預(yù)防人工全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后靜脈血栓栓塞的研究進(jìn)展

馬捷，吳海寧，康飛科，陳永峰，朱慶生

(中國人民解放軍空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院骨科，陜西 西安 710032)

人工全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)(total knee arthroplasty，TKA)作為能夠治療終末期膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等疾病的有效外科治療手段，已經(jīng)得到國際廣泛認(rèn)可[1-2]。TKA不僅可以快速緩解患者膝關(guān)節(jié)疼痛，還能有效重建膝關(guān)節(jié)功能，提高患者生活質(zhì)量。隨著我國老齡化進(jìn)程的不斷加快，需要進(jìn)行TKA的患者人數(shù)逐年增多。目前，TKA患者的圍術(shù)期靜脈血栓栓塞(venous thromboembolism，VTE)的發(fā)生率較高，仍是困擾所有關(guān)節(jié)外科醫(yī)生的一個(gè)難題。VTE主要包括深靜脈血栓(deep vein thrombosis，DVT)和肺栓塞(pulmonary embolism，PE)兩種。有研究發(fā)現(xiàn)，TKA術(shù)后患者癥狀性DVT的發(fā)生率高達(dá)0.45%～5.30%，同時(shí)大約0.6%的TKA患者術(shù)后可能發(fā)生致命性的PE[3]。因此，對(duì)TKA患者采取積極有效地早期預(yù)防措施顯得尤為重要。本文主要就TKA術(shù)后預(yù)防VTE形成的相關(guān)物理預(yù)防及藥物預(yù)防措施進(jìn)行綜述。

1 TKA患者VTE的發(fā)生機(jī)制及相關(guān)危險(xiǎn)因素

目前得到普遍認(rèn)可的Virchow三角理論認(rèn)為患者血液高凝狀態(tài)、血流瘀滯、血管內(nèi)膜損傷是導(dǎo)致VTE發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素。首先，TKA患者普遍高齡，加之患者術(shù)中出血、術(shù)中體液丟失、術(shù)后炎癥反應(yīng)以及麻醉等相關(guān)因素都會(huì)導(dǎo)致患者血液呈現(xiàn)高凝狀態(tài)。此外，術(shù)中止血帶的使用、術(shù)后患者活動(dòng)減少、下肢肌肉力量減退等原因又進(jìn)一步導(dǎo)致患者下肢血液回流瘀滯。最后，全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)手術(shù)過程中屈伸膝關(guān)節(jié)、牽拉軟組織的操作過程中也會(huì)不同程度造成下肢內(nèi)皮血管內(nèi)膜的損傷。以上三方面也正是TKA術(shù)后VTE高發(fā)病率的重要機(jī)制和原因。

隨著關(guān)節(jié)置換相關(guān)醫(yī)療器械、手術(shù)技術(shù)的不斷改進(jìn)，加速康復(fù)理念的推廣以及患者圍手術(shù)期管理水平的提升，TKA術(shù)后患者靜脈血栓發(fā)生率較之前已經(jīng)明顯降低，但仍有少數(shù)患者不可避免的出現(xiàn)術(shù)后靜脈血栓形成及相關(guān)并發(fā)癥。前期相關(guān)研究已經(jīng)證實(shí)，TKA術(shù)后靜脈血栓形成的主要危險(xiǎn)因素包括：高齡、術(shù)中止血帶使用、高血壓病史、糖尿病病史、翻修手術(shù)、下肢靜脈曲張病史、腫瘤、肝腎病史等[4-5]。其中，高齡是TKA患者術(shù)后靜脈血栓形成的一個(gè)公認(rèn)的危險(xiǎn)因素。White等[6]的研究發(fā)現(xiàn)，與其他年齡組患者相比較，年齡高于80歲的患者TKA術(shù)后靜脈血栓發(fā)生率明顯增高。

