時(shí)產(chǎn)生的組胺等物質(zhì)對(duì)鼻黏膜的化學(xué)刺激可以增強(qiáng)嗆咳反應(yīng)，同時(shí)鼻黏膜中也存在豐富的與嗆咳反應(yīng)相關(guān)的傳入神經(jīng)末梢[8]，因此，鼻咽部以及行鼻插管的手術(shù)可能需要較其他類型手術(shù)更多劑量的瑞芬太尼，來達(dá)到令人滿意的鎮(zhèn)咳效果。先前已有研究表明[9]，在全麻下行鼻內(nèi)鏡手術(shù)術(shù)畢時(shí)，維持瑞芬太尼輸注直至拔管與術(shù)畢即刻停止輸注所有麻醉維持藥物相比，前者可以減少氣管拔管時(shí)的血流動(dòng)力學(xué)改變和嗆咳反應(yīng)。后來Choi等[10]的研究發(fā)現(xiàn)，在復(fù)合七氟醚的全身麻醉下，瑞芬太尼預(yù)防患者鼻部手術(shù)后嗆咳的EC95值為2.94 ng/mL。在Kim[11]等人的研究中，在復(fù)合丙泊酚全麻時(shí)瑞芬太尼預(yù)防拔管期嗆咳的EC95值為2.92 mmol ng/mL。但是在一些文獻(xiàn)的報(bào)道中顯示[12]，當(dāng)血漿靶濃度≥2.0 ng/ml的瑞芬太尼可對(duì)一些老年患者產(chǎn)生呼吸抑制作用。這給與我們的臨床啟示是，我們?cè)趹?yīng)用瑞芬太尼預(yù)防嗆咳的過程中要加強(qiáng)對(duì)患者呼吸的管理。因此，是否有一種劑量或方法，既能夠有效的預(yù)防嗆咳和血流動(dòng)力學(xué)紊亂的發(fā)生，又可使瑞芬太尼的這種副作用降到最低，這是我們今后的研究中應(yīng)關(guān)注的方向。

2.2 甲狀腺手術(shù)

近年來，甲狀腺疾病的發(fā)病率呈明顯的上升趨勢，甲狀腺手術(shù)由于其手術(shù)部位特殊，術(shù)中操作和出血會(huì)對(duì)氣管造成壓迫和刺激，這無疑增加了拔管期各種并發(fā)癥的發(fā)生率，拔管期的嗆咳反應(yīng)更可能會(huì)導(dǎo)致術(shù)后出血和潛在的致命的頸部血腫，使切口裂開、出血和水腫，因此平穩(wěn)度過此時(shí)期顯得尤為重要。那么，通過靶控輸注瑞芬太尼，可以在可預(yù)測的效應(yīng)部位濃度下有效地減輕嗆咳。瑞芬太尼在甲狀腺手術(shù)中預(yù)防咳嗽的EC50和EC95值分別為1.46和2.14 ng/mL[9]。對(duì)于持續(xù)靜脈輸注方式而言，陳宏志等人[13]的研究表明，甲狀腺手術(shù)全麻術(shù)后靜脈持續(xù)輸注0.03μg/(kg·min)的瑞芬太尼可有效抑制蘇醒期循環(huán)波動(dòng)及嗆咳反應(yīng)，并且不造成蘇醒延遲和減少不良反應(yīng)發(fā)生率，是一種安全、可控、行之有效的麻醉與鎮(zhèn)痛方法。

2.3 神經(jīng)外科手術(shù)

