腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞靶向治療宮頸癌研究進(jìn)展

陸杭鋮,魏煒煒,陳繼明,施如霞

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬常州市第二人民醫(yī)院 婦科,江蘇 常州,213000)

宮頸癌是全球最常見的婦科惡性腫瘤之一，每年有近57萬新發(fā)宮頸癌病例和31.1萬例死亡病例[1]。近年來，宮頸癌疫苗被大量投入臨床使用，人類乳頭狀瘤病毒(HPV)檢測，細(xì)胞學(xué)檢測和陰道鏡檢查等也廣泛使用。宮頸持續(xù)感染HPV(主要為高危型的HPV16和HPV18)已被確定為宮頸癌發(fā)病的首要原因。TME由腫瘤細(xì)胞、骨髓源性細(xì)胞和宿主間質(zhì)細(xì)胞等組成，這些細(xì)胞之間的串聯(lián)對話促進(jìn)了免疫抑制環(huán)境的形成，協(xié)同腫瘤免疫逃避，直接或間接促進(jìn)腫瘤生長和轉(zhuǎn)移[2]。作者就巨噬細(xì)胞的來源和多樣性，巨噬細(xì)胞的極化，巨噬細(xì)胞在宮頸癌中的表型變化，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞與宮頸癌預(yù)后的情況，以及在宮頸癌研究中靶向腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 巨噬細(xì)胞的來源和多樣性

巨噬細(xì)胞可分為組織駐留巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞來源的浸潤巨噬細(xì)胞。組織駐留巨噬細(xì)胞是來自卵黃囊或胎兒肝的前體細(xì)胞，在調(diào)節(jié)其駐扎組織的代謝、免疫炎癥反應(yīng)和組織穩(wěn)態(tài)等方面有著不可替代的作用。當(dāng)機(jī)體存在腫瘤、炎癥或者感染等應(yīng)激源時(shí)，組織駐留巨噬細(xì)胞減少，組織可以通過分泌多種促炎介質(zhì)，招募循環(huán)中骨髓或脾臟來源的單核細(xì)胞，并誘導(dǎo)其分化為浸潤巨噬細(xì)胞。由于受到生長因子、代謝需求、局部氧張力、組織細(xì)胞、組織基質(zhì)以及微環(huán)境中其他因素的影響，浸潤巨噬細(xì)胞可以分化為不同表型，獲得不同特性并產(chǎn)生不同生理或者病理功能[3]。

巨噬細(xì)胞在組織中是多種多樣的，通常表現(xiàn)出與其各自組織位置相關(guān)的特殊性質(zhì)和功能。心血管系統(tǒng)中，單核巨噬細(xì)胞參與血管壁的構(gòu)建和維持心律等功能。在肝臟中，常駐庫普弗氏細(xì)胞與肝細(xì)胞進(jìn)行雙向作用，是脂肪的重要組成部分。肺中的肺泡巨噬細(xì)胞、脾臟中的紅髓巨噬細(xì)胞和大腦中的小膠質(zhì)細(xì)胞各自在不同的器官中發(fā)揮不同作用。

2 巨噬細(xì)胞的極化

腫瘤、炎癥或感染組織可以通過分泌多種促炎介質(zhì)來招募循環(huán)中的單核細(xì)胞，并使其獲得浸潤巨噬細(xì)胞的特性。炎癥巨噬細(xì)胞主要表現(xiàn)為2種性質(zhì)，“促炎”與“促分解”，“經(jīng)典激活”與“交替激活”，或稱為“M1型”與“M2型”。干擾素-γ(IFN-γ)和脂多糖(LPS)可通過Toll樣受體和粒細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)激活M1型巨噬細(xì)胞。M1巨噬細(xì)胞主要受到STAT1或NF-κB信號激活后，高表達(dá)主要組織相容性復(fù)合體Ⅱ類和共刺激分子，如CD86/CD80、白介素-1β(IL-1β)、白介素-12(IL-12)、白介素-13(IL-13)、白介素23(IL-23)、趨化因子-9(CXCL-9)、趨化因子-10(CXCL-10)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和活性氮物種，以此來吞噬并促進(jìn)癌細(xì)胞死亡。與之相反,Th2細(xì)胞因子如白介素-4(IL-4)、白介素-10(IL-10)、IL-13、白介素-21(IL-21)、白介素-33(IL-33)、轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)、GM-CSF、免疫復(fù)合物、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)等可誘導(dǎo)M2型巨噬細(xì)胞。M2型巨噬細(xì)胞主要受STAT3和STAT6信號激活，釋放多種生長因子，如VEGF、表皮生長因子(EGF)、成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)等為癌細(xì)胞提供營養(yǎng)優(yōu)勢的因子[4-6]。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAM)是腫瘤組織微環(huán)境中重要的炎癥反應(yīng)細(xì)胞，具有較高的可塑性，與M2型巨噬細(xì)胞功能相似，可以促進(jìn)宮頸癌(CC)增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移、組織重構(gòu)、纖維化和血管生成。

