支氣管擴(kuò)張癥-慢阻肺重疊綜合征的研究進(jìn)展

繆倩，顧白永，李薇

（1.昆明醫(yī)科大學(xué)研究生院，云南 昆明 650000；2.曲靖市第一人民醫(yī)院兒科，云南 曲靖 655000；3.昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，云南 昆明 650000）

0 引言

慢性阻塞性肺疾?。╟hronicobstructive pulmonary disease，COPD）簡稱慢阻肺，是以持續(xù)存在氣流受限致肺通氣或換氣功能障礙而出現(xiàn)一系列呼吸道癥狀且可以治療和預(yù)防的疾病。在各種醫(yī)療檢查、檢驗項目中，肺功能檢查是其診斷的主要手段，具有逐年上升的患病率和病死率。我國2018年新發(fā)布的慢阻肺流行病學(xué)表明，大于40歲成年人中該病的患病率約為13.7%[1]，在所有可以引起慢性肺源性心臟病或者急慢性呼吸衰竭的疾病中，慢阻肺所占比例高達(dá)80%以上?，F(xiàn)已經(jīng)成為繼心臟、腦血管疾病和各種癌癥之后第三大死亡原因[2]，造成國家社會巨大的心理和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。支氣管擴(kuò)張癥（bronchiectasis）可以簡稱為支擴(kuò)，也是呼吸系統(tǒng)常見疾病的一種，各種原因?qū)е轮夤軗p傷并反復(fù)感染或炎癥發(fā)生呼吸道癥狀，癥狀典型者在固定位置可聞及持續(xù)濕啰音。在高分辨率CT(HRCT)上表現(xiàn)為氣道管壁增厚和氣道異常擴(kuò)張，可分為柱狀、囊狀、不規(guī)則擴(kuò)張三個類型。在美國，有研究表明年齡大于70 歲老年人的患病率可高達(dá)2.7‰；而在我國包括北京、上海等7個城市中大于40歲成年人中支擴(kuò)的患病率約占1.2%[3]。近年來由于影像設(shè)備HRCT的普及，支氣管擴(kuò)張癥的確診人數(shù)逐年升高，不少患者同時合并上述兩種疾病，稱為支氣管擴(kuò)張癥-慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征[4]（bronchiectasis-COPD overlap syndrome,BCOS）。

1 國內(nèi)外研究現(xiàn)狀

1.1 BCOS流行病學(xué)及發(fā)病機(jī)制概述

不同國家、同一國家不相同地區(qū)或同一地區(qū)不相同時間，因為不同的納入標(biāo)準(zhǔn)其患病率不一致。在國外，Quint JK等人對近2萬例支氣管擴(kuò)張癥患者行肺功能檢查發(fā)現(xiàn)，約36.1%的患者存在不可逆的氣流受限[5]。有學(xué)者對德國6年（2005-2011年）支氣管擴(kuò)張癥患者進(jìn)行病例研究發(fā)現(xiàn)，約有近40%的患者合并慢阻肺[6]。我國潘靜等學(xué)者在其醫(yī)院納入2年（2016-2018年）共352例慢阻肺患者，行HRCT發(fā)現(xiàn)其中135例患者有不同程度的支氣管擴(kuò)張，約38%的患者發(fā)展為該綜合征[7]?？梢夿COS患者在臨床疾病中廣泛存在。

目前對BCOS的發(fā)病機(jī)制尚無確切描述。從免疫功能角度，部分免疫缺陷的患者，如a1-抗胰蛋白酶（a1-AT）缺乏，是慢阻肺和支氣管擴(kuò)張共同的病因。a1-AT是抗蛋白酶活性最強(qiáng)的一種，它的缺乏使蛋白酶相對增多從而破壞氣道和肺泡，造成支氣管彈性降低并擴(kuò)張和肺氣腫的產(chǎn)生，進(jìn)而發(fā)展成支氣管擴(kuò)張癥和慢阻肺[8]。從炎癥機(jī)制方面，慢阻肺一個特征性的改變就是各級支氣管、肺間質(zhì)及肺泡等組織的持久性系統(tǒng)性炎癥，肺組織多種炎癥細(xì)胞的浸潤是慢阻肺發(fā)生發(fā)展的首要原因，這些細(xì)胞包括中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等[9]。長期慢性的炎癥反應(yīng)抑制支氣管纖毛運(yùn)動，使支氣管平滑肌損傷壞死，管壁僵硬塌陷，致氣道清除和防御功能減弱，最終導(dǎo)致呼吸道分泌物更加難以咳出造成支氣管阻塞，誘發(fā)支氣管病理性的擴(kuò)張。而擴(kuò)張的支氣管進(jìn)一步加重感染，誘發(fā)慢阻肺反復(fù)急性加重，兩者互相影響，互為危險因素[10]。

