高海拔地區(qū)世居居民高血壓藥物治療進(jìn)展

李杰，米瑪國(guó)杰，趙英強(qiáng)

高血壓是危害人類健康的慢性非傳染性疾病，也是心腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［1］。近年研究表明，隨著海拔（海拔≥2 500 m）增加人體血壓隨之升高，因此高海拔地區(qū)高血壓發(fā)病率明顯增高并受到越來越多的研究者關(guān)注［2］。我國(guó)西藏自治區(qū)平均海拔為4 500 m，該地區(qū)具有海拔高、低壓低氧、寒冷等地理環(huán)境，當(dāng)?shù)鼐用窳?xí)慣食用酥油、高脂、高鈉食物，飲酒且文化水平不高，上述因素均是導(dǎo)致該地區(qū)居民高血壓發(fā)病率遠(yuǎn)高于平原地區(qū)的原因［3-5］。據(jù)研究報(bào)道，西藏自治區(qū)18～69歲居民的高血壓患病率、知曉率和治療率分別為36.5%、39.1%、14.6%［6］，同時(shí)高血壓也是西藏地區(qū)內(nèi)科住院患者的首要病因［7］。MINGJI等［8］對(duì)8項(xiàng)西藏地區(qū)高血壓患病率與海拔高度關(guān)系的相關(guān)研究進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，共包含16 913名參與者，結(jié)果顯示，海拔為3 000～4 300 m，高血壓患病率為23%～56%，且海拔每增加100 m，則高血壓患病率增加2%。此外，還有研究表明，高海拔地區(qū)高血壓多存在晝夜節(jié)律消失現(xiàn)象，常見表現(xiàn)為夜間血壓下降不足或24 h血壓持續(xù)升高［9］；高海拔地區(qū)還會(huì)對(duì)心腦血管系統(tǒng)造成損傷，常會(huì)引起高血壓的嚴(yán)重并發(fā)癥，如高血壓心臟病、腦卒中、心力衰竭等［10］，這給西藏地區(qū)世居居民的健康造成了嚴(yán)重威脅。因此，有效的降壓藥物對(duì)于高海拔地區(qū)高血壓患者具有重要意義。基于此，本文主要綜述了高海拔地區(qū)世居居民高血壓藥物治療進(jìn)展。

1 高海拔地區(qū)高血壓患者常用降壓藥物治療效果

目前，世界范圍內(nèi)對(duì)于降壓藥物均有眾多循證證據(jù)，多推薦β-受體阻滯劑、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renal angiotensin aldosterone system，RAAS）阻滯劑、利尿劑及鈣離子拮抗劑作為首選降壓藥物［11-12］。但在高海拔地區(qū)低壓低氧環(huán)境下，導(dǎo)致血壓升高的機(jī)制是多方面的，故治療時(shí)必須考慮藥物與低壓低氧條件下機(jī)體代償機(jī)制的關(guān)系。實(shí)際上，高海拔地區(qū)機(jī)體適應(yīng)機(jī)制會(huì)影響許多降壓藥物的靶向生物途徑。因此，高海拔地區(qū)高血壓患者的常用降壓藥物治療效果與平原地區(qū)高血壓患者有所不同。

1.1 β-受體阻滯劑 β-受體阻滯劑能選擇性地結(jié)合β-腎上腺素受體，從而拮抗神經(jīng)遞質(zhì)和兒茶酚胺對(duì)β受體的激動(dòng)作用。而長(zhǎng)期低壓缺氧可導(dǎo)致人體周圍動(dòng)脈化學(xué)感受器被激活，從而刺激髓質(zhì)中的腎上腺素能中心，增加腎上腺素能活性，進(jìn)而促進(jìn)血漿和尿液中兒茶酚胺水平增加并導(dǎo)致血壓升高。目前，有一項(xiàng)研究是針對(duì)急性暴露于高海拔地區(qū)的健康受試者給予非選擇性β-受體阻滯劑卡維地洛治療，結(jié)果顯示，卡維地洛可以有效控制健康受試者血壓，但會(huì)降低其動(dòng)脈血液中血紅蛋白的氧飽和度和運(yùn)動(dòng)耐量［13］。在同一研究中，針對(duì)急性暴露于高海拔地區(qū)的健康受試者給予選擇性β-受體阻滯劑奈必洛爾治療，結(jié)果顯示，奈必洛爾在保持降壓的同時(shí)對(duì)夜間血壓生理性降低更加有效，且對(duì)運(yùn)動(dòng)耐量的影響較?。?4］。目前，尚無β-受體阻滯劑對(duì)高海拔地區(qū)世居居民高血壓治療效果的相關(guān)數(shù)據(jù)。