神經(jīng)外科手術(shù)由于其手術(shù)的特殊性，強(qiáng)調(diào)實(shí)現(xiàn)無嗆咳的全麻后平穩(wěn)蘇醒，避免嗆咳帶來的顱內(nèi)壓升高和血流動(dòng)力學(xué)劇烈波動(dòng)等不必要的并發(fā)癥，防止增加顱內(nèi)出血和動(dòng)脈瘤破裂的風(fēng)險(xiǎn)。首先，經(jīng)股動(dòng)脈插管血管內(nèi)介入治療的患者，瑞芬太尼預(yù)防七氟醚麻醉蘇醒期間嗆咳的EC50和EC95分別為1.42 ng/mL和1.70 ng/mL，血流動(dòng)力學(xué)方面，雖無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但相比對(duì)照組MAP和HR有降低的趨勢[14]。同時(shí)，由于開顱手術(shù)對(duì)患者的刺激更強(qiáng)，麻醉用藥的劑量會(huì)相應(yīng)增加，一項(xiàng)對(duì)行幕上開顱腫瘤切除術(shù)患者的研究表明，與對(duì)照組相比，拔管期2.0 ng/mL的瑞芬太尼具有較好的抑制嗆咳的作用[15]。但目前已發(fā)表的文獻(xiàn)中，對(duì)開顱手術(shù)患者通過序貫法測得的拔管期瑞芬太尼抑制嗆咳的EC50和EC95鮮有報(bào)道，尤其是腦膜瘤、動(dòng)脈瘤等手術(shù)，為避免嗆咳和血流動(dòng)力學(xué)波動(dòng)帶來的嚴(yán)重后果，我們應(yīng)就現(xiàn)有的研究基礎(chǔ)上做深一步的思考。

3 瑞芬太尼在行雙腔管插管手術(shù)中預(yù)防嗆咳的應(yīng)用

胸外科手術(shù)因?yàn)樾g(shù)中需要單肺通氣，常需要雙腔氣管導(dǎo)管進(jìn)行機(jī)械通氣，雙腔氣管導(dǎo)管因其特殊的管體結(jié)構(gòu)，拔管期對(duì)氣道的刺激較大，且導(dǎo)管的支氣管端直接壓迫摩擦神經(jīng)分布相對(duì)密集的氣管隆突部位，嗆咳和血流動(dòng)力學(xué)紊亂更易發(fā)生。行胸科手術(shù)的患者因本身具有肺部疾病、肺功能不良、氣道高反應(yīng)性等特點(diǎn)，拔管期更應(yīng)采取適當(dāng)措施避免嗆咳等不良反應(yīng)的發(fā)生。Lee等[16]人的研究結(jié)果顯示，復(fù)合七氟醚時(shí)行胸科手術(shù)并插雙腔氣管導(dǎo)管的女性患者瑞芬太尼抑制咳嗽的EC(50)為1.670 ng/mL，EC(95)為2.275 ng/mL。麻醉維持用藥和性別都可能影響阿片效應(yīng)，如男性對(duì)阿片類藥物的敏感性低于女性，老年患者反而相對(duì)于女性更敏感。因此對(duì)于瑞芬太尼在雙腔管插管的手術(shù)中的個(gè)體化應(yīng)用有待進(jìn)一步研究。

4 特殊人群拔管期瑞芬太尼預(yù)防嗆咳的研究進(jìn)展

4.1 小兒患者人群

扁桃體切除術(shù)和腺樣體切除術(shù)是兒科患者最常見的兩種手術(shù)，拔管期切口出血、分泌物等和氣管導(dǎo)管會(huì)刺激氣道，嗆咳反射可能會(huì)加重術(shù)后出血和喉痙攣等并發(fā)癥的發(fā)生。Park等人[17]的一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，瑞芬太尼預(yù)防小兒患者在地氟醚麻醉下行扁桃體切除術(shù)拔管期嗆咳的EC95為 0.06μg/kg/min。

4.2 老年患者人群

老年患者自主神經(jīng)功能減退，對(duì)嗆咳引起的血流動(dòng)力學(xué)變化調(diào)節(jié)功能較差，圍術(shù)期發(fā)生心腦血管等意外的風(fēng)險(xiǎn)高于青壯年人群，因此拔管期應(yīng)采取適當(dāng)措施盡量避免上述情況的發(fā)生。根據(jù)吉曉麗等人[12,18]的研究結(jié)果表明，老年患者短小咽喉部手術(shù)蘇醒期TCI瑞芬太尼抑制嗆咳反應(yīng)的半數(shù)有效血漿靶濃度為1.76 ng/ml，而對(duì)于行膽囊切除術(shù)的老年患者，測得血漿靶濃度為1.5 ng/ml為氣管拔管反應(yīng)的適宜濃度?？梢钥闯?，對(duì)于同一人群，手術(shù)部位的不同，抑制嗆咳所需瑞芬太尼的劑量也相應(yīng)不同。