3 巨噬細(xì)胞在宮頸癌發(fā)展過程中的表型變化

研究[7]發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞與宮頸上皮內(nèi)瘤變(CIN)發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，巨噬細(xì)胞在瘤內(nèi)的百分比隨著腫瘤進(jìn)展呈線性增加。HPV可通過多種機(jī)制下調(diào)先天和細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，并允許宿主免疫逃避和持續(xù)感染。在伴有HPV感染的低級別上皮內(nèi)瘤變階段(CIN Ⅰ-Ⅱ)，促炎細(xì)胞因子和浸潤的炎癥細(xì)胞數(shù)量明顯減少，這是促進(jìn)低級別癌前病變進(jìn)一步惡性轉(zhuǎn)化的重要因素。盡管在隨后的高級別上皮內(nèi)瘤變(CIN Ⅲ)到侵襲性宮頸癌中，免疫細(xì)胞浸潤數(shù)量增加，但仍會(huì)受到免疫抑制，并且局部浸潤免疫細(xì)胞的表型和功能受到其調(diào)節(jié)。

在宮頸癌的不同階段，其浸潤巨噬細(xì)胞的表型是動(dòng)態(tài)變化的[8]，它通過多種方式影響腫瘤組織的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移能力。在宮頸癌的微環(huán)境中可以發(fā)現(xiàn)單核細(xì)胞向樹突狀細(xì)胞的分化受到了一定的阻礙，同時(shí)由CC細(xì)胞系分泌的前列腺素E2和白介素-10(IL-6)可以誘導(dǎo)單核細(xì)胞向M2型巨噬細(xì)胞分化[9]。研究[10]表明，宮頸癌細(xì)胞可以誘導(dǎo)M1型巨噬細(xì)胞向M2型巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化。這與CC微環(huán)境中存在大量M2型巨噬細(xì)胞這一研究相符。來自CC細(xì)胞系的上清液可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞分泌更多的IL-6、白介素-10(IL-10)、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)、白介素-8(IL-8)、GM-CSF、血小板源性生長因子(PDGF-AA)、血小板源性生長因子(PDGF-BB)和VEGF。IL-6和VEGF可促進(jìn)血管生成，進(jìn)而促使腫瘤生長。IL-10、MCP-1以及其他細(xì)胞因子共同參與了腫瘤免疫抑制微環(huán)境的形成。GM-CSF和IL-6存在一定的協(xié)同作用可促進(jìn)M2型巨噬細(xì)胞的分化。SNCHEZ-REYES K等[11]研究發(fā)現(xiàn)CC細(xì)胞顯著下調(diào)了可活化M1型巨噬細(xì)胞的STAT1磷酸化和NF-κB-p65,并且上調(diào)STAT6的磷酸化來活化M2型巨噬細(xì)胞，這對巨噬細(xì)胞的抗腫瘤免疫起到很大的負(fù)面作用。

CC細(xì)胞可通過多個(gè)途徑來誘導(dǎo)M2型巨噬細(xì)胞的分化，同時(shí)M2型巨噬細(xì)胞對CC的發(fā)展具有正反饋?zhàn)饔谩m頸癌微環(huán)境中巨噬細(xì)胞的轉(zhuǎn)化屬于免疫表型的轉(zhuǎn)化，更加深入的研究巨噬細(xì)胞在CC中極化的影響因素對其靶向治療有重大意義。