1.2 RAAS阻滯劑 RAAS阻滯劑包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin-converting enzyme inhibitors，ACEI）和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotensin receptor blocker，ARB），其中ACEI類藥物包括卡托普利、依那普利、貝那普利等；ARB類藥物包括厄貝沙坦、纈沙坦、替米沙坦、坎地沙坦等。

有薈萃分析結(jié)果顯示，藏族人血管緊張素轉(zhuǎn)換酶基因型頻率低于低地人［15］。LIU等［16］研究表明，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶基因型與西藏高地女性高血壓相關(guān)。但遺傳差異是否會(huì)影響ACEI類藥物對(duì)高海拔地區(qū)世居居民高血壓的治療效果尚不清楚。并且為了適應(yīng)高原地區(qū)低壓低氧環(huán)境，高海拔地區(qū)世居居民的促紅細(xì)胞生成素（erythropoietin，EPO）水平升高，紅細(xì)胞代償性增多，血液黏度增高，血容量增加，易導(dǎo)致血壓升高。研究表明，在高海拔地區(qū)暴露6個(gè)月～2年的海平面居民EPO水平亦會(huì)升高［17］。NARVAEZ-GUERRA等［18］研究證實(shí)，紅細(xì)胞增多癥是安第斯高海拔地區(qū)人群發(fā)生高血壓的獨(dú)立影響因素。EPO與血管緊張素Ⅱ（angiotensin Ⅱ，AT-Ⅱ）密切相關(guān)［19］。研究表明，在高原紅細(xì)胞增多癥和24 h尿蛋白排泄＞150 mg的安第斯高海拔地區(qū)人群中，采用低劑量依那普利治療2年后受試者不但血壓穩(wěn)定，且血紅蛋白濃度和蛋白尿亦減少［20］。但低壓低氧和高海拔的其他代償機(jī)制是否也會(huì)引起AT-Ⅱ增多，導(dǎo)致血壓升高尚未知。

在不同海拔地區(qū)，RAAS阻滯劑降壓效果并非完全一致。研究表明，替米沙坦對(duì)3 400 m海拔高度人群的降壓效果與海平面相似，但對(duì)5 400 m海拔高度人群的降壓效果卻與安慰劑相似［17］，其原因可能與5 400 m海拔高度時(shí)機(jī)體RAAS激活被抑制有關(guān)，也可能與受試者暴露于高海拔地區(qū)的時(shí)間長(zhǎng)短相關(guān)。既往研究表明，急性暴露于高海拔地區(qū)的平原高血壓患者血漿腎素、血管緊張素和醛固酮水平均會(huì)降低，但在高海拔地區(qū)居住12 d后上述指標(biāo)又開始升高［21-22］。因此，評(píng)估降壓藥物對(duì)進(jìn)入高海拔地區(qū)的低地人群的治療效果時(shí)必須考慮暴露于高海拔地區(qū)的時(shí)間。

目前，對(duì)比不同RAAS阻滯劑對(duì)高海拔地區(qū)高血壓患者降壓效果的研究有限。一項(xiàng)評(píng)估纈沙坦與依那普利對(duì)在不同海拔高度（100 m、1 538 m、2 600 m）生活4周的142例輕度高血壓患者治療效果的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，采用纈沙坦與依那普利治療后患者的診室血壓相似，但纈沙坦較依那普利安全性更高［18］。

研究表明，西藏高地居民血漿醛固酮水平高于平原地區(qū)健康者［23］，但目前尚無安第斯高海拔地區(qū)的世居居民血漿醛固酮水平變化的相關(guān)數(shù)據(jù)。慢性高原高血壓患者長(zhǎng)期暴露于高海拔地區(qū)時(shí)血漿醛固酮水平與血壓的關(guān)系或醛固酮受體阻滯在高海拔高血壓發(fā)生機(jī)制中的潛在作用尚不清楚。

1.3 利尿劑 目前，臨床研究中治療高海拔地區(qū)高血壓患者的利尿劑主要為碳酸酐酶抑制劑。研究表明，碳酸酐酶抑制劑乙酰唑胺主要用于預(yù)防和治療急性高山病，其可通過影響周圍血管、心臟和神經(jīng)系統(tǒng)而調(diào)節(jié)血壓［24］。研究表明，在急性暴露于高海拔地區(qū)的平原高血壓患者中，乙酰唑胺具有較強(qiáng)的降壓作用［25］，分析其機(jī)制可能與乙酰唑胺能促進(jìn)亞硝酸鹽生成一氧化氮，進(jìn)而促進(jìn)血管舒張有關(guān)［26］；也可能與乙酰唑胺降低外周化學(xué)感受器的敏感性，進(jìn)而抵消高海拔居民的交感神經(jīng)系統(tǒng)激活有關(guān)［27］。但乙酰唑胺容易引起脫水和電解質(zhì)失衡［28-29］，應(yīng)引起臨床重視。目前，關(guān)于碳酸酐酶抑制劑治療高海拔地區(qū)世居居民高血壓的研究尚未見報(bào)道。

