子宮內(nèi)膜異位癥中西醫(yī)認(rèn)識(shí)及治療研究進(jìn)展

陳亞杰 ，聞 姬

(1.山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東 濟(jì)南 250014；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250014)

子宮內(nèi)膜異位癥(Endometriosis，EMs)指具有活性的子宮內(nèi)膜組織(腺體和間質(zhì))出現(xiàn)在子宮體以外的部位，簡稱內(nèi)異癥[1]。屬于育齡期女性常見的婦科良性疾病之一，但有侵襲、轉(zhuǎn)移、浸潤等惡性生長的特點(diǎn)。有關(guān)于其發(fā)病機(jī)制的探討，至今尚未明確。中醫(yī)學(xué)根據(jù)其癥狀，將其歸屬于“痛經(jīng)”“癥瘕”“月經(jīng)病”“不孕”等范疇，血瘀是內(nèi)異癥最基本的病理基礎(chǔ)，與多種病理因素相作用，貫穿內(nèi)異癥的發(fā)生發(fā)展始終。內(nèi)異癥引起的進(jìn)行性痛經(jīng)、慢性盆腔痛及性交痛、月經(jīng)失調(diào)、不孕等癥狀嚴(yán)重影響女性的生活質(zhì)量，隨著中西醫(yī)認(rèn)識(shí)不斷深入，越來越多研究者開始尋找更加安全可靠的治療方式，本文主要將近幾年對內(nèi)異癥的中西醫(yī)認(rèn)識(shí)及治療研究進(jìn)展綜述如下。

1 西醫(yī)學(xué)認(rèn)識(shí)

EMs發(fā)病機(jī)制的病理生理學(xué)研究:關(guān)于EMs的病因病機(jī)，國內(nèi)外專家的認(rèn)識(shí)從“經(jīng)血逆流”發(fā)展到“在位內(nèi)膜決定論”。子宮內(nèi)膜碎片向腹腔位移，必須避免免疫清除，然后要經(jīng)過黏附、侵襲、血管形成這些額外步驟，并且持續(xù)的生長和存活。有關(guān)于EMs的其他形成因素，一直以來也是研究討論的熱點(diǎn)。目前該疾病被揭示的幾個(gè)分子特征:遺傳易感性、炎癥、雌激素依賴性和孕激素抵抗，也更好的補(bǔ)充解釋了該疾病發(fā)病機(jī)理[2]。

1.1 遺傳易感性 影響子宮內(nèi)膜細(xì)胞移植傾向的基因改變可能是遺傳的，EMs有強(qiáng)大的家族聚集現(xiàn)象。一項(xiàng)基于雙胞胎的數(shù)據(jù)分析顯示[3]，EMs的遺傳可能性約為47%。表觀遺傳學(xué)表明[4]，EMs發(fā)病與DNA甲基化改變密切相關(guān)，染色體10q26、20p13和7p15.2上的區(qū)域存在導(dǎo)致家族性EMs的多態(tài)性。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了與EMs相關(guān)的基因中有顯著的DNA甲基化變異，包括E-cadherin、環(huán)氧合酶2和同位序列A10基因。最近一項(xiàng)調(diào)查研究[5]表明,白細(xì)胞介素(Interleukin，IL)-12B啟動(dòng)子區(qū)域的異常甲基化可能與EMs患者的mRNA水平顯著增加有關(guān)。

1.2 免疫因素與炎性細(xì)胞因子 正常情況下，反流的子宮內(nèi)膜組織應(yīng)被免疫系統(tǒng)從腹膜清除。近年來，EMs患者腹腔液中的IL-6被認(rèn)為是一種可能的抗自然殺傷細(xì)胞對自身子宮內(nèi)膜碎片殺傷作用的免疫抑制劑[6]。EMs腹膜腔內(nèi)種植體的存活依賴于血供的建立，它的密集血管化為正在形成的病變提供了氧氣和營養(yǎng)。此外，EMs患者的腹腔液中存在大量的血管生成因子和炎性細(xì)胞因子，其中基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1、血管內(nèi)皮生長因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)及其他血管生成因子(IL-6、IL-8和TNF-α)均可參與介導(dǎo)血管生成過程，為異位內(nèi)膜的移植提供足夠的血液供應(yīng)[7]。