5 瑞芬太尼與其他抑制嗆咳的藥物或方法的效果比較

5.1 右美托咪定

作為一種高選擇性α2受體激動(dòng)劑，右美托咪定具有鎮(zhèn)痛作用而不產(chǎn)生呼吸抑制。有研究表明[19]，手術(shù)結(jié)束前靜滴和泵注右美托咪定，可有效的抑制拔管期的嗆咳反射，并可維持拔管后呼吸循環(huán)穩(wěn)定。王海麗[15]等人的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，右美托咪定更有助于維持蘇醒期呼吸及循環(huán)穩(wěn)定，而且具有一定的腦保護(hù)作用，就預(yù)防拔管期嗆咳反射的作用而言，瑞芬太尼抑制效果更好。且在李偉萍[20]等人的實(shí)驗(yàn)中，相比瑞芬太尼組，右美托咪定組Ricker鎮(zhèn)靜-躁動(dòng)評(píng)分顯著小于瑞芬太尼，且患者表現(xiàn)為對(duì)言語指令遲鈍。然而，在拔管期使用小劑量的右美托咪定復(fù)合瑞芬太尼用來減輕拔管并發(fā)癥，此類研究國內(nèi)已有不少文獻(xiàn)發(fā)表，但兩種藥物具體的最佳劑量目前仍鮮有報(bào)道，這指導(dǎo)我們就這一方向進(jìn)一步研究。

5.2 利多卡因

一項(xiàng)研究結(jié)果顯示[21]，行甲狀腺手術(shù)的女性患者，相比較靜脈推注利多卡因，靶控輸注瑞芬太尼更能有效降低全麻蘇醒期間對(duì)氣管導(dǎo)管的反應(yīng)性，這可能是因?yàn)槔嗫ㄒ蚴氢c通道阻滯劑，它通過特定的濃度來抑制氣管處咳嗽受體上的動(dòng)作電位的形成來抑制嗆咳。超過3mg/kg的血清利多卡因濃度可以完全抑制咳嗽[22]，但這一相對(duì)較高的濃度很難通過單次靜脈注射來及時(shí)實(shí)現(xiàn)。

5.3 經(jīng)皮電穴位刺激

近年來，針灸輔助麻醉和經(jīng)皮穴位電刺激(TEA)被認(rèn)為是治療疼痛藥物的替代方法。TEA是一種將經(jīng)皮神經(jīng)電刺激療法與傳統(tǒng)穴位療法相結(jié)合的互補(bǔ)替代治療方法，是一種具有鎮(zhèn)痛作用的新針灸模式，具有無創(chuàng)、操作簡便、患者接受度高等特點(diǎn)。刺激不同的穴位可以產(chǎn)生不同的療效，我們一般選擇與合谷、內(nèi)關(guān)、足三里等痛癥相關(guān)的穴位。TEA不僅可以誘導(dǎo)多種中樞神經(jīng)遞質(zhì)和內(nèi)源性阿片類藥物的釋放，而且可以減少應(yīng)激反應(yīng)和阿片類藥物的消耗。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道[23]，TEA可增強(qiáng)瑞芬太尼對(duì)患者氣管拔管反應(yīng)的抑制作用，其瑞芬太尼用量的EC50為1.20 ng/mL，較對(duì)照組降低約27%。