Montagnana等[7]也在其研究中證實(shí)，TKA患者年齡大于80歲是患者術(shù)后靜脈血栓形成的高危因素，對(duì)于高齡患者在圍手術(shù)期治療過程中應(yīng)該嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者相關(guān)凝血指標(biāo)變化，根據(jù)患者具體情況積極制定個(gè)性化的抗凝方案。國內(nèi)曾敬等[8]的分析研究也發(fā)現(xiàn)，隨著TKA患者年齡的增加，術(shù)后靜脈血栓形成的發(fā)生率也隨之升高。術(shù)中止血帶的使用被認(rèn)為是TKA患者術(shù)后發(fā)生VTE的又一個(gè)重要危險(xiǎn)因素，Mori等[9]的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者術(shù)中使用止血帶會(huì)顯著增加TKA患者的VTE風(fēng)險(xiǎn)。Wauke等[10]通過對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照研究也證實(shí)，術(shù)中使用止血帶的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者TKA術(shù)后VTE發(fā)生率顯著高于對(duì)照組，提示使用止血帶會(huì)增加患者VTE形成風(fēng)險(xiǎn)。Jiang等[11]在2015的研究中也發(fā)現(xiàn)，TKA患者術(shù)中使用止血帶雖然可以有效減少患者的術(shù)中出血和患者術(shù)后輸血率，但同時(shí)也不可避免的增加了患者術(shù)后深靜脈血栓的發(fā)生率。但目前也有部分研究發(fā)現(xiàn)術(shù)中止血帶使用不會(huì)影響TKA術(shù)后VTE的發(fā)生率，因此還需要多中心、大樣本的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)一步明確其相關(guān)關(guān)系。目前，關(guān)于高血壓病史、糖尿病病史、翻修手術(shù)等其他VTE相關(guān)危險(xiǎn)因素的研究也仍需進(jìn)一步深入探究。隨著TKA患者數(shù)量的逐年增多，患者病情呈現(xiàn)多樣化、復(fù)雜化趨勢(shì)，針對(duì)每個(gè)患者的VTE預(yù)防，應(yīng)該盡最大可能根據(jù)患者自身狀況制定個(gè)性化的預(yù)防方案。

2 常規(guī)物理預(yù)防

針對(duì)TKA術(shù)后VTE預(yù)防的物理機(jī)械措施主要包括：踝泵運(yùn)動(dòng)、早期下地活動(dòng)、抗血栓壓力襪、間歇充氣加壓裝置、足底靜脈泵等。對(duì)于TKA術(shù)后患者，我們常采用藥物預(yù)防聯(lián)合物理預(yù)防作為預(yù)防措施，物理預(yù)防的規(guī)范實(shí)施能夠更加有效地預(yù)防VTE的發(fā)生。

2.1 踝泵運(yùn)動(dòng) TKA患者術(shù)后下肢靜脈血流瘀滯是導(dǎo)致VTE形成的重要原因之一，踝泵運(yùn)動(dòng)能夠有效地促進(jìn)患者下肢靜脈回流，預(yù)防下肢VTE形成。有研究發(fā)現(xiàn)，通過進(jìn)行主動(dòng)踝泵運(yùn)動(dòng)，患者的下肢靜脈血回流速度能夠有效增加約69.3%，從而達(dá)到有效預(yù)防VTE形成的效果。另有研究證實(shí)，患者踝關(guān)節(jié)從跖屈45°到背伸30°的踝泵運(yùn)動(dòng)過程中，踝關(guān)節(jié)跖屈45°位及背伸30°位保持3 s，此時(shí)屈伸肌群力量達(dá)高峰，伴隨下肢股靜脈血流達(dá)到最高峰值，隨后血流速度開始下降。因此，我們建議患者在行踝泵運(yùn)動(dòng)時(shí)，腳尖盡力向下踩(跖屈約45°)保持3 s以上，然后最大角度向上勾腳(背伸約30°)保持3 s以上，從而有效預(yù)防VTE形成。

