中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值對下肢動脈硬化閉塞癥患者術(shù)后發(fā)生支架內(nèi)再狹窄的預(yù)測價值

吳 凡,李觀強(qiáng),張喜成

(1.揚(yáng)州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院,江蘇 揚(yáng)州,225001;2.大連醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院,遼寧 大連,116000; 3.江蘇省蘇北人民醫(yī)院 血管外科,江蘇 揚(yáng)州,225001)

隨著人口老齡化加重，下肢動脈硬化閉塞癥(LASO)患者數(shù)量日益攀升[1]。LASO傳統(tǒng)治療包括藥物治療和血管旁路開放手術(shù)，其中血管腔內(nèi)治療具有微創(chuàng)、安全有效的優(yōu)勢。研究[2]發(fā)現(xiàn)30%～40%的股腘動脈硬化閉塞患者在植入支架后2年內(nèi)出現(xiàn)支架內(nèi)再狹窄(ISR),嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量，但目前缺乏特定有效指標(biāo)預(yù)測ISR。炎癥與動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展和ISR的發(fā)生相關(guān)[3-5]。中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)作為新型炎癥標(biāo)志物與ISR密切聯(lián)系。研究[6]表明，術(shù)前較高 NLR 值對冠狀動脈支架植入術(shù)后ISR發(fā)生有一定的預(yù)測作用。但關(guān)于血漿NLR對外周動脈閉塞患者ISR的預(yù)測價值尚不明確。本研究探討LASO患者腔內(nèi)支架應(yīng)用后血漿NLR對ISR發(fā)生的預(yù)測價值，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析江蘇省蘇北人民醫(yī)院2016年6月—2019年6月收治的92例下肢股腘動脈硬化閉塞患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn):符合2016年中華醫(yī)學(xué)會下肢動脈硬化閉塞治療指南的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]者;接受金屬裸支架植入治療者;術(shù)后規(guī)律服用抗凝藥物者;臨床和隨訪資料完整者。排除標(biāo)準(zhǔn):丟失實驗室數(shù)據(jù)或臨床隨訪數(shù)據(jù)者;接受腔內(nèi)血管成形術(shù)而未植入支架的患者;心、肝腎功能嚴(yán)重不全者;合并惡性腫瘤者。依據(jù)隨訪結(jié)果是否發(fā)生ISR,將92例LASO患者分為ISR組(n=24)和非ISR組(n=68)。所有患者因下肢嚴(yán)重缺血癥狀而成功植入裸金屬支架，患者臨床資料包括性別、年齡、吸煙飲酒史、高血壓、糖尿病史、合并癥情況以及ASO臨床分級等。

1.2 方法

患者均在入院次日清晨采集空腹外周靜脈血3～5 mL,注入抗凝試管，采用全自動血細(xì)胞分析儀獲得中性粒細(xì)胞計數(shù)、淋巴細(xì)胞計數(shù)，并計算NLR。常規(guī)穿刺健側(cè)股動脈，在減影血管造影(DSA)下導(dǎo)絲導(dǎo)管通過病變段，病變狹窄處加以球囊擴(kuò)張，若擴(kuò)張后狹窄度>30%或有局部動脈夾層形成，予以金屬裸支架覆蓋狹窄段，術(shù)后口服阿司匹林(100 mg/d)治療，至少6個月，出院后定期隨訪。

每3～6個月定期門診復(fù)診，所有患者復(fù)查雙下肢多普勒彩色血管超聲或踝肱指數(shù)，若踝臂指數(shù)檢測(ABI)<0.9提示下肢缺血癥狀，則進(jìn)一步行雙下肢計算機(jī)斷層掃描血管造影(CTA)檢查，通過CT工作站測量最狹窄段橫截面直徑和正常管腔直徑，若狹窄管腔直徑/正常管腔直徑<50%判定為ISR。

1.3 觀察指標(biāo)