6 其他影響瑞芬太尼抑制嗆咳作用的因素

6.1 給藥方式

我們知道，瑞芬太尼在術(shù)必時(shí)的輸注方式有三種：單次靜脈給藥、持續(xù)靜脈輸注、以及靶控輸注(TCI)。有研究采用術(shù)畢單次推注0.2μg/kg的瑞芬太尼，對(duì)患者蘇醒期的心血管反應(yīng)有影響，但是對(duì)嗆咳的抑制沒有作用[24]，這可能與單次給藥難以維持抑制嗆咳的有效血藥濃度有關(guān)。與其相比，持續(xù)靜脈泵注和TCI效果更好，瑞芬太尼特殊的藥代動(dòng)力學(xué)更適合TCI，但TCI技術(shù)主要根據(jù)外國人體設(shè)計(jì)，應(yīng)用于國人時(shí)其精確度會(huì)有所差異，而持續(xù)靜脈泵注的效應(yīng)點(diǎn)濃度可能難以準(zhǔn)確預(yù)測，但由于臨床麻醉中此方法應(yīng)用更為廣泛，因而今后我們應(yīng)著重關(guān)注各種手術(shù)人群中，瑞芬太尼持續(xù)泵注的劑量研究，為指導(dǎo)臨床提供更加實(shí)用有效的依據(jù)。

6.2 復(fù)合用藥

靜吸復(fù)合麻醉和全憑靜脈麻醉都是術(shù)中常用的麻醉方式，兩者各有優(yōu)缺點(diǎn)。尤其是對(duì)于神經(jīng)外科的手術(shù)而言，復(fù)合七氟醚的全身麻醉得到廣泛好評(píng)，這可能是因?yàn)槠叻训难?氣分配系數(shù)低，使得麻醉更易調(diào)控，且對(duì)腦血管擴(kuò)張和顱內(nèi)壓變化的影響更加輕微。但丙泊酚能降低顱內(nèi)壓，相比七氟醚更能加快患者術(shù)必蘇醒時(shí)間，且術(shù)中及術(shù)后應(yīng)激反應(yīng)的程度也有所減小。由于藥物之間的協(xié)同作用，瑞芬太尼復(fù)合不同麻醉維持藥物時(shí)，其抑制嗆咳的劑量也相應(yīng)不同。根據(jù)Lee[25]的實(shí)驗(yàn)，瑞芬太尼抑制嗆咳的EC50 丙泊酚組為1.60 ng/mL，明顯低于七氟醚組1.96 ng/mL和地氟醚組1.75 ng/mL。我們得出結(jié)論：瑞芬太尼在蘇醒時(shí)的鎮(zhèn)咳作用應(yīng)根據(jù)麻醉復(fù)合藥物的不同種類做出相應(yīng)調(diào)整。

7 小結(jié)

曾有文獻(xiàn)報(bào)道，全身麻醉蘇醒期嗆咳的發(fā)生率高達(dá)76%[26]。瑞芬太尼作為一種超短效的阿片類鎮(zhèn)痛藥，通過作用于中樞部位起到鎮(zhèn)咳作用，且因?yàn)槠湫Ч谕Ｖ馆斪⒑竽苎杆?、可預(yù)測地消失，而不會(huì)延遲麻醉恢復(fù)，使這種藥物越來越得到臨床麻醉醫(yī)生的關(guān)注。由于術(shù)中各種影響因素的存在，隨時(shí)調(diào)整拔管期瑞芬太尼的具體劑量是必要的，這也能使得我們的麻醉用藥更加個(gè)體化。然而，阿片類藥物的呼吸抑制作用，術(shù)畢大量靜脈輸注瑞芬太尼可能使患者清醒時(shí)間和拔管時(shí)間延長，或出現(xiàn)呼吸頻率減慢及潮氣量不足的情況，因此需臨床麻醉醫(yī)生根據(jù)人群和手術(shù)類型的不同掌握好給藥劑量與停藥時(shí)間，隨時(shí)密切監(jiān)測各項(xiàng)呼吸功能指標(biāo)，觀察是否有遺忘呼吸，避免嚴(yán)重低氧血癥的發(fā)生。