1.3 雌激素依賴性、孕激素抵抗 長期以來，臨床一致認(rèn)可EMs是一種雌激素依賴性疾病。子宮內(nèi)膜細(xì)胞的增殖和功能性子宮內(nèi)膜層血管的重建是由雌二醇(E2)與其核受體相互作用所致。與同位子宮內(nèi)膜相比，異位組織中芳香化酶表達(dá)增加，17β-羥基甾體脫氫酶2型表達(dá)減少，使局部生物可利用的E2濃度顯著增加，刺激前列腺素(Prostaglandin，PG)E2產(chǎn)生，從而進(jìn)一步刺激芳香化酶活性，進(jìn)一步促進(jìn)子宮內(nèi)膜碎片植入腹腔[8]。研究表明[9]，EMs病變表現(xiàn)出相對于同位子宮內(nèi)膜的孕激素受體表達(dá)的總體減少和孕激素受體-B的缺失。Bulun等[10]通過測定孕激素誘導(dǎo)的催乳素mRNA水平，顯示EMs間質(zhì)細(xì)胞對孕激素的反應(yīng)性降低。這種抗藥性確保了局部E2濃度的增加，從而進(jìn)一步促進(jìn)EMs的生長。

1.4 其他因素 研究顯示[11]，氧化應(yīng)激(Oxidative Stress，OS)在促進(jìn)EMs相關(guān)炎癥介質(zhì)(如細(xì)胞因子、活性氧、PG等)的生成中起到關(guān)鍵作用。此外,也有研究者提出，OS可能參與子宮內(nèi)膜的血管生成并影響了EMs的發(fā)展。

此外，近年來也有許多學(xué)者將目光轉(zhuǎn)移到微生物與EMs的關(guān)聯(lián)上。研究發(fā)現(xiàn)了子宮內(nèi)膜上183種不同的細(xì)菌系統(tǒng)類型[12]。也有人提出在EMs患者中發(fā)現(xiàn)的關(guān)鍵微生物失衡，可能導(dǎo)致子宮內(nèi)膜異位癥的炎癥特性。

2 中醫(yī)學(xué)對于EMs的認(rèn)識(shí)與研究

2.1 古代中醫(yī)學(xué)對于EMs的相關(guān)描述 受限于復(fù)雜的歷史原因,古代中醫(yī)學(xué)并沒有與EMs具體對應(yīng)的病名。但是，仍能找到一些類似EMs癥狀的中醫(yī)描述及理解,如張仲景在《金匱要略》篇提到“帶下，經(jīng)水不利，少腹?jié)M痛……”,巢元方在《諸病源候論》中指出“子門瘕,月水不時(shí),乍來乍不來,此病令人無子”，張景岳在《景岳全書》中提到“瘀血留滯作癥,惟婦人有之……,則留滯日積而漸成癥矣”等等。其中提到的“痛經(jīng)”“月經(jīng)過多”“癥瘕”等中醫(yī)病名也從癥狀特點(diǎn)上與當(dāng)今的EMs極為相似，表明古代中醫(yī)先賢對于EMs已經(jīng)具備了一定認(rèn)識(shí)。

2.2 當(dāng)代中醫(yī)學(xué)對于EMs的認(rèn)識(shí)與研究 對于EMs成因的基本認(rèn)識(shí)：當(dāng)代中醫(yī)認(rèn)為EMs的病位主要在胞宮、胞脈，與肝、脾、腎三臟密切相關(guān)，為血瘀證?！半x經(jīng)之血”化作瘀血導(dǎo)致經(jīng)絡(luò)運(yùn)行不暢，“不通則痛”從而引發(fā)痛經(jīng)、月經(jīng)失調(diào)甚至不孕等臨床癥狀，故此活血化瘀可作為中醫(yī)治療EMs的根本大法。此外，不同醫(yī)家對本病的中醫(yī)病因病機(jī)認(rèn)識(shí)不盡相同。包括“痰濕成瘀”“氣滯成瘀”“腎虛成瘀”“寒凝成瘀”“熱灼瘀阻”等多種成瘀理論，在以瘀血為中心的思想指導(dǎo)下，更加豐富和完善了中醫(yī)學(xué)對EMs的認(rèn)識(shí)。