1.2 BCOS相關(guān)臨床特征分析

BCOS是比單純的慢阻肺或支氣管擴(kuò)張更嚴(yán)重的疾病狀態(tài)，臨床表現(xiàn)為更為劇烈的咳嗽、更多的黃膿痰，甚至反復(fù)咯血。其肺功能下降速度快，全身炎癥指標(biāo)高，呼吸道病原體包括銅綠假單胞菌感染率較高，同時患者免疫防御能力低下，平均住院天數(shù)增加，預(yù)后更差[11-12]。無論按年齡、共病還是性別分層BCOS患者急性呼吸事件的風(fēng)險始終高于單純慢阻肺患者[13]。

1.2.1 肺功能的破壞

我國學(xué)者對其醫(yī)院支氣管擴(kuò)張癥患者根據(jù)肺功能檢查結(jié)果進(jìn)行分組，發(fā)現(xiàn)BCOS患者組肺功能下降更明顯，主要以阻塞性通氣功能障礙為主，其中第一秒用力呼氣容積（FEV1）下降較為明顯，而用力肺活量（FVC）、FEV1/FVC也低于單純支氣管擴(kuò)張癥患者組[14]，這與我國另外兩位學(xué)者研究結(jié)果一致[15,16]。國外有學(xué)者[17]對347例支氣管擴(kuò)張患者檢查發(fā)現(xiàn)約半數(shù)患者FEV1/FVC小于70%，且支氣管擴(kuò)張程度越重、吸煙越重的患者FEV1占預(yù)計值的百分比（FEV1%pred）下降更明顯。齊玉晶等研究發(fā)現(xiàn)BCOS患者呼吸困難問卷（mMRC問卷）評級 、氣流受限程度等均比單純慢阻肺組升高顯著，提示BCOS患者在呼吸困難癥狀方面更為惡化[18]。因此，對支氣管擴(kuò)張癥患者應(yīng)該規(guī)律行肺功能檢查，早期診斷是否已經(jīng)合并慢阻肺，并早期治療延緩疾病進(jìn)展。而BCOS患者也應(yīng)該結(jié)合肺功能的變化補(bǔ)充或者調(diào)整治療方案。

1.2.2 實驗室相關(guān)指標(biāo)的異常

有研究證實[19]，BCOS急性加重期患者血漿纖維蛋白原（FIB）數(shù)值明顯高于單純支氣管擴(kuò)張癥患者；同樣，在英國最新的一項大型生物樣本庫研究指出[20]，F(xiàn)IB是BCOS患者的獨立危險因素，提示BCOS患者相比單純慢阻肺或支擴(kuò)患者血液更加處于高凝狀態(tài)，有靜脈血栓形成高風(fēng)險，需警惕肺血栓栓塞癥、急性心肌梗死或缺血性腦卒中等致死性疾病的發(fā)生。

近兩年，張洪月、薛永新等學(xué)者研究結(jié)果顯示BCOS患者的血液炎癥指標(biāo)如白細(xì)胞（WBC）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、血沉（ESR）、中性粒細(xì)胞等數(shù)值均升高[15,21]；另有研究[22]證明BCOS患者動脈血氧分壓（PaO2）更低，二氧化碳分壓（PaCO2）更高。這些結(jié)果表明該綜合征存在更加嚴(yán)重的呼吸道炎癥和組織缺氧、高碳酸血癥，炎癥指標(biāo)及PaCO2數(shù)值越高，其病情越重，住院天數(shù)將會增加。

1.2.3 呼吸道致病微生物及其耐藥

BCOS患者的呼吸道防御能力低下，容易合并感染，而該綜合征患者急性加重的首要原因就是不同病原體感染。有研究結(jié)果證實BCOS患者痰培養(yǎng)病原體分類中革蘭陰性桿菌占79%，其菌種主要為銅綠假單胞菌約31 %，且具有多重耐藥性；而真菌占總病原體的7. 69%，其菌種主要為白色念珠菌，曲霉菌和酵母樣真菌也占部位比例[23]。鐘麗[24]等人研究結(jié)果也顯示在BCOS患者急性加重期痰培養(yǎng)病原菌中革蘭陰性菌占70.58%、真菌占21.18%、革蘭陽性菌占8.24%；而在革蘭陰性桿菌占比中，銅綠假單胞菌約為28.23%，其余為鮑曼不動桿菌等；同時藥物敏感試驗提示這兩種細(xì)菌存在普遍耐藥的情況，而鮑曼不動桿菌的耐藥率更高。King等學(xué)者[25]也研究證實：BCOS患者銅綠假單胞菌感染率及耐藥比例高，治療效果及預(yù)后差。

1.2.4 機(jī)體的低免疫狀態(tài)

蘇建[14]等納入該綜合征共11篇相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行 Meta 分析，發(fā)現(xiàn)BCOS患者體重指數(shù)(BMI)、血漿白蛋白水平低于單純慢阻肺組。也有研究顯示，支氣管擴(kuò)張癥患者T淋巴細(xì)胞計數(shù)較低，若痰培養(yǎng)結(jié)果為多重耐藥致病菌，則CD4+、CD8+細(xì)胞計數(shù)更低，細(xì)胞免疫缺陷更嚴(yán)重[26]。分析其原因可能是慢阻肺屬于呼吸系統(tǒng)慢性疾病，長期疾病消耗易引發(fā)營養(yǎng)不良現(xiàn)象，合并支氣管擴(kuò)張后反復(fù)呼吸道感染，加重患者營養(yǎng)不良癥狀，造成免疫調(diào)節(jié)功能受損，降低機(jī)體對致病菌的抵抗和防御能力。