2.2 早期運(yùn)動(dòng)干預(yù) 國內(nèi)已有研究證實(shí)，早期的運(yùn)動(dòng)干預(yù)能夠有效提高關(guān)節(jié)置換患者股靜脈平均血流速度和血流峰速值，從而達(dá)到降低患者術(shù)后VTE發(fā)生率的目的。Caprini等[12]認(rèn)為患者術(shù)后早期下床活動(dòng)可以明顯減少VTE的發(fā)生率。同樣TKA患者術(shù)后早期CPM等功能鍛煉也能明顯降低VTE的發(fā)生率。通常在不加重TKA患者術(shù)后雙下肢水腫、疼痛的前提下，我們應(yīng)該盡可能早的讓患者進(jìn)行功能鍛煉及下地活動(dòng)。對(duì)于有嚴(yán)重并存疾病及并發(fā)癥的患者，患者可能無法早期下床活動(dòng)，針對(duì)這種情況，我們還可以建議患者通過抬高下肢來促進(jìn)下肢靜脈的回流，同時(shí)結(jié)合患者自身病情給予相應(yīng)的藥物預(yù)防措施。此外，Imai等[13]的研究還發(fā)現(xiàn)，對(duì)患者小腿部位的按摩以及被動(dòng)踝關(guān)節(jié)運(yùn)動(dòng)等措施，同樣可以通過肌肉的被動(dòng)收縮達(dá)到促進(jìn)下肢血液回流的效果，從而降低患者術(shù)后血栓形成風(fēng)險(xiǎn)。

2.3 梯度壓力彈力襪(graduated compression stockings，GCS) GCS因?yàn)槠鋬r(jià)格較為便宜，使用方法簡(jiǎn)單而常被用于外科術(shù)后下肢靜脈血栓形成的預(yù)防。GCS的作用原理是通過對(duì)患者下肢施加自下而上逐級(jí)遞減的壓力，來達(dá)到促進(jìn)患者下肢靜脈回流、防止下肢靜脈血栓形成的目的。Epstein等[14]研究表明，患者術(shù)后及時(shí)有效地使用GCS進(jìn)行血栓預(yù)防，能夠有效地減少患者VTE發(fā)生率。Fuji等[15]在他們的研究中證實(shí)GCS聯(lián)合抗凝藥物相比于單獨(dú)使用抗凝藥物，患者VTE的發(fā)生率明顯降低，但由于患者樣本數(shù)較少，差異并不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?；谀壳暗南嚓P(guān)研究發(fā)現(xiàn)，GCS雖然對(duì)于TKA等外科手術(shù)術(shù)后血栓預(yù)防有一定作用，但其有效性較藥物預(yù)防明顯不足。因此，TKA術(shù)后VTE的預(yù)防過程中，GCS常被作為藥物預(yù)防的輔助措施之一，與低分子肝素、阿哌沙班、利伐沙班等藥物聯(lián)合使用。

2.4 間歇充氣加壓裝置(intermittent pneumatic compression，IPC) IPC能夠有效減少患者TKA術(shù)后VTE的發(fā)生。IPC主要通過間歇性充氣、機(jī)械壓迫患者下肢靜脈，從而促進(jìn)血液回流。美國胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)(American College of Chest Physicians，ACCP)推薦TKA患者住院期間應(yīng)用抗血栓藥物和IPC聯(lián)合預(yù)防VTE的發(fā)生。國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所(National Institute for Health and Care Excellence，NICE)指南也推薦患者圍手術(shù)期治療期間堅(jiān)持IPC的使用，從而達(dá)到對(duì)VTE的有效預(yù)防。國內(nèi)苗壯等[16]采用的新型靜脈泵運(yùn)行模式較普通IPC可以增加下肢股靜脈血流速，并且減少血流反流的發(fā)生，能夠更加有效地預(yù)防術(shù)后下肢靜脈血栓的形成。IPC具有使用方便、安全有效、費(fèi)用低的優(yōu)勢(shì)，但由于其預(yù)防血栓形成的效果低于目前推薦的抗凝藥物，所以仍被作為藥物預(yù)防的主要輔助措施之一。目前，由于國內(nèi)IPC設(shè)備的缺乏，TKA術(shù)后使用IPC機(jī)械性預(yù)防VTE發(fā)生的醫(yī)院仍然為數(shù)不多。

