功能性消化不良發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

孫正文，高雅，王昊，李勇，王玉珍

(1.華北理工大學(xué) 研究生學(xué)院，河北 唐山 063210；2.河北省人民醫(yī)院 消化內(nèi)科一病區(qū)，河北 石家莊 050051)

0 引言

功能性消化不良(Functional Dyspepsia，F(xiàn)D)是最普遍的功能性胃腸疾病之一。根據(jù)2016年羅馬基金委員會制定的羅馬Ⅳ標(biāo)準(zhǔn)，F(xiàn)D診斷標(biāo)準(zhǔn)時限限定為病程超過6個月，近3個月有癥狀發(fā)作，餐后飽脹、早飽、上腹痛、上腹部燒灼感4個核心癥狀的程度影響日常生活，根據(jù)癥狀與進(jìn)餐關(guān)系，F(xiàn)D分為餐后不適綜合征(postprandial distress syndrome，PDS)和上腹痛綜合征(epigastric pain syndrome，EPS)[1]。在全球范圍內(nèi)，功能性消化不良的人群患病率差異較大，西方國家(10-40%)高于亞洲地區(qū)(5%-30%)[2]。此病雖無器質(zhì)性病變，對壽命預(yù)期無影響，但其對患者 生活質(zhì)量影響較大，造成直接或間接的經(jīng)濟(jì)損失，對社會經(jīng)濟(jì)造成一定影響[3]。

1 胃排空障礙及延遲

胃腸道運(yùn)動功能障礙是FD重要的發(fā)病機(jī)制之一，消化道運(yùn)動的直接動力來源是胃與十二指腸之間的壓力差，原動力為平滑肌的收縮，胃排空延遲常發(fā)生在胃遠(yuǎn)端。運(yùn)動障礙的病理后果包括胃排空和腸道反射活動的改變，增加化學(xué)敏感性或機(jī)械敏感性[2]。多項研究表明，約有20%-40%的FD患者存在胃排空延遲。有一項研究發(fā)現(xiàn)，L-谷氨酸鈉的攝入可改善胃排空延遲，或?qū)⒊蔀橹委煱橛形概趴昭舆t的FD患者的新手段[4]。

2 胃容受性受損

容受性是一種發(fā)生在進(jìn)食后的迷走-迷走神經(jīng)反射，多發(fā)生于近端胃，在不引起胃內(nèi)張力明顯增高的情況下增加胃的容積[5]。胃容受性調(diào)節(jié)由胃壁中非腎上腺能非膽堿能神經(jīng)的激活介導(dǎo)，通過一氧化氮(NO)的產(chǎn)生和擴(kuò)散至胃平滑肌，在該處它通過cGMP依賴性途徑進(jìn)行抑制作用[6]。此外，膽堿能途徑的抑制也可能有助于進(jìn)餐引起的胃底松弛。大約40%的FD患者存在胃容受性受損，并且與早飽、腹脹、體重下降等消化不良癥狀相關(guān)[7]，并可能導(dǎo)致食物重新分配到遠(yuǎn)端胃，并加快胃排空[8]。

3 胃和十二指腸的高敏感

內(nèi)臟高敏指引起內(nèi)臟異常疼痛或不適刺激的閾值降低，內(nèi)臟對生理性刺激產(chǎn)生不適感或?qū)π源碳し磻?yīng)強(qiáng)烈的現(xiàn)象[9]。內(nèi)臟高敏反應(yīng)是最早由James Ritchie于1970年代初描述的[10]，后Tack[11]等人證實在FD患者中亦存在此發(fā)病機(jī)制，且FD癥狀程度與胃腸道敏感程度呈正相關(guān)[8]。內(nèi)臟感覺可以通過化學(xué)和機(jī)械感覺的傳遞來確定，胃壁包含兩種類型的機(jī)械感受器：與平滑肌平行并響應(yīng)伸長的機(jī)械感受器，以及與響應(yīng)平滑肌張力而垂直排列的機(jī)械感受器[12]；化學(xué)敏感性的方式是多種多樣的，包括營養(yǎng)物感測，酸敏感性，味覺感測等[13]。涉及內(nèi)臟感覺途徑的介質(zhì)包括[14]：5-羥色胺(5-HT)、一氧化氮(NO)、P物質(zhì)、降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)、去甲腎上腺素，鴉片制劑等，這些遞質(zhì)通過特定的受體介導(dǎo)來誘導(dǎo)疼痛或緩解疼痛。內(nèi)臟高敏既發(fā)生在外周，又可存在于脊髓和中樞神經(jīng)系統(tǒng)[15]。大腦中樞是參與精神心理應(yīng)激致內(nèi)臟高敏的關(guān)鍵部位，尤其是高級中樞致敏，但其具體病理生理機(jī)制仍不明確[9]。

4 胃酸

大量臨床試驗表明，與接受安慰劑的受試者相比，質(zhì)子泵抑制劑在FD患者中具有良好的效果，更推薦給EPS的患者應(yīng)用[16]。胃酸的存在影響胃動力和敏感性；而十二指腸酸化誘導(dǎo)近端胃松弛和對胃擴(kuò)張的超敏反應(yīng)。大島等人[17]的酸灌注研究顯示FD病人的消化不良癥狀要比健康對照組嚴(yán)重，并且他們報告與水灌注相比，F(xiàn)D患者對酸灌注更敏感，這表明胃酸分泌過多會刺激胃粘膜進(jìn)而誘發(fā)胃腸功能出現(xiàn)問題。在一項對FD患者十二指腸進(jìn)行酸灌注的試驗顯示，與健康人相比，F(xiàn)D患者對胃酸的清除力減弱，十二指腸pH更低，酸暴露時間更長[18]；且發(fā)現(xiàn)十二指腸內(nèi)源性酸暴露會加劇惡心癥狀，而外源性酸暴露并不會加劇癥狀。有研究稱[19]幽門螺桿菌陰性FD患者的鏡下細(xì)胞旁通透性評分顯著高于健康對照組，并由此推斷FD患者存在胃屏障功能受損，這可能為FD提供新的病理生理機(jī)制和治療目標(biāo)。