4 TAM對CC預(yù)后的影響

研究[12-13]表明TAM浸潤程度增加與患者不良的預(yù)后相關(guān)。高危HPV感染是宮頸癌的主要病因，然而對HPV抗原的免疫反應(yīng)消除了大多數(shù)婦女的感染和前體病變，只有一小部分受感染的婦女表現(xiàn)出持續(xù)性感染，進(jìn)而導(dǎo)致惡性病變。IL-10可抑制其他細(xì)胞因子的產(chǎn)生，如IL-2、IFNγ、IL-12、TNF-α,它也與主要組織相容性復(fù)合體I (MHC-I)的下調(diào)有關(guān)，并可導(dǎo)致Th1反應(yīng)減少。CC中的TAM可通過分泌IL-10,誘導(dǎo)HPV特異性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞增殖，抑制效應(yīng)T細(xì)胞的抗腫瘤活性，導(dǎo)致不良預(yù)后。在癌的發(fā)生、發(fā)展中，癌細(xì)胞通過血管吸收養(yǎng)分增殖,TAM與其密切相關(guān)[7]。研究[14]表明,TAM可促進(jìn)腫瘤血管生成和轉(zhuǎn)移，提示TAM可能通過分泌因子促進(jìn)大量新生血管生長，并與之產(chǎn)生協(xié)同作用共同促進(jìn)CC惡性發(fā)展。

TAM與CC的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移存在緊密聯(lián)系,CD163和CD68是2個(gè)常見的TAM標(biāo)記物。一項(xiàng)對101例IB期和IIA期CC患者的研究[15]顯示,CD163陽性巨噬細(xì)胞計(jì)數(shù)的增加與無復(fù)發(fā)生存率的降低顯著相關(guān)。CD68陽性巨噬細(xì)胞與宮頸癌I期鱗狀細(xì)胞癌的復(fù)發(fā)無顯著關(guān)聯(lián)。CD68陽性巨噬細(xì)胞在宮頸癌瘤內(nèi)密度與其FIGO分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無關(guān)，但CD163陽性巨噬細(xì)胞在瘤內(nèi)密度與其FIGO分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)。這表明了CD163是一種有前途的TAM標(biāo)記物，在預(yù)測宮頸癌的惡性轉(zhuǎn)化和轉(zhuǎn)移潛力方面優(yōu)于CD68。對84例行CC根治性手術(shù)和術(shù)后放化療的局部晚期宮頸癌患者的研究[16]發(fā)現(xiàn),TAM向M2表型的極化與局部晚期宮頸癌患者對放化療的敏感性降低相關(guān)，且M1/M2比值升高與不良生存結(jié)果獨(dú)立相關(guān)。

TAM表現(xiàn)出M2型巨噬細(xì)胞特性，通過促進(jìn)新血管形成和降低放化療敏感性等多種方式導(dǎo)致CC惡性進(jìn)展。靶向調(diào)控巨噬細(xì)胞極化，阻止其向M2型極化可有效抑制腫瘤進(jìn)展[17-18],改善CC預(yù)后。

5 靶向TAM的治療

5.1 TAM的表型重塑

研究[4,6,14,16]表明,M1型巨噬細(xì)胞在CC中有抗腫瘤效應(yīng)和促炎作用，而M2型巨噬細(xì)胞與CC的不良預(yù)后相關(guān)，且M2型巨噬細(xì)胞的數(shù)量在CC中明顯高于非腫瘤宮頸樣本。巨噬細(xì)胞具有高度可塑性，多數(shù)人認(rèn)為誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞從M2型向M1型轉(zhuǎn)化，增加單核細(xì)胞向M1巨噬細(xì)胞分化及減少其向M2型巨噬細(xì)胞分化，這種通過重塑巨噬細(xì)胞表型來治療宮頸癌的方法是有效的。

5.1.1 疫苗:迄今為止，有3種已獲許可的預(yù)防性HPV疫苗，分別為二價(jià)疫苗，四價(jià)疫苗和九價(jià)疫苗，可用于預(yù)防常見的HPV感染[19]。然而，目前預(yù)防性HPV疫苗不能消除現(xiàn)有的HPV感染或干擾癌前病變進(jìn)展為惡性[20]。CHE Y X等[21]將含有HPV16 E7 (43-77)肽和佐劑未甲基化的胞嘧啶-磷酸-鳥苷寡核苷酸的疫苗治療宮頸癌小鼠，發(fā)現(xiàn)M2型巨噬細(xì)胞表達(dá)的IL- 10和TGF -β等細(xì)胞因子下調(diào)，M1型巨噬細(xì)胞表達(dá)的CXCL-9和CXCL-10等趨化因子上調(diào)。此外，與對照組相比，疫苗組小鼠瘤內(nèi)M2型腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞百分比明顯降低，腫瘤的微血管密度和細(xì)胞增殖指標(biāo)Ki67均明顯降低，宮頸癌細(xì)胞增殖明顯受到抑制。這些結(jié)果證明該疫苗可能通過誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞從M2型向M1型轉(zhuǎn)化，進(jìn)而抑制宮頸癌的發(fā)展。