2.5 足底靜脈泵(venous foot pump，VFP) VFP是通過氣體沖擊的方法，使患者下肢血流速度增快，獲得類似于人在行走狀態(tài)下的血液回流狀態(tài)，從而有效預(yù)防TKA術(shù)后下肢靜脈血栓發(fā)生。Pour等[17]在他們的研究分析中認(rèn)為，VFP相比于低分子肝素更能有效降低TKA和THA術(shù)后患者下肢靜脈血栓的發(fā)生率。但目前關(guān)于VFP預(yù)防VTE形成的相關(guān)研究仍然很少，VFP用于TKA術(shù)后血栓預(yù)防的相關(guān)策略仍未被寫入預(yù)防指南中。

2.6 經(jīng)皮電神經(jīng)刺激(transcutaneous electrical nerve stimulation，TENS) TENS是通過電流刺激產(chǎn)生的動(dòng)作電位引發(fā)患者下肢肌肉主動(dòng)收縮，加速血液回流。有研究證實(shí)TENS相比于IPC能夠更有效地促進(jìn)下肢血液的回流，TKA術(shù)后TENS的使用可以有效地預(yù)防靜脈血栓的形成[18]。但基于對(duì)其安全性的考慮，目前并沒有廣泛推廣，相關(guān)指南中也沒有明確建議TKA術(shù)后患者使用TENS用于血栓的預(yù)防。

3 藥物預(yù)防

TKA術(shù)后患者進(jìn)行充分血栓及出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估后，均應(yīng)給與有效的抗凝藥物進(jìn)行血栓預(yù)防。根據(jù)《2016年中國骨科大手術(shù)靜脈血栓栓塞癥預(yù)防指南》推薦，TKA患者術(shù)后的血栓預(yù)防藥物主要包括低分子肝素、磺達(dá)肝癸鈉以及新型口服抗凝藥物阿哌沙班、利伐沙班[19]。

3.1 傳統(tǒng)抗凝藥物預(yù)防 常規(guī)肝素類藥物包括低分子肝素、磺達(dá)肝癸鈉，已經(jīng)作為關(guān)節(jié)置換術(shù)后血栓預(yù)防藥物廣泛應(yīng)用于臨床。低分子肝素具有生物半衰期短、安全有效等優(yōu)勢(shì)，可以通過抑制Xa因子及凝血酶活性發(fā)揮其抗凝作用。低分子肝素對(duì)于TKA患者術(shù)后血栓預(yù)防已得到廣泛認(rèn)可，能夠顯著減少TKA患者術(shù)后血栓發(fā)生率[20]；但低分子肝素同時(shí)有誘發(fā)患者血小板減少的風(fēng)險(xiǎn)，需要嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者相關(guān)指標(biāo)變化?；沁_(dá)肝癸鈉同樣可以通過抑制Xa因子發(fā)揮抗凝作用，有研究表明，磺達(dá)肝癸鈉對(duì)靜脈血栓的預(yù)防效果與低分子肝素相當(dāng)，不會(huì)導(dǎo)致患者血小板減少[21]。傳統(tǒng)的肝素類藥物雖然對(duì)關(guān)節(jié)置換術(shù)后血栓預(yù)防療效確切，但由于其需要靜脈注射或皮下注射，給患者的圍手術(shù)期治療帶來諸多不便。