記錄所有患者股腘動脈內(nèi)植入支架總長度(多個支架植入后去除重疊長度)，以患者出現(xiàn)ISR或隨訪截止時間(2020年6月)為隨訪終點，統(tǒng)計所有患者隨訪期間ISR的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 隨訪結(jié)果

隨訪結(jié)束,92例LASO患者中，非ISR患者(非ISR組)68例,ISR患者(ISR組) 24 例,LASO術(shù)后支架通暢率為73.9%(68/92)。

2.2 ISR組和非ISR組患者臨床一般資料比較

ISR組和非ISR組患者性別、年齡、煙酒史、高血壓、冠心病、慢性腎功能不全比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);ISR組和非ISR組在糖尿病、高血脂、Rutherford分級、支架長度、淋巴細(xì)胞計數(shù)和NLR比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 ISR組和非ISR組一般資料比較

2.3 影響LASO患者形成ISR的因素

將單因素分析中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的糖尿病、高血脂、Rutherford分級、支架長度、NLR作為自變量,LASO患者是否發(fā)生ISR作為因變量，納入Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，糖尿病、高血脂、支架長度、NLR值是LASO患者發(fā)生ISR的獨立危險因素。見表2。

表2 LASO患者發(fā)生ISR危險因素的Logistic回歸分析結(jié)果

2.4 NLR對LASO發(fā)生ISR的評估價值

NLR對LASO患者發(fā)生ISR風(fēng)險曲線下面積(AUC)為0.736 (95% CI 0.602～0.871),當(dāng)最佳截斷值NLR為8.79時，敏感度為54.2%,特異度為94.1%,見圖1。

3 討 論

LASO患者應(yīng)用腔內(nèi)支架治療后如何預(yù)測ISR是目前較棘手的問題,ISR發(fā)生涉及多方面的因素，包括病變本身、手術(shù)相關(guān)因素以及患者自身病理基礎(chǔ)、遺傳原因等[8]。當(dāng)前NLR已成為遠(yuǎn)期血管事件風(fēng)險預(yù)測的潛在新型實驗室標(biāo)記物[9-10]。研究[11]發(fā)現(xiàn)，高NLR對于外周動脈疾病患者術(shù)后高死亡率和嚴(yán)重不良肢體事件有預(yù)測價值。另一項研究[12]證明了NLR與冠心病發(fā)病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。本研究結(jié)果顯示NLR>8.79為LASO患者發(fā)生ISR的獨立危險因素，術(shù)前NLR對LASO患者預(yù)測ISR發(fā)生有一定價值，這與多個文獻(xiàn)報道結(jié)果相似，但因研究樣本等因素差異，NLR最佳截斷值有所不同。

本研究2組在糖尿病、高血脂、支架長度、Rurthford分級、NLR比較有顯著差異。通過多因素Logistic模型進(jìn)行分析，植入支架長度較長者形成ISR的風(fēng)險是植入支架長度較短者的1.006倍，對于長段病變，術(shù)中支架長度選擇應(yīng)個體化，減少腔內(nèi)植入支架數(shù)量，避免增高ISR發(fā)生風(fēng)險。本研究發(fā)現(xiàn)，LASO患者術(shù)前臨床分期對于疾病的進(jìn)展與轉(zhuǎn)歸有重要意義。ISR組的Rurthford臨床等級為4～6級(91.67%),顯著高于非ISR組(75.00%),猜測嚴(yán)重缺血加重炎癥反應(yīng)，提示臨床提前干預(yù)血管病變可能獲得更佳轉(zhuǎn)歸預(yù)后。糖尿病患者發(fā)生ISR的風(fēng)險是無糖尿病患者的0.182倍，提示血漿高NLR合并糖尿病等基礎(chǔ)病患者支架植入術(shù)后ISR的發(fā)生概率相對增高，故臨床需要早期評估患者本身基礎(chǔ)病情況，積極干預(yù)治療，以降低ISR發(fā)生風(fēng)險。