3 西醫(yī)治療

對于EMs的治療，根本目的是“縮減和去除病灶，緩解和控制疼痛，治療和促進(jìn)生育，預(yù)防和減少復(fù)發(fā)”。在此基礎(chǔ)上應(yīng)根據(jù)患者的年齡、癥狀、病變類型以及對生育的要求選擇個(gè)體化治療方法。藥物治療和手術(shù)治療是應(yīng)對EMs的兩大武器。其中，藥物治療仍是目前治療EMs臨床癥狀和預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)的首選方式。

3.1 激素療法 雌激素依賴性和孕激素抵抗，是EMs的顯著特征，也是參與發(fā)病的重要機(jī)制。激素改變可能會(huì)對子宮內(nèi)膜細(xì)胞增殖、附著于間皮層和(或)逃避免疫介導(dǎo)清除的能力造成影響。因此，促進(jìn)低雌激素的腹膜環(huán)境，阻斷雌激素分泌及其受體活性和激活孕激素受體是激素治療的主要靶點(diǎn)。如口服高效孕激素聯(lián)合相對較小量的雌激素，通過抑制垂體促性腺激素分泌，形成低雌激素環(huán)境，使患者處于“假孕狀態(tài)”，從而導(dǎo)致閉經(jīng)和異位病灶萎縮，還具有抗血管生成活性和抗炎作用；使用藥物如米非司酮、孕三烯酮及達(dá)那唑等[8]；使用促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRH-α)可在短期促進(jìn)垂體LH和FSH的釋放，阻斷垂體中的 GnRH 受體來誘導(dǎo)低雌激素狀態(tài)，出現(xiàn)暫時(shí)性閉經(jīng)，又稱“藥物性卵巢切除”療法；如前文所提，芳香化酶在內(nèi)膜異位組織中表達(dá)增加，將雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素，雌激素刺激PGE2產(chǎn)生，進(jìn)一步刺激芳香化酶活性，從而促進(jìn)子宮內(nèi)膜碎片植入腹腔。芳香化酶抑制劑可抑制這種循環(huán)，在減輕疼痛、縮小病變及改善患者生活質(zhì)量方面效果尚佳[13]。

近年來，GnRH拮抗劑在治療EMs中的應(yīng)用是研究熱點(diǎn)。其中口服制劑惡拉戈利(Elagolix)、瑞盧戈利(Relugolix)是治療EMs的新藥研究熱點(diǎn)。Elagolix主要以劑量依賴的方式來抑制垂體和卵巢激素的產(chǎn)生，低劑量使用可導(dǎo)致部分抑制，高劑量使用可接近完全抑制，同時(shí)能夠維持循環(huán)中所需的E2水平，在緩解EMs相關(guān)疼痛癥狀的同時(shí)，盡可能地避免了低雌激素狀態(tài)帶來的副作用[14]。此外，Elagolix在正常劑量范圍內(nèi)使用不會(huì)增加患者子宮內(nèi)膜的厚度，同時(shí)任何劑量使用都不會(huì)影響抗苗勒氏激素水平或卵巢儲(chǔ)備功能。Elagolix常被用于治療與EMs相關(guān)的中、重度疼痛。Relugolix一種新型口服GnRH拮抗劑，它主要是通過抑制垂體前葉的GnRH受體，快速降低LH和FSH的循環(huán)，從而抑制雌激素的水平，緩解EMs癥狀[15]。近來已經(jīng)被一些國家批準(zhǔn)用于治療子宮肌瘤，同時(shí)，為了評判Relugolix對EMs的治療效果及其安全性的III期試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