1.4 鈣離子拮抗劑 目前，采用鈣離子拮抗劑治療高海拔地區(qū)世居居民高血壓的相關(guān)數(shù)據(jù)尚未見報(bào)道。高海拔心血管研究（HIGHCARE）將100名未經(jīng)治療的輕度高血壓患者急性暴露于高海拔地區(qū)（3 260 m）后患者血壓升高，并比較了治療組（在急性暴露期和回到海平面后給予替米沙坦80 mg聯(lián)合硝苯地平緩釋劑30 mg治療）和對(duì)照組（在急性暴露期和回到海平面后均給予安慰劑治療）患者的臨床療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組患者降壓效果明顯，且患者治療耐受性良好［30］。

1.5 中藥 中藥在青藏高原人群中應(yīng)用較多，其中紅景天、綠蘿花、藏紅花、羅布麻葉等均是治療高血壓的常用藥物［31］。但目前研究表明，僅紅景天能明顯縮短急性暴露于高原的青年血壓恢復(fù)正常時(shí)間［32］。

正在進(jìn)行的INTERVENCION試驗(yàn)［33］是一項(xiàng)評(píng)估三類一線降壓藥物（噻嗪類利尿劑、血管緊張素受體阻滯劑及鈣離子阻滯劑）治療居住在不同海拔地區(qū)高血壓患者的隨機(jī)試驗(yàn)，期待該試驗(yàn)結(jié)果能對(duì)高海拔地區(qū)世居居民高血壓的治療有所裨益。

2 藏醫(yī)對(duì)高海拔地區(qū)原發(fā)性高血壓的認(rèn)識(shí)

世居青藏高原的藏族人民在幾千年的歷史中創(chuàng)造了璀璨的文化，其中“因地制宜”孕育出的藏醫(yī)藥文化正是針對(duì)高原環(huán)境的高原醫(yī)學(xué)。當(dāng)前普遍認(rèn)為高血壓屬于藏醫(yī)學(xué)中“查隆堆蒼病”，早在公元16世紀(jì)，隆堆?堆孜晶美的《藏醫(yī)如意大全》就有對(duì)此病的記載。公元16世紀(jì)以后的大部分藏醫(yī)臨床札記中，均詳細(xì)闡述了“查隆堆蒼病”的臨床癥狀和治療方法［34］。高血壓屬于藏醫(yī)學(xué)中三大基因中的“隆”紊亂癥之一，“查隆堆蒼病”的字面含義為查是血液、隆是氣、堆蒼是上涌的意思。《四部醫(yī)典》和《秘訣補(bǔ)遺》等藏醫(yī)經(jīng)典中這樣描述：認(rèn)為“查隆堆蒼病”是由于人體正常的隆查（氣血）紊亂，使其運(yùn)行方式和方向改變，上涌于心、頸、腦部而引發(fā)頭疼、眩暈、耳鳴、心悸、胸悶、氣促、失眠、肢體麻木等癥狀的疾病。關(guān)于“查隆堆蒼病”的病因病機(jī)，《藏醫(yī)如意大全》［35］中有曰：“此病的主要原因是隆和血。饑渴、失眠、高寒、多嘴、長(zhǎng)期待在水聲旁邊、心亂、傷心、喝涼茶等引起隆性查隆堆蒼。曬太陽、飲酒等引起血性查隆堆蒼，此兩種疾病叫查隆堆蒼病?！边@充分體現(xiàn)了高血壓的發(fā)病是受到高海拔地理環(huán)境的影響。

3 高海拔地區(qū)原發(fā)性高血壓患者藏藥治療情況

公元18世紀(jì)整理的藏醫(yī)經(jīng)典臨床札記《利樂新月之光》［36］中有曰：“查隆堆蒼病是隆推升病血而引起，主要臨床癥狀有頭暈、頸項(xiàng)板緊、呼吸急促、胸悶、心悸等，治療此病的主要藥物是十五味沉香丸、二十味沉香丸、三十五味沉香丸、二十四味沉香丸（拉脈丸）等?！币陨纤幬镏芯幘浅料?，沉香在藏藥中具有清熱養(yǎng)心、養(yǎng)神經(jīng)的功效；沉香所含沉香醇具有止喘、改善睡眠的作用，白木香酸具有麻醉和鎮(zhèn)痛的作用；沉香水煎具有短暫降壓的作用［37］。