研究[13]表明ISR的發(fā)生可能與順應(yīng)性球囊擴(kuò)張后血管彈性回縮、血管負(fù)性重構(gòu)和肥大新生內(nèi)膜增生有關(guān)。支架植入后造成血管內(nèi)皮損傷，引起炎癥細(xì)胞浸潤、活化，炎癥細(xì)胞釋放促氧化劑和血小板源性生長因子，引起血小板活化并產(chǎn)生粘附[14]，促炎因子釋放增加，血管平滑肌細(xì)胞增殖和遷移、細(xì)胞外基質(zhì)形成，從而造成ISR。通過研究[15]發(fā)現(xiàn)炎癥的輕重程度與ISR發(fā)生緊密相連，支架周圍浸潤的炎癥細(xì)胞通常由巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞組成。炎癥反應(yīng)和ISR的聯(lián)系在一些炎性標(biāo)志物的研究中已有報道[10,16],C反應(yīng)蛋白[17]、白細(xì)胞介素-1[18]、NLR已被證明與血管疾病支架通暢性有關(guān)。研究[9]發(fā)現(xiàn)NLR與全身性炎癥和外周動脈疾病嚴(yán)重程度存在正相關(guān),NLR可作為血管內(nèi)皮功能障礙和急性或慢性全身性系統(tǒng)炎癥的指標(biāo)。本研究中,ISR組的NLR水平明顯高于非ISR組，與之前的臨床研究結(jié)果相似。CHANG Z等[19]評估成功植入支架的180例LASO患者，發(fā)現(xiàn)高NLR與早期ISR呈正相關(guān)。一項研究[6]回顧分析624例慢性冠脈閉塞患者資料發(fā)現(xiàn)術(shù)前高NLR是裸金屬支架再狹窄的有效獨立預(yù)測因子。本研究結(jié)果顯示,ISR組的NLR顯著高于非ISR組，往往高NLR患者血管壁更易出現(xiàn)軟斑塊，當(dāng)導(dǎo)絲通過時引起斑塊破裂，促炎因子釋放增多，促進(jìn)ISR發(fā)生、發(fā)展。然而,BALLI M等[20]對181例植入冠狀動脈分支支架的患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前NLR對ISR沒有預(yù)測價值，而術(shù)后NLR是ISR發(fā)生的顯著影響因素，考慮其研究人群是冠狀動脈病變患者，往往代表早期的全身動脈粥樣硬化，炎癥反應(yīng)較輕，術(shù)前NLR差異不明顯。而在CHAN C等[21]研究中,1 228例LASO患者接受了經(jīng)皮冠狀動脈介入治療，發(fā)現(xiàn)NLR是下肢血運重建后生存率降低的標(biāo)志，也是下肢血管通暢性的影響因子之一。在本研究中，高NLR是由血液循環(huán)淋巴細(xì)胞水平降低而造成的。研究[22]表明，外周血淋巴細(xì)胞的減少可造成動脈硬化損害淋巴細(xì)胞的凋亡和應(yīng)激反應(yīng)，嚴(yán)重的動脈硬化和系統(tǒng)炎癥緊密相關(guān)。

綜上所述,NLR對LASO患者支架植入后形成ISR有一定預(yù)測價值，但本研究血漿NLR術(shù)前、術(shù)后水平缺乏動態(tài)監(jiān)測，對術(shù)后預(yù)測價值存在一定偏倚。本研究中,NLR預(yù)測LASO患者支架再狹窄的ROC曲線AUC敏感度是54.2%,特異度是94.1%,較低的敏感性提示我們需要結(jié)合其他實驗室指標(biāo)(CRP、降鈣素原等炎癥因子)和影像學(xué)檢查聯(lián)合預(yù)測ISR的發(fā)生、發(fā)展，指導(dǎo)合理隨訪策略。NLR作為一種獲取簡易的新型炎性標(biāo)志物，可為預(yù)測LASO患者形成ISR的臨床風(fēng)險提供參考。