此外，華法林作為維生素K拮抗劑的一種也可以有效減少TKA患者VTE發(fā)生，但其有效性明顯低于低分子肝素等肝素類抗凝劑。近年來，部分研究也認(rèn)為抗血小板藥物阿司匹林同樣可以用于TKA術(shù)后VTE的預(yù)防。關(guān)于阿司匹林的臨床研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，阿司匹林與其他抗凝藥物具有類似的臨床效果，并且同時(shí)還具有口服方便、無需監(jiān)測(cè)、價(jià)格便宜等諸多優(yōu)勢(shì)[22-23]。但對(duì)于阿司匹林在TKA術(shù)后抗凝效果的有效性仍缺乏高級(jí)別的循證證據(jù)支持。

3.2 新型口服抗凝藥物預(yù)防 新型口服抗凝藥物利伐沙班和阿哌沙班等已經(jīng)廣泛用于人工全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者VTE的預(yù)防，相比于傳統(tǒng)的肝素類抗凝藥物更加安全有效。

利伐沙班是第一個(gè)被批準(zhǔn)用于TKA術(shù)后VTE預(yù)防的強(qiáng)效口服Xa因子抑制劑。臨床研究表明，利伐沙班相對(duì)于依諾肝素鈉可以更加有效地降低TKA患者VTE發(fā)生率和患者病死率[24]。而且目前觀點(diǎn)普遍認(rèn)為利伐沙班在預(yù)防血栓的同時(shí)沒有明顯增加患者的出血傾向，對(duì)患者傷口愈合、術(shù)后感染等也不產(chǎn)生明顯影響。但近期英國學(xué)者的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，利伐沙班(0.36%)較低分子肝素(0.91%)能夠更有效降低VTE的發(fā)生率(P=0.004)，但同時(shí)利伐沙班組患者(3.85%)較低分子肝素組患者(2.81%)的傷口并發(fā)癥發(fā)生率明顯增高(P=0.005)[25]。此外，Ning等[26]通過Meta分析認(rèn)為，利伐沙班雖然可以有效預(yù)防VTE的發(fā)生，但在一定程度上增加了患者的出血風(fēng)險(xiǎn)。有學(xué)者推測(cè)，利伐沙班導(dǎo)致患者術(shù)后出血傾向可能和術(shù)后首次用藥時(shí)間相關(guān)，并建議TKA患者術(shù)后首次給藥時(shí)間由術(shù)后6～8h調(diào)整為術(shù)后至少12 h。

阿哌沙班是目前較為常用的另一種強(qiáng)效口服Xa抑制劑，能夠通過有效阻斷內(nèi)/外源性凝血途徑抑制凝血酶的產(chǎn)生和血栓形成[27]。目前的相關(guān)研究均證實(shí)了阿哌沙班用于關(guān)節(jié)置換術(shù)患者血栓預(yù)防的安全性及有效性。有學(xué)者通過研究發(fā)現(xiàn)，阿哌沙班較依諾肝素鈉具有更好的血栓預(yù)防作用，而且并不引起患者嚴(yán)重出血傾向[28]。除了利伐沙班、阿哌沙班之外，貝曲沙班、依度沙班、達(dá)比加群酯等新型口服抗凝藥物對(duì)TKA術(shù)后VTE預(yù)防也具有較好的臨床效果。貝曲沙班、依度沙班在不增加患者出血風(fēng)險(xiǎn)的前提下，也能夠明顯預(yù)防患者術(shù)后血栓的形成。相關(guān)臨床實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與依諾肝素鈉相比，達(dá)比加群酯對(duì)TKA術(shù)后VTE預(yù)防具有同等的安全性及有效性[29]，但是目前達(dá)比加群酯仍然沒有獲得批準(zhǔn)用于TKA術(shù)后的血栓預(yù)防。