5.1.2 多核肌苷-多核胞苷酸:在癌癥疫苗的使用中，佐劑的重要性毋庸置疑，佐劑能夠促使對腫瘤相關(guān)抗原的增強(qiáng)并且延長免疫反應(yīng)的持續(xù)時(shí)間。多核肌苷-多核胞苷酸[oly(I:C)]為一種模擬病毒dsRNA聚合物的合成化合物，是研究最廣泛的抗腫瘤疫苗佐劑之一，可增強(qiáng)宿主的抗腫瘤免疫應(yīng)答。作為Toll樣受體3 (TLR3)的配體,Poly(I:C)可以加強(qiáng)包括巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞在內(nèi)的先天免疫細(xì)胞抗原的傳遞，進(jìn)而促進(jìn)抗腫瘤適應(yīng)性免疫。Poly(I:C)還可過NF -κB的磷酸化信號通路促進(jìn)宮頸癌細(xì)胞對THP -1來源巨噬細(xì)胞的募集，活化由THP -1衍生的M1型巨噬細(xì)胞，刺激其分泌IL-1和IL-6,同時(shí)抑制了M2型細(xì)胞，抑制其分泌IL-10和趨化因子22(CCL22),重構(gòu)宮頸癌的促炎和抗TME，抑制腫瘤生長[22]。

5.1.3 乳酸:大多數(shù)情況下乳酸被認(rèn)定為一個(gè)具有免疫抑制能力的分子，可以在一定程度上抑制巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞及樹突細(xì)胞的正常免疫功能。研究[23]發(fā)現(xiàn)，宮頸病變分級與患者血漿中乳酸濃度呈正相關(guān)，抑制CC細(xì)胞分泌乳酸可抑制M2型巨噬細(xì)胞活化，并提高T淋巴細(xì)胞的活性，進(jìn)而抑制宮頸癌發(fā)展。全反式維甲酸可以活化原癌基因Fra-1，抑制宮頸癌細(xì)胞消耗葡萄糖和產(chǎn)生乳酸及腺苷三磷酸(ATP)，進(jìn)而在體外抑制宮頸癌細(xì)胞增殖[24]。

5.1.4 混合系列蛋白激酶樣結(jié)構(gòu)域(MLKL):壞死作用主要是通過產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子和抗腫瘤免疫反應(yīng)參與了腫瘤壞死的調(diào)控，因此壞死作用信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的某些關(guān)鍵分子可視為治療靶點(diǎn)[25]。MLKL被鑒定為壞死的關(guān)鍵效應(yīng)分子，它可以被RIPK3磷酸化，轉(zhuǎn)化為低聚體結(jié)構(gòu)，然后被轉(zhuǎn)運(yùn)到質(zhì)膜上，破壞膜完整性，是壞死的生化特征之一[26]。CC細(xì)胞可能通過減少巨噬細(xì)胞的壞死下調(diào)M1型巨噬細(xì)胞的極化，并且這種負(fù)調(diào)控在HPV陽性病例中加重[27]。血漿MLKL和HPV DNA的檢測在常規(guī)臨床實(shí)驗(yàn)室中均易完成，MLKL和HPV的聯(lián)合檢測在臨床上用于CC檢測和觀察病情進(jìn)展都具有潛力，阻斷MLKL的表達(dá)也可能是調(diào)控巨噬細(xì)胞極化，治療CC的一種潛在方法。

5.1.5 吲哚美辛:吲哚美辛是一種前列腺素抑制劑。菌苗OK-432與吲哚美辛的聯(lián)合使用可以增強(qiáng)免疫反應(yīng)，從而產(chǎn)生更強(qiáng)的抗腫瘤作用[28]。此外，使用吲哚美辛和/或抗白介素-6受體(IL-6R)的臨床單克隆抗體tocilizumab治療宮頸癌，可減少M(fèi)2型巨噬細(xì)胞[29]。