3.2 非激素療法

3.2.1 免疫調(diào)節(jié)劑：隨著免疫相關(guān)研究的不斷深入，免疫調(diào)節(jié)劑也成為尋找新型治療方式，開發(fā)新藥的研究重點(diǎn)。研究表明[16]，依那西普(Etanercept)作為TNF-α拮抗劑可有效降低EMs大鼠血清TNF-α、VEGF和IL-6，從而起到控制炎癥、抑制血管生成、阻斷病情進(jìn)展的作用。近來也有研究表明[17]，雷帕霉素(Rapamycin)可以抑制mTOR通路以此治療坐骨神經(jīng)EMs疼痛，此外還可通過自噬作用誘導(dǎo)病變細(xì)胞凋亡，抑制異位內(nèi)膜病灶形成。

3.2.2 抗血管生成藥：EMs植入物的發(fā)展離不開血管生成這一步驟。為探索治療EMs新藥，許多抗血管生成藥物正處于實(shí)驗(yàn)研究中。VEGF抑制劑沙利度胺(Thalidomide)[18]主要通過清除 VEGF 受體、減少VEGF 和成纖維細(xì)胞生長因子的分泌，從而抑制血管生成，并以此抑制 EMs 病灶的生長和侵襲，同時(shí)還有免疫調(diào)節(jié)和抗炎的作用。

3.2.3 抗氧化劑：目前，有關(guān)抗氧化劑在治療EMs患者中的研究較少。其中ω3 脂肪酸及他汀類藥物是關(guān)注熱點(diǎn)。體外研究表明，ω3 脂肪酸可以減少EMs基質(zhì)中炎癥介質(zhì)的釋放，同時(shí)也可使小鼠異位病灶面積大幅度減少[19]。臨床試驗(yàn)[20]中，保守性手術(shù)治療后的EMs患者口服ω3 脂肪酸(800 mg/d)1年，慢性盆腔痛及性交疼痛的癥狀均有改善。研究[21]表明，他汀類藥物可以通過減少EMs大鼠的VEGF和基質(zhì)金屬蛋白酶9的表達(dá)，減少EMs基質(zhì)細(xì)胞的增殖，抑制它們的黏附，減少異位病灶，如阿托伐他汀、辛伐他汀。

3.3 手術(shù)治療 手術(shù)治療的目的主要是去除病灶，分離粘連使輸卵管和卵巢解剖結(jié)構(gòu)正?；?，改善患者盆腔環(huán)境。手術(shù)類型主要包括異位病灶電凝術(shù)、異位病灶切除術(shù)、卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫引流術(shù)、卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫開窗后消融術(shù)或電凝術(shù)、卵巢異位癥囊腫剔除術(shù)、粘連分解術(shù)以及輸卵管復(fù)通術(shù)等。手術(shù)方法的選擇主要取決于病變類型、部位及程度，對淺表部位病變建議行局部病灶切除或消融術(shù)，對深部浸潤型EMs建議完全切除。在某些情況下，普遍認(rèn)為需行根治性手術(shù)來緩解 EMs 相關(guān)疼痛，如骶骨前神經(jīng)切除術(shù)、卵巢或子宮切除術(shù)。此外，患者的需求也是考慮的重點(diǎn)。對于有生育要求的患病女性來說，保留子宮和至少一個(gè)卵巢的保守性手術(shù)仍是首選方法。相比于開腹手術(shù)，腹腔鏡手術(shù)治療出血少、耗時(shí)短，更方便，術(shù)后并發(fā)癥少，更能保存患者生育力[22]。

3.4 RNA治療 近期的一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[23]表明，長鏈非編碼 RNA BANCR 抑制劑可能通過抑制 ERK/MAPK 信號通路的激活來治療EMs。研究表明[24]，微小核糖核酸(miRNAs)通過參與血管生成、細(xì)胞凋亡和雌激素合成等過程，在EMs的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮潛在作用。提示其是EMs的潛在治療靶點(diǎn)。但miRNA 功能十分復(fù)雜，目前相關(guān)研究還未找到合適的傳遞系統(tǒng)來增加 miRNA 的穩(wěn)定性，保護(hù)其在傳遞過程中不被降解。因此，RNA治療新藥的研究仍需不斷探索。