5 幽門螺桿菌感染

京都共識提出，HP感染是FD的原因之一。有研究表明：一部分FD病人存在Hp感染，Hp感染可能會誘發(fā)功能性消化不良發(fā)病，影響胃酸分泌、胃敏感性和胃蠕動，是功能性消化不良的一個重要的發(fā)病機(jī)制。指南建議幽門螺桿菌感染的上消化道癥狀和內(nèi)鏡檢查陰性的患者根除幽門螺桿菌，盡管治療效果有限且癥狀緩解較慢。但另一項納入400余例FD患者的研究顯示，根除H.pylori后癥狀顯著改善，并且使患者長期受益[20]。雖然大多數(shù)研究表明根除幽門螺桿菌與FD癥狀改善不缺切，但仍有少量的研究表明其是有效的，應(yīng)盡早發(fā)現(xiàn)并根除幽門螺桿菌，因為Leite等人[21]發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌的感染會增加FD患者十二指腸嗜酸性粒細(xì)胞的浸潤，進(jìn)而加重十二指腸炎癥。

6 精神心理因素

精神心理因素構(gòu)成了作為腦腸軸紊亂的功能性消化不良的生物-心理-社會模型的不可分割的組成部分。這些因素包括由精神疾病或人格(特征)變化引起的個體心理社會功能的相當(dāng)長期的變化和由瞬間引起的短期心理邏輯過程[22]。一項來自瑞典的前瞻性研究[23]顯示，焦慮在未來10年內(nèi)使FD的患病風(fēng)險提高了7.6倍。另一篇綜合23項研究，約20000名FD患者的Meta分析[24]顯示，F(xiàn)D患者被診斷抑郁癥超正常人群2.28倍。目前國際上針對難治性FD的多項研究[25,26]，均顯示出精神藥物是有效且耐受性良好的治療選擇。FD患者較正常人群更易存在焦慮、抑郁，且難治性功能性消化不良經(jīng)精神藥物治療可得到較好效果。

7 十二指腸炎癥

十二指腸上皮在飲食營養(yǎng)的吸收和運(yùn)輸中起著關(guān)鍵作用，同時還充當(dāng)物理和生化屏障，以防止有害細(xì)菌和抗原。在患有FD的人群中，十二指腸的功能尤其重要，這是由于觀察到的局部免疫累及，與胃的接近以及暴露于胃酸分泌物。目前國際中更多的將十二指腸作為FD的病理生理基礎(chǔ)的關(guān)鍵區(qū)域，十二指腸在胃十二指腸功能的控制和協(xié)調(diào)中起主要作用[27]。多項研究[28]表明可在FD患者的十二指腸活檢中發(fā)現(xiàn)嗜酸粒細(xì)胞增加，這些研究的結(jié)果支持嗜酸性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞的潛在作用，以及FD的病理生理學(xué)，然而目前仍需進(jìn)行更多的研究以確定嗜酸性粒細(xì)胞及肥大細(xì)胞脫顆粒的具體作用，并制定相應(yīng)的治療方案。FD病理生理學(xué)最新發(fā)現(xiàn)十二指腸上皮的屏障功能喪失，十二指腸微生物組改變和腸內(nèi)膽汁酸池改變。由于FD癥狀與食物攝入以及膽汁酸的分泌相吻合，因此這些發(fā)現(xiàn)可能表明膽汁酸-微生物-上皮穩(wěn)態(tài)的喪失或失衡是驅(qū)動FD的過程[29]。FD中十二指腸病理學(xué)的認(rèn)識有望導(dǎo)致發(fā)現(xiàn)新的生物標(biāo)記物和治療靶標(biāo)，從而實現(xiàn)生物學(xué)靶向治療而非基于癥狀的治療。

8 飲食因素

FD越來越被證實是與膳食相關(guān)的疾病[30]。有研究表明脂肪攝入可能會導(dǎo)致膽囊收縮素釋放和分泌胃酸增多，誘發(fā)神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂造成飽腹、腹脹等情況[31]。雷曉改等人[32]的研究表明，一些難治的FD的病人有不正確的飲食習(xí)慣，多食，愛吃甜食及脹氣食物等，這些可能是該病比較難治的主要因素。近期有一項納入168名研究對象的研究顯示，通過手機(jī)應(yīng)用軟件記錄飲食、壓力、癥狀，整理并分析后更直觀的發(fā)現(xiàn)了各種胃腸道癥狀有明顯的食物-癥狀關(guān)聯(lián)，并且也存在與壓力-癥狀關(guān)聯(lián)，為下一步的個性化臨床管理奠定了基礎(chǔ)[33]。

9 結(jié)語

目前認(rèn)為，F(xiàn)D的發(fā)病機(jī)制不只是單因素，且機(jī)制復(fù)雜，仍未被完全闡明。胃十二指腸動力異常、內(nèi)臟高敏感、胃酸、HP感染、精神心理因素和遺傳、飲食、十二指腸低度炎癥等多種因素共同參與并導(dǎo)致FD的發(fā)病過程。上述各因素之間相互作用，相互影響。不同患者發(fā)病機(jī)制也不相同，但FD的發(fā)病機(jī)制與各因素間的相互關(guān)系仍未明確，尚有待進(jìn)一步的基礎(chǔ)及臨床研究。