5.2 抑制TAM的生存能力

TAM 與宮頸癌細(xì)胞的增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移等生物學(xué)行為中均緊密相關(guān)，耗竭TAM是宮頸癌治療的另一研究熱點(diǎn)。轉(zhuǎn)移由腫瘤細(xì)胞傳播和獲得侵襲能力的過程開始，這一步驟被稱為上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)。TME中的TAM、細(xì)胞外基質(zhì)、缺氧以及腫瘤細(xì)胞與間充質(zhì)細(xì)胞之間的相互作用都是促進(jìn)EMT的重要因素[30-32]。研究[33]發(fā)現(xiàn)，低劑量納曲酮(LDN)在體外通過減少TAM數(shù)量,M2型巨噬細(xì)胞抑制CC細(xì)胞的增殖、侵襲和遷移，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，且可以抑制CC細(xì)胞EMT。因此,LDN可以作為靶向削弱TAM生存能力，治療宮頸癌侵襲轉(zhuǎn)移的輔助藥物。研究[34]顯示，由HPV16 E6和E7蛋白感染的TC-1小鼠腫瘤模型，在使用氯膦酸鹽治療時(shí)可以顯著誘導(dǎo)小鼠體內(nèi)TAM死亡，抑制腫瘤生長，同時(shí)氯膦酸鹽對TC-1細(xì)胞無毒性作用。絲裂霉素C (MMC)聯(lián)合蛋白酶體抑制劑MG132在體內(nèi)和體外治療宮頸癌時(shí)，可以通過誘導(dǎo)TAM表達(dá)凋亡相關(guān)因子配體(FasL),增強(qiáng)宮頸癌細(xì)胞的旁觀者效應(yīng)(接觸過藥物的細(xì)胞對未接觸的細(xì)胞造成永久性的細(xì)胞損傷)，抑制腫瘤生長。

5.3 抑制TAM募集

缺氧是一種關(guān)鍵的TME應(yīng)激源,CC微環(huán)境中的持續(xù)缺氧狀態(tài)可引起神經(jīng)纖毛蛋白(Nrp-1)的高表達(dá)，并以此募集循環(huán)中的巨噬細(xì)胞至腫瘤局部，誘導(dǎo)M2型巨噬細(xì)胞的極化[35]。降低Nrp-1的表達(dá)可能會(huì)減少巨噬細(xì)胞的募集和M2巨噬細(xì)胞的極化。Nrp-1可能是宮頸癌免疫治療中的一個(gè)新的潛在靶點(diǎn)。研究[36]表明，缺氧誘導(dǎo)的E盒結(jié)合鋅指蛋白1(ZEB1)通過CCL8-CCR2軸，激活NF-κB信號通路，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞遷移至宮頸癌局部組織，促進(jìn)宮頸癌的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致不良預(yù)后。CCL8抑制劑可在低氧狀態(tài)下，抑制宮頸癌細(xì)胞對巨噬細(xì)胞的募集作用，進(jìn)而阻礙宮頸癌的發(fā)展。集落刺激因子1 (CSF1)及其同源受體CSF1R信號軸被認(rèn)為在募集單核-巨噬細(xì)胞至腫瘤中有重要作用，高選擇性CSF1R抑制劑BLZ945治療人類宮頸癌的小鼠模型(K14-HPV16雌性轉(zhuǎn)基因小鼠)時(shí)，招募至腫瘤部位的TAM顯著減少，顯著抑制腫瘤生長[37]。

5.4 增強(qiáng)TAM的抗腫瘤活性

5.4.1 PD-L1/PD-1:程序化死亡配體1 (PD-L1,又稱CD274或B7-H1)是程序化細(xì)胞死亡蛋白1 (PD-1)的主要配體。一般情況下,PD-L1的表達(dá)維持免疫反應(yīng)的穩(wěn)態(tài)。在正常的免疫系統(tǒng)中,PD-1/PD-L1通路的激活可以限制自身免疫，抑制感染炎癥反應(yīng)下T淋巴細(xì)胞的活性。在TME中，馴化TAM可高表達(dá)PD-L1、B7-H4等負(fù)性共刺激分子，抑制T細(xì)胞應(yīng)答，誘導(dǎo)細(xì)胞毒性T細(xì)胞凋亡，在腫瘤免疫逃避中發(fā)揮重要作用。研究[38]發(fā)現(xiàn)，宮頸鱗狀細(xì)胞癌中PD-L1表達(dá)增加與CD163陽性巨噬細(xì)胞密度增加呈顯著相關(guān)。宮頸鱗狀細(xì)胞癌患者這2項(xiàng)指標(biāo)的升高與無瘤生存時(shí)間的縮短具有顯著相關(guān)性。靶向阻斷PD-L1/PD-1通路可增強(qiáng)T細(xì)胞活性，降低M2型巨噬細(xì)胞表達(dá)。PD-1在TAM上的表達(dá)與TAM的吞噬能力呈負(fù)相關(guān)性，降低PD-1的表達(dá)，可增強(qiáng)TAM的吞噬功能，對于抑制CC發(fā)展有重要意義。

