二甲雙胍結合吡格列酮對早期糖尿病腎病患者尿白蛋白排泄率、同型半胱氨酸水平與腎功能的影響

官雯娟

江西省鷹潭市人民醫(yī)院內分泌科，江西鷹潭 335000

2型糖尿病患者血糖若長期得不到有效控制會引發(fā)糖尿病足、糖尿病腎病以及肥胖等并發(fā)癥，而早期糖尿病腎?。‥ND）則是其中一種常見并發(fā)癥[1]。END患者病情如得不到有效控制將發(fā)展為腎衰竭，嚴重影響患者生命健康。高血糖導致的腎臟代謝異常和血液流動學異常是END 主要發(fā)生機制，腎小球血管和基質中葡萄糖胺聚糖濃度降低，使腎小球基底膜和血管內皮通透性發(fā)生障礙，清蛋白大量流失產生胞外基質蛋白，導致腎小球基底膜不斷增厚，最終引發(fā)腎小球障礙和腎功能衰退[2]。因此，通過檢測患者尿白蛋白排泄率（UAER）成為判定糖尿病腎病早期腎損傷的重要指標。吡格列酮能通過特有的過氧化物酶增殖物激活受體（PPAR-γ）來調控機體內與糖脂代謝有關的一系列基因表達，從而提升胰島素對組織的作用敏感性，達到改善糖尿病腎損傷的目的。本研究就二甲雙胍結合吡格列酮對END患者UAER、同型半胱氨酸（Hcy）水平與腎功能的影響進行以下探討，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年1月～2019年12月鷹潭市人民醫(yī)院收治的60例END患者作為研究對象，按照隨機數表法分為對照組（30例）與觀察組（30例）。對照組中，男19例，女11例；年齡36～74歲，平均（49.65±6.48）歲；病程3～14年，平均（6.68±2.43）年。觀察組中，男17例，女13例；年齡37～74歲，平均（50.36±5.28）歲；病程3～15年，平均（6.82±3.14）年。兩組患者的性別、年齡、病程等一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究經鷹潭市人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。

納入標準：①符合END 的診斷標準[3]；②UAER：20～200 μg/min；③患者及家屬均自愿參加并簽署知情同意書。排除標準：①伴有嚴重心、肝功能障礙者；②伴有腎臟惡性腫瘤或泌尿系統感染者；③經診斷為1型糖尿病者；④伴有嚴重血液系統疾病者；⑤對本研究藥物不耐受或妊娠哺乳期女性。

1.2 方法

1.2.1 對照組 患者在入組后均停用降糖藥1周，待血糖穩(wěn)定后采用吡格列酮[江蘇德源藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20110048，規(guī)格：30 mg（以C19H20N2O3S計），生產批號：20130524]口服治療，30 mg/次，1次/d，如血糖控制效果不明顯可增加至45 mg/次。治療期間膽固醇增高者給予阿托伐他汀鈣口服治療，10 mg/次，1次/d；高血壓者給予纈沙坦口服治療，80 mg/次，1次/d。

1.2.2 觀察組 在上述基礎上聯合鹽酸二甲雙胍（石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20054790，規(guī)格：0.25g，生產批號：20130816）口服治療，0.25 g/次，3次/d。

兩組均連續(xù)治療30 d后評價治療效果。

1.3 觀察指標及評價標準

比較兩組患者的治療總有效率、UAER、Hcy水平與腎功能。

①療效。根據患者癥狀改善情況擬定療效[4]，顯效：24 h 內尿蛋白<150 mg，蛋白尿、水腫、食欲減退等臨床癥狀明顯改善或消失；有效：尿蛋白持續(xù)減少>50%，水腫、蛋白尿、嘔吐等臨床癥狀好轉；無效：患者癥狀未改善或加重?？傆行?顯效+有效。②UAER、Hcy水平。治療前、治療30 d后，抽取兩組空腹靜脈血2 mL，采用放射免疫法檢測血液中UAER，分離得血清（3 h內）后采用酶聯免疫吸附法檢測Hcy水平。③腎功能。治療前、治療30 d后，采用酶聯免疫吸附法檢測血液中血肌酐、尿蛋白含量；采用流式分析儀檢測晨尿中尿素氮指標。

1.4 統計學方法

采用SPSS 18.0 統計學軟件進行數據分析，計量資料用均數±標準差（±s）表示，兩組間比較采用t 檢驗；計數資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效的比較

治療30 d后，觀察組患者的總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）（表1）。

表1 兩組患者臨床療效的比較[n（%）]

2.2 兩組患者治療前后UAER、Hcy水平的比較

兩組患者治療前的UAER、Hcy水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）；對照組患者治療后和治療前的UAER、Hcy水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）；觀察組患者治療后的UAER、Hcy水平低于治療前，差異有統計學意義（P<0.05）；治療30 d后，觀察組患者的UAER、Hcy水平均低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）（表2）。

表2 兩組患者治療前后UAER、Hcy水平的比較（±s）

表2 兩組患者治療前后UAER、Hcy水平的比較（±s）

組別 UAER（μg/min） Hcy（μmol/L）對照組（n=30）治療前治療30 d后t值P值觀察組（n=30）治療前治療30 d后t值P值93.06±15.36 89.23±13.44 1.028 0.308 32.56±9.05 28.65±7.56 1.182 0.075 t 治療前兩組間比較值P 治療前兩組間比較值t 治療30 d后兩組間比較值P 治療30 d后兩組間比較值92.87±16.75 48.36±10.70 12.266 0.000 0.046 0.964 13.031 0.000 31.98±7.46 23.46±8.87 4.026 0.000 0.271 0.788 2.439 0.018