3.5 輔助生殖技術(shù) 輔助生殖技術(shù)是治療不孕癥的重要手段。EMs是一種綜合性疾病，會(huì)影響患者的卵巢儲(chǔ)備功能、卵子發(fā)育以及輸卵管功能，甚至影響受精卵結(jié)合，從而影響受孕。目前體外受精-胚胎移植和人工授精并不能作為子宮內(nèi)膜異位癥的主要治療方法，但是由于EMs復(fù)發(fā)率高，對于有生育計(jì)劃的患者應(yīng)積極采用。

4 中醫(yī)治療

辨證論治是中醫(yī)學(xué)認(rèn)識(shí)疾病和治療疾病的基本原則。活血化瘀是中醫(yī)治療EMs的根本大法，此外結(jié)合具體證型，輔以祛痰、理氣、溫經(jīng)散寒、補(bǔ)腎、清熱等分證施治。

4.1 內(nèi)治法

4.1.1 使用較為單純活血化瘀方式治療EMs：臨床使用方劑活血消癥湯加減(黃芪、生水蛭、蟲、王不留行等)對于改善EMs的臨床癥狀、調(diào)節(jié)激素水平方面有不錯(cuò)療效[25]。此外，一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[26]證實(shí)，活血化瘀消癥法能夠阻斷TGF-β1基因的表達(dá)，從而有效改善EMs患者盆腔黏連癥狀。

4.1.2 使用祛痰兼活血化瘀方式治療EMs：研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用祛痰兼活血化瘀法治療EMs的患者微循環(huán)障礙與血液流變學(xué)指標(biāo)均有明顯改善。杭穎等[27]在保留桂枝茯苓丸原方活血化瘀消癥止痛之功的同時(shí)加入海藻、昆布軟堅(jiān)化痰，研究顯示能夠顯著改善EMs患者痛經(jīng)癥狀，縮短痛經(jīng)時(shí)間的同時(shí)縮小卵巢內(nèi)囊腫。

4.1.3 使用理氣兼活血化瘀方式治療EMs：臨床研究[28]發(fā)現(xiàn)，采用丹莪婦康煎膏聯(lián)合孕三烯酮治療EMs患者3個(gè)月后，患者血清CA125、TNF-α和IL-6水平明顯降低，且聯(lián)合用藥組療效明顯優(yōu)于孕三烯酮對照組，不良反應(yīng)發(fā)生發(fā)生率降低。譚妙群等[29]使用行氣逐瘀止痛方(延胡索、黃芪、當(dāng)歸、五靈脂、肉桂、丹參、桃仁、香附、生蒲黃)聯(lián)合醋酸甲羥孕酮治療氣滯血瘀型EMs患者，發(fā)現(xiàn)治療總有效率(88.3%)顯著高于對照組(單用醋酸甲羥孕酮)(70.0%)。

4.1.4 使用溫經(jīng)兼活血化瘀方式治療EMs：祝捷[30]認(rèn)為婦女在經(jīng)期、產(chǎn)后時(shí)感受寒邪是引發(fā)EMs的關(guān)鍵因素之一，采用當(dāng)歸四逆湯加減治療EMs患者3個(gè)月后發(fā)現(xiàn)患者血清CA125、IL-8、E2和孕激素水平、盆腔包塊水平及不良反應(yīng)發(fā)生率均顯著低于服用孕三烯酮膠囊的對照組。劉枚[31]通過使用少腹逐瘀湯聯(lián)合孕三烯酮治療寒凝血瘀型EMs患者，發(fā)現(xiàn)其對于患者的痛經(jīng)、腰骶肛門墜脹、月經(jīng)周期、經(jīng)期、形寒肢冷癥狀癥狀改善明顯優(yōu)于僅口服孕三烯酮的對照組。

4.1.5 使用補(bǔ)腎兼活血化瘀方式治療EMs：王自平認(rèn)為瘀血是EMs的發(fā)病的關(guān)鍵因素，而腎氣虧虛是其發(fā)生的根本基礎(chǔ)，提出了“補(bǔ)益腎氣治其本，活血化瘀治其標(biāo)”的治則[32]。李琳[33]發(fā)現(xiàn)使用補(bǔ)腎活血化瘀法能顯著改善EMs患者的血液流變學(xué)指標(biāo)和性激素水平。