5.4.2 單核細(xì)胞趨化蛋白-3(MCP-3):MCP-3是最初從骨肉瘤細(xì)胞中純化的一種趨化因子。在缺乏活化T細(xì)胞的條件下，用可編碼MCP-3的細(xì)小病毒感染裸鼠(已完成HeLa細(xì)胞植入并形成腫瘤)，發(fā)現(xiàn)受體小鼠腫瘤被活化的巨噬細(xì)胞大量浸潤，腫瘤生長顯著受到抑制，結(jié)果表明MCP-3可能激活了巨噬細(xì)胞的吞噬能力。

5.4.3 聚甲基丙烯酸甲酯4(PMMA):PMMA是一種經(jīng)美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)用于某些人類臨床應(yīng)用的聚合物。PMMA 4顆粒(粒徑460 +/- 160 nm,表面電荷+11.5 +/- 1.8 mV)在體外刺激巨噬細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α的水平最高，在體內(nèi)抗腫瘤效果最好。

5.4.4 氟喹諾酮衍生物:新合成的氟喹諾酮衍生物6-氟-8-硝基-4-氧-1,4-二氫喹啉- 3-羧酸鹽(6FN)可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞釋放具有抗腫瘤和/或抗感染活性的細(xì)胞因子TH1、TH2和TH17,這對宮頸癌細(xì)胞系HeLa細(xì)胞的生長有顯著抑制作用[39]。

5.5 抑制TAM促血管生成能力

血管生成在腫瘤細(xì)胞生長和轉(zhuǎn)移中有著極為重要的作用。研究[40]顯示，唑來膦酸(ZA)治療人類宮頸癌的小鼠模型(K14-HPV16雌性轉(zhuǎn)基因小鼠)時(shí)，可以抑制TAM上基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9 )表達(dá)，降低血管生成內(nèi)皮細(xì)胞上VEGF與其受體的關(guān)聯(lián)，從而有效抑制血管生成，干擾宮頸癌細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移。

6 結(jié)語與展望

與根治性手術(shù)、放射治療、化學(xué)治療等傳統(tǒng)治療方法相比，免疫治療是新一代的治療方法。通過喚醒機(jī)體的免疫系統(tǒng)，改善免疫抑制微環(huán)境，能夠有效增強(qiáng)機(jī)體的殺傷腫瘤能力。巨噬細(xì)胞是宮頸癌微環(huán)境中最豐富的免疫細(xì)胞，廣泛參與了宮頸癌細(xì)胞的增殖、凋亡、侵襲、轉(zhuǎn)移等生物學(xué)行為。研究顯示微環(huán)境中的一些因子誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞分化為M2型，促進(jìn)宮頸癌發(fā)展。部分疫苗和靶向藥物在宮頸癌小鼠模型上通過減少M(fèi)2型巨噬細(xì)胞，有效抑制了腫瘤的進(jìn)展，提示靶向促進(jìn)M2型巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化為M1型巨噬細(xì)胞是一種潛在可行的策略。與此同時(shí)，減少TAM生存能力和募集，增強(qiáng)TAM抗腫瘤活性，抑制TAM促血管生成能力也是宮頸癌潛在的免疫學(xué)治療方法。深入闡明巨噬細(xì)胞表型在宮頸癌微環(huán)境中受調(diào)控的確切機(jī)制，以及不同表型巨噬細(xì)胞對宮頸癌相關(guān)生物學(xué)行為的影響，為宮頸癌治療性疫苗、靶向免疫治療藥物的研發(fā)及制訂合理的治療方案提供了理論依據(jù)。