文成當(dāng)智等［38］收集藏藥治療高血壓的137例臨床醫(yī)案并分析其方劑藥性特點(diǎn)，結(jié)果顯示，137例高血壓患者中隆型高血壓44例，查型高血壓57例；所用方劑共103首，使用頻次由高到低依次為二十五味余甘子丸（96次）、七十味珍珠丸（80次）、八味沉香丸（75次）、三味甘露散（62次）；所用方劑涉及組方藥物共332種，其中訶子、余甘子、木香、沉香等使用頻率最高；組方藥物關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)，草果為首的紅花、肉豆蔻、天竺黃、丁香、豆蔻等的關(guān)聯(lián)性較強(qiáng)，上述6種藥物是藏醫(yī)聯(lián)合用藥時(shí)保護(hù)臟腑和調(diào)節(jié)胃火的關(guān)鍵藥物；所用方劑藥性以涼、鈍、稀、糙等為主，功效主要是治療因熱、銳、臭、黏等特性引起的血熱、血液黏稠、脈絡(luò)堵塞，主要治療查隆病、查培?。ǘ嘌Y）等。筆者總結(jié)藏藥治療高血壓的原因是“清血熱-通脈絡(luò)-調(diào)胃火”三位一體，主治高血壓的同時(shí)兼顧調(diào)理心血管和胃腸代謝功能，這可能是藏藥治療高血壓效果確切且持久的原因。次仁達(dá)瓦等［39］應(yīng)用甘露調(diào)血粉劑和卡擦藏藥聯(lián)合飲食起居療法治療104例1～2級(jí)高血壓患者，結(jié)果顯示，62例1級(jí)高血壓患者和17例2級(jí)高血壓患者血壓控制在參考范圍，自覺癥狀消失或減輕者達(dá)90%以上。貢巴加等［40］運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)與分子對(duì)接技術(shù)研究傳統(tǒng)藏藥佐木阿湯治療高血壓的生物學(xué)過程，并對(duì)藥物關(guān)鍵靶點(diǎn)、信號(hào)通路等進(jìn)行分析，結(jié)果證實(shí)佐木阿湯可通過調(diào)節(jié)RAAS、平衡細(xì)胞內(nèi)鈣離子和鈉離子濃度、調(diào)節(jié)血管收縮/舒張功能而發(fā)揮降壓作用，這也反映了藏藥治療高血壓的多成分、多靶點(diǎn)、多途徑等調(diào)控理念。米瑪卓嘎等［41］應(yīng)用藏藥察門贊丹久喜治療50例查隆病（原發(fā)性高血壓）患者，結(jié)果顯示，用藥后患者眩暈、頭痛和胸悶等藏醫(yī)癥候緩解，收縮壓和舒張壓均明顯降低。

除藏藥外，油灸、熏香和放血等特色療法也具有輔助降壓作用。切軍加等［42］對(duì)31例“查隆堆蒼”隆型上涌者給予傳統(tǒng)藏藥平隆補(bǔ)身藥聯(lián)合穴位油灸治療，結(jié)果顯示，治療后患者血壓降低、臨床癥狀減輕。此外，經(jīng)常在屋內(nèi)熏一些對(duì)調(diào)節(jié)氣血有特效的藏藥——三十一味沉香粉劑還能防止體內(nèi)“隆”的壓力，進(jìn)而起到降壓作用［43］。吉先才讓等［44］研究表明，藏醫(yī)放血療法對(duì)查隆病患者的血液流變學(xué)指標(biāo)影響較大，尤其對(duì)血液黏稠指標(biāo)改善明顯；此外，藏醫(yī)放血療法可降低收縮壓，但對(duì)舒張壓無明顯影響。

綜上，具有悠久歷史的藏藥對(duì)世居高海拔地區(qū)原發(fā)性高血壓患者具有較好的降壓效果，且能很好地緩解患者的不適癥狀。但目前關(guān)于藏藥對(duì)高海拔地區(qū)原發(fā)性高血壓患者的治療效果、靶器官保護(hù)作用及安全性仍缺乏規(guī)范的研究證據(jù)，尚需進(jìn)一步探究。

4 小結(jié)

世界各地約有8 300萬人生活在2 500 m海拔以上［45］，意味著有大量高血壓患者生活在高海拔地區(qū)，且鑒于高血壓對(duì)心血管疾病的影響，故高海拔地區(qū)高血壓的治療已成為研究熱點(diǎn)。但高海拔地區(qū)的地理環(huán)境特殊，且暴露于高原地區(qū)的時(shí)間不同，機(jī)體的代償機(jī)制和病理生理改變不同，而這又影響了常用降壓藥物的治療效果。目前的研究提示RASS阻滯劑相對(duì)具有較好的降壓效果；此外，藏醫(yī)藥起源、發(fā)展于高原地區(qū)，具有較好的降壓效果，但尚缺乏循證證據(jù)的支持，均有待進(jìn)一步探究。

作者貢獻(xiàn)：李杰進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，可行性分析，文獻(xiàn)/資料整理，撰寫論文；李杰、米瑪國(guó)杰進(jìn)行文獻(xiàn)/資料收集；趙英強(qiáng)進(jìn)行論文的修訂，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，并對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。