4.1.6 使用清熱兼活血化瘀方式治療EMs的研究：EMs常成慢性進(jìn)展趨勢，中醫(yī)理論認(rèn)為“瘀久化熱”，所以清熱與活血化瘀并重的方法在中醫(yī)臨床上也十分常見。何玨等[34]設(shè)立研究組予清熱化瘀方(大血藤、蒲公英、川楝子、牡丹皮、生蒲黃、赤芍等)，對照組30例予活血化瘀代表方劑血府逐瘀湯，治療3個(gè)月對比分析后發(fā)現(xiàn)清熱化瘀方在改善痰瘀互結(jié)型EMs患者高凝狀態(tài)、盆腔黏連程度、疼痛以及縮小異位病灶等優(yōu)于對照組。此研究的亮點(diǎn)之處在于直接將清熱化瘀法與單純的活血化瘀法進(jìn)行對照比較，從而強(qiáng)有力地佐證使用清熱兼活血化瘀的方式治療EMs的有效性。

4.2 其 他 除上述內(nèi)服療法外，中醫(yī)治療EMs還可應(yīng)用針灸、中藥保留灌腸等方法。中醫(yī)認(rèn)為，針灸可以溫經(jīng)通脈,活血化瘀,并且能調(diào)節(jié)人體內(nèi)分泌功能,改善機(jī)體免疫力及局部微循環(huán),這可以抑制EMs患者疼痛、子宮內(nèi)膜異常增生及出血等癥狀。此外，還存在針刺、艾灸結(jié)合中藥的治療方式，但不外乎針灸本身溫經(jīng)通脈,活血化瘀之效。 中藥保留灌腸的方法由于直接將藥物納入直腸，避開首關(guān)消除作用，提高了藥物的生物效用率，減少了藥物對消化道的刺激作用。萬德馨等[35]應(yīng)用紅藤湯灌腸于EMs保守手術(shù)后痛經(jīng)患者,痛經(jīng)緩解率明顯高于應(yīng)用布洛芬的對照組，且更安全。

5 小 結(jié)

綜上所述，EMs復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制給我們認(rèn)識(shí)和探索新藥帶來了許多困難。雖然仍沒有明確的發(fā)病理論可以解釋EMs的所有表現(xiàn)，但隨著技術(shù)進(jìn)步和研究不斷深入，我們正在從多角度去詮釋和完善認(rèn)識(shí)，而且這些理論之間相互聯(lián)系，包括基于分子水平的研究、氧化應(yīng)激、微生物等，都可為EMs未來的治療提供相關(guān)靶點(diǎn)。

對于西醫(yī)學(xué)來講，激素療法仍是治療首選，但其副作用及復(fù)發(fā)率高仍是臨床應(yīng)用的問題所在。因此新藥的研究旨在能夠更好的緩解患者疼痛、提高妊娠率、減少不良反應(yīng)、避免復(fù)發(fā)及改善生活質(zhì)量。本文所提及的治療方式和藥物，大多數(shù)已經(jīng)投入臨床使用，但有一些新型藥物目前仍處于試驗(yàn)階段，其安全性和有效性仍待進(jìn)一步研究。其中芳香化酶抑制劑和GnRH拮抗劑在后期試驗(yàn)中已經(jīng)取得了最有希望的效果。中醫(yī)在治療EMs中也發(fā)揮了整體觀念和辨證論治的優(yōu)勢，在保障EMs患者的生育力上起到了積極作用。但無論是藥物治療還是手術(shù)治療，無論是中醫(yī)治療還是西醫(yī)治療，單獨(dú)應(yīng)用于EMs患者都有一定的局限性，因此探索藥物與手術(shù)結(jié)合，中醫(yī)與西醫(yī)結(jié)合的方法，對于為EMs患者提供個(gè)體化治療方案具有重要意義。