1.3 BCOS治療及預(yù)后分析

該綜合征與兩個單病的治療不同。目前支擴(kuò)穩(wěn)定期的治療大多是保持氣道菌群平衡，專家共識為間斷并規(guī)律吸入抗生素或輪換抗生素抑制致病微生物[27]，但這類型的研究均未納入慢阻肺患者；對于穩(wěn)定期慢阻肺患者，則不推薦吸入或口服抗生素。而慢阻肺需長期運(yùn)用吸入型糖皮質(zhì)激素（ICS）控制癥狀，但是支擴(kuò)患者卻不推薦常規(guī)使用。但Yeh JJ等人研究顯示吸入高劑量短效支氣管擴(kuò)張劑（SABA）、ICS可降低心臟病、腦卒中疾病發(fā)生風(fēng)險[28]。因此，對BCOS穩(wěn)定期患者，是否需要規(guī)律霧化吸入抗生素、ICS等仍有待深入研究。有研究報導(dǎo)對于BCOS急性加重期的患者需要高級別抗生素，且使用時間延長[22]，這時氣道病原體的分離和培養(yǎng)扮演了十分重要的角色，可根據(jù)藥敏試驗結(jié)果選擇抗生素。目前在國內(nèi)，銅綠假單胞菌對β-內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類抗生素敏感率尚好，對β-內(nèi)酰胺酶抑制劑類敏感率為91%，而鮑曼不動桿菌不僅普遍耐藥且耐藥率高，即使對碳?xì)涿赶╊惪股啬退幝蔬_(dá)到50%以上，而對β-內(nèi)酰胺類酶抑制劑、氨基糖苷類耐藥率稍低為25%。因此，在臨床上未明確患者病原菌感染的情況下，可優(yōu)先考慮使用β-內(nèi)酰胺酶抑制劑、氨基糖苷類抗生素，但也需結(jié)合患者病情酌情選擇。此外在抗感染過程中，還應(yīng)注意患者因長期使用抗生素導(dǎo)致的如胃腸道、口腔等其他部位菌群失調(diào)、真菌二重感染問題，需提早預(yù)防[24]。應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)劑如細(xì)菌溶解產(chǎn)物、胸腺肽等可增強(qiáng)患者免疫功能，減輕咳嗽、咯血等癥狀，改善肺功能[29]。當(dāng)前，國內(nèi)外仍沒有該綜合征的具體診治方案，需要大數(shù)據(jù)、大樣本的研究。

在臨床工作中，不少人也專注于BCOS患者預(yù)后的研究。有研究[30]隨訪該綜合征患者死亡率較高，說明支氣管擴(kuò)張的存在加大了慢阻肺患者死亡風(fēng)險，是其死亡的獨立危險因素。而另一研究[31]結(jié)果表明，5年內(nèi)支擴(kuò)患者病死率大概為20%，而合并慢阻肺的患者5年病死率則提高至55%，病死率增加了約3倍。Du[32]等對14項觀察性研究進(jìn)行系統(tǒng)評價和Meta分析，同樣發(fā)現(xiàn)BCOS患者急性加重次數(shù)及病死率均增加，預(yù)后更差。

2 總結(jié)與展望

支氣管擴(kuò)張癥-慢阻肺重疊綜合征是臨床癥狀更嚴(yán)重、致病微生物更復(fù)雜、炎癥反應(yīng)更強(qiáng)、急性加重及住院更頻繁的一種疾病，病死率高預(yù)后差。而對此綜合征的流行病學(xué)特點、病理生理、臨床治療等尚不清楚，需要更多學(xué)者更多方面精確的研究。例如：（1）該綜合征的危險因素和預(yù)后是否與吸煙、高齡、免疫狀態(tài)、合并癥等有關(guān)；（2）繼發(fā)支氣管擴(kuò)張改變的原發(fā)性慢阻肺患者或者繼發(fā)不可逆氣流受限的原發(fā)性支氣管擴(kuò)張癥患者臨床特征、治療等是否存在差異；（3）如何對該綜合征進(jìn)行嚴(yán)重程度分級，通過疾病嚴(yán)重程度的分級是否能夠制定相應(yīng)的治療方案；加強(qiáng)免疫治療是否延緩疾病進(jìn)展；（4）穩(wěn)定期和急性期BCOS患者，診療應(yīng)該以哪種疾病為主，有沒有能同時兼顧兩種疾病更適合的治療方案、治療藥物等。上述問題是臨床診療難點，因此也已成為各界醫(yī)療研究的新熱點。希望未來通過更多的研究對該綜合征早診早治，減少急性加重次數(shù)，提高患者生存率，減輕社會和家庭疾病負(fù)擔(dān)，從而開創(chuàng)治療BCOS治療的新領(lǐng)域。