2.3 兩組患者治療前后腎功能的比較

兩組患者治療前的腎功能指標水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）；治療30 d后，兩組患者的尿素氮、血肌酐、尿蛋白水平均低于治療前，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）（表3）。

表3 兩組患者治療前后腎功能的比較（±s）

表3 兩組患者治療前后腎功能的比較（±s）

組別 尿素氮（mmol/L） 血肌酐（μmol/L） 尿蛋白（g/24 h）對照組（n=30）治療前治療30 d后t值P值觀察組（n=30）治療前治療30 d后t值P值9.14±1.42 8.01±1.14 3.399 0.001 91.45±9.34 86.58±7.86 2.185 0.033 5.54±1.52 2.04±0.36 12.273 0.000 t 治療前兩組間比較值P 治療前兩組間比較值t 治療30 d后兩組間比較值P 治療30 d后兩組間比較值9.25±2.06 7.34±0.98 4.586 0.000 0.241 0.811 2.441 0.018 90.22±8.65 80.24±5.68 5.282 0.000 0.529 0.599 3.581 0.000 5.86±1.14 1.46±0.28 20.530 0.000 0.923 0.360 6.966 0.000

3 討論

腎病如不采取有效的措施控制病情發(fā)展，最終還可能發(fā)展為腎衰竭，中晚期后治療難度較大，危及患者生命安全[5]。高血糖所致的代謝異常和腎臟血液流動學異常被認為是END 的主要發(fā)病機制，而發(fā)病過程中血管活性物質代謝異常以及高血壓將加速病情持續(xù)惡化[6-7]。依據其發(fā)病機制，臨床一般通過規(guī)律降血糖來控制END 發(fā)生發(fā)展[8]。

本研究結果顯示，治療30 d后，觀察組的總有效率高于對照組，UAER、Hcy水平和腎功能指標水平均低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），提示二甲雙胍結合吡格列酮治療END患者的效果確切，能顯著降低UAER、Hcy水平，利于改善患者腎功能。糖尿病腎病的發(fā)病機制與腎小球血管和基質中葡萄糖胺聚糖濃度降低有關，使腎小球基底膜和血管內皮通透性發(fā)生障礙，大量清蛋白流失生成胞外基質蛋白，導致腎小球基底膜增厚，引發(fā)腎小球障礙。噻唑烷二酮類藥物能有效改善糖類和脂質類代謝機制，對血管內皮細胞和器官具有保護作用，可預防動脈粥樣硬化和腎小球硬化的發(fā)生，降低UAER 水平，對END 具有良好的治療效果[9-10]。結合以往文獻報道及相關資料記載，噻唑烷二酮類藥物從以下幾方面對腎臟起到保護作用：①促進纖溶酶激活及表達，降低細胞外基質降解作用；②通過提升胰島素敏感度，調節(jié)糖脂代謝，降低腎損傷；③影響系膜細胞或腎小球的基因表達，抑制細胞外基質的生成[11-12]。吡格列酮屬于噻唑烷二酮類中的一種，其藥理作用為通過特有的PPAR-γ 來調控機體內與糖脂代謝有關的一系列基因表達，從而提升胰島素對組織的作用敏感性，另外，PPAR-γ 還能通過影響細胞分化周期來阻滯細胞的分化增殖，使腎小球濾過膜分子屏障、電荷免受損傷，降低尿蛋白排泄率，從而達到降低尿蛋白的目的，利于受損腎小球系膜預后修復[13]。賈麗艷等[14]研究報道，在END 治療中使用吡格列酮后患者腎功能得到明顯提升，提示PPAR-γ 除上述作用外，對腎臟也有良好的保護作用。二甲雙胍是雙胍類降糖藥，能有效減少A 細胞胰島素分泌量，減緩其對葡萄糖的攝取，增加肌肉及肝臟等組織對胰島素的利用率，從而達到降低血糖的目的；另外，二甲雙胍能有效降低腸壁攝取葡萄糖速度，提高腎髓質、大腦及皮膚細胞對葡萄糖的利用量[15]。Hcy是半胱氨酸和甲硫氨酸的中間代謝產物，屬于含硫非必須氨基酸，因此在人體含量較低。有研究證實，甲硫氨酸代謝紊亂是引發(fā)高Hcy 血癥的重要因素，高Hcy 血癥患者體內生成大量氧自由基損傷腎小球基底膜和內皮細胞，腎小球處于高凝狀態(tài)導致其濾過率升高，引發(fā)尿蛋白水平增高[16]。本研究結果顯示，觀察組患者治療后的UAER、Hcy水平低于對照組（P<0.05），分析原因可能與二甲雙胍和吡格列酮聯合使用后能通過相互協調作用增強機體對血糖的代謝能力有關，從而提高機體對胰島素的敏感性，改善腎小球濾過功能，達到提升腎功能的作用。

綜上所述，二甲雙胍結合吡格列酮治療END患者的效果顯著，能顯著降低UAER、Hcy水平，利于改善患者腎功能，臨床可推廣使用。