4 抗凝與出血的平衡

隨著氨甲環(huán)酸等抗纖溶藥物在關(guān)節(jié)置換手術(shù)等骨科大手術(shù)中的推廣應(yīng)用，抗纖溶與抗凝的平衡問題逐漸引起我們的重視，如何減少患者手術(shù)出血并且同時(shí)不增加血栓形成，成為我們亟待解決的問題。大量臨床研究證實(shí)氨甲環(huán)酸可以有效降低TKA患者圍手術(shù)期失血，但氨甲環(huán)酸作為抗纖溶劑，理論上可以增加患者血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。隨著相關(guān)臨床研究的深入，進(jìn)一步證實(shí)術(shù)前應(yīng)用氨甲環(huán)酸在減少患者出血的同時(shí)并未增加患者VTE的風(fēng)險(xiǎn)。平衡抗凝與出血的關(guān)鍵就在于抗凝啟動(dòng)時(shí)間的選擇，TKA患者出血主要集中在術(shù)后6～8 h，一般建議在患者出血停止后啟動(dòng)抗凝。針對(duì)部分有嚴(yán)重出血傾向患者，首次抗凝給藥時(shí)間可以延后至術(shù)后12 h。

5 靜脈血栓的處理

TKA高齡患者因關(guān)節(jié)畸形、關(guān)節(jié)疼痛導(dǎo)致臥床或活動(dòng)減少，部分患者術(shù)前就有肌間靜脈血栓形成?？紤]到該類患者再次血栓形成風(fēng)險(xiǎn)較高，入院即采用低分子肝素進(jìn)行抗凝治療至術(shù)前12 h停藥，術(shù)后常規(guī)每天應(yīng)用利伐沙班10 mg進(jìn)行抗凝，直徑≤1 cm的肌間靜脈血栓可隨時(shí)間推移完全溶解，不需要做過多的干預(yù)治療，患者預(yù)后均良好。對(duì)于術(shù)后VTE患者，如果血栓僅存在肌間靜脈，通常建議常規(guī)利伐沙班抗凝治療即可；對(duì)于累及小腿干靜脈如腓靜脈、脛后靜脈、脛前靜脈的患者，建議每天使用利伐沙班20 mg連續(xù)60 d進(jìn)行抗凝治療，并囑患者絕對(duì)臥床，避免揉捏患肢，推薦每2～3周進(jìn)行雙下肢B超復(fù)查，根據(jù)血栓溶解情況適時(shí)調(diào)整利伐沙班劑量；對(duì)于血栓直徑更大的腘靜脈血栓患者在抗凝治療的同時(shí)建議濾器植入確?；颊呱踩?/p>

6 個(gè)性化抗凝預(yù)防方案

低分子肝素、磺達(dá)肝癸鈉、阿哌沙班、利伐沙班等藥物預(yù)防雖然較為安全有效，但仍然不可避免的會(huì)增加患者相關(guān)出血風(fēng)險(xiǎn)；物理預(yù)防雖然效果較差，但卻具有安全、出血風(fēng)險(xiǎn)低等優(yōu)勢(shì)。TKA術(shù)后患者下肢靜脈血栓發(fā)生受多種因素共同影響，針對(duì)不同類型患者應(yīng)該根據(jù)患者具體情況，評(píng)估患者血栓形成風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，制定分層預(yù)防、聯(lián)合預(yù)防的個(gè)性化抗凝方案。美國骨科醫(yī)師學(xué)會(huì)(American Academy of Orthopaedic Surgeons，AAOS)推薦藥物預(yù)防與多種物理預(yù)防方法聯(lián)合應(yīng)用，通過聯(lián)合預(yù)防的方式可以有效降低TKA患者出血風(fēng)險(xiǎn)，有效減少抗凝藥物的使用量。NICE也推薦TKA患者術(shù)后應(yīng)用阿司匹林或低分子肝素聯(lián)合GCS預(yù)防血栓形成，或者口服利伐沙班聯(lián)合IPC進(jìn)行聯(lián)合預(yù)防。目前國內(nèi)專家共識(shí)推薦TKA患者術(shù)后每天口服利伐沙班10 mg連續(xù)14d，同時(shí)聯(lián)合物理方法進(jìn)行血栓預(yù)防，首次抗凝時(shí)間推薦術(shù)后6～8h為宜。