不同時(shí)間窗急性缺血性腦卒中患者及不同藥物在靜脈溶栓治療中的臨床應(yīng)用推薦：2021版《歐洲卒中組織急性缺血性腦卒中靜脈溶栓指南》解讀

高天理

《歐洲卒中組織（European Stroke Organization，ESO）急性缺血性腦卒中靜脈溶栓指南》（以下簡稱2021版ESO指南）［1］于2021年2月發(fā)布于European Stroke Journal，2021版ESO指南是對2008版《缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作治療指南》［2］的更新，提供了基于證據(jù)的建議，以幫助醫(yī)生做出有關(guān)急性缺血性腦卒中治療的臨床決策。工作組根據(jù)要解決的臨床問題：人群、干預(yù)、比較和結(jié)局（population，intervention，comparator，outcome，PICO），對文獻(xiàn)進(jìn)行了系統(tǒng)回顧和薈萃分析，評估了可用證據(jù)的質(zhì)量，并提出了48條推薦意見，證據(jù)質(zhì)量包括：高、中、低、極低；推薦強(qiáng)度包括：強(qiáng)、弱、缺乏相關(guān)證據(jù)。具有高質(zhì)量證據(jù)的建議基本集中在：（1）癥狀發(fā)作時(shí)間＜4.5 h的急性缺血性腦卒中患者使用阿替普酶靜脈溶栓（intravenous thrombolysis，IVT）治療可以改善癥狀和功能結(jié)局［3-4］。（2）癥狀發(fā)作時(shí)間4.5～9.0 h的急性缺血性腦卒中患者的磁共振彌散加權(quán)成像（magnetic resonance imaging-diffusion weighted imaging，MRI-DWI）與液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)（fluid attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR）成像失配，并且不適合或未計(jì)劃機(jī)械取栓時(shí)，可使用阿替普酶IVT治療［5］。2021版ESO指南以急性缺血性腦卒中阿替普酶IVT治療的時(shí)間窗為主線進(jìn)行探討，希望盡可能多地為急性缺血性腦卒中患者阿替普酶IVT治療的臨床實(shí)踐提供參考。采納高質(zhì)量的證據(jù)為不同治療時(shí)間窗、年齡、合并癥和腦卒中嚴(yán)重程度的患者提供建議。本研究主要解讀不同時(shí)間窗急性缺血性腦卒中患者及不同藥物在IVT治療中的臨床應(yīng)用推薦。

1 IVT

IVT是唯一被批準(zhǔn)用于急性缺血性腦卒中患者的全身性再灌注治療，為早期卒中單元的治療、機(jī)械取栓和減少腦卒中致殘?zhí)峁┝藥椭?。急性缺血性腦卒中患者IVT治療率低的主要原因可能與臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized controlled trials，RCT）嚴(yán)格的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)。需要具備功能完善的診療系統(tǒng)來為急性缺血性腦卒中患者提供快速的選擇和決策，因?yàn)楸M快給予IVT治療更有效。

回顧26年來IVT的發(fā)展歷程，1995年美國國立神經(jīng)病和卒中研究院（National Institute for Neurological Disorders and Stroke，NINDS）急性缺血性腦卒中IVT試驗(yàn)在New England Journal of Medicine發(fā)表，證實(shí)了急性缺血性腦卒中阿替普酶IVT治療的有效性和安全性［6］，從此對急性缺血性腦卒中血管再通治療的研究不斷更新。近年來隨著影像技術(shù)的更新和臨床研究的開展，IVT治療由時(shí)間窗進(jìn)一步擴(kuò)展到組織窗。2019年美國心臟協(xié)會(huì)/美國卒中協(xié)會(huì)（American Heart Association/American Stroke Association，AHA/ASA）指南更新了對急性缺血性腦卒中IVT治療的推薦，對發(fā)病3.0 h內(nèi)、3.0～4.5 h的患者推薦IVT治療［7］；根據(jù)基于磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）篩選的發(fā)病時(shí)間未知的急性缺血性腦卒中患者IVT治療的有效性和安全性（Efficacy and Safety of MRI-Based Thrombolysis in Wake-Up Stroke，WAKE-UP）研究［8］推薦，對于醒后卒中（指從睡眠中醒來時(shí)發(fā)現(xiàn)腦卒中）或癥狀發(fā)作時(shí)間不明的急性缺血性腦卒中患者，在發(fā)現(xiàn)癥狀后4.5 h內(nèi)、MRI-DWI陽性且FLAIR陰性的條件下可以給予IVT治療。根據(jù)腦卒中后6～24 h內(nèi)臨床功能缺損和腦梗死失配患者血管內(nèi)治療的有效性和安全性（Thrombectomy 6 to 24 Hours after Stroke with a Mismatch between Deficit and Infarct，DAWN）研究［9］及灌注成像選擇腦卒中后6～16 h血管內(nèi)治療的患者（Thrombectomy for Stroke at 6 to 16 Hours with Selection by Perfusion Imaging，DEFUSE 3）研究［10］的篩選標(biāo)準(zhǔn)可作為IVT治療影像學(xué)篩選的依據(jù)。

2021版ESO指南提供了阿替普酶IVT治療具體的篩選方法，是臨床醫(yī)生的操作寶典。2021版ESO指南優(yōu)先考慮如何在最需要的人群中廣泛實(shí)施阿替普酶IVT治療，特別是在腦卒中發(fā)生率高、阿替普酶IVT治療使用率低的地區(qū)，同時(shí)給出了可操作性和實(shí)用性較強(qiáng)的方法，以便盡可能快速、簡單地做出有關(guān)阿替普酶IVT治療的決定，并消除與初始排除標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)的障礙，特別是隨機(jī)證據(jù)或觀察證據(jù)均不支持的障礙。

2 癥狀發(fā)作時(shí)間＜4.5 h的急性缺血性腦卒中患者的阿替普酶IVT治療

2.1 2021版ESO指南建議阿替普酶IVT治療（強(qiáng)推薦，高質(zhì)量證據(jù)） 2021版ESO指南指出，癥狀發(fā)作時(shí)間＜4.5 h的急性缺血性腦卒中患者如仍存在神經(jīng)功能缺損癥狀，且年齡＞80歲，建議使用阿替普酶IVT治療（強(qiáng)推薦，高質(zhì)量證據(jù)）。伴多種疾病、虛弱或殘疾的患者，建議使用阿替普酶IVT治療（弱推薦，極低質(zhì)量證據(jù)）。工作組認(rèn)為，癥狀發(fā)作時(shí)間＜4.5 h的急性缺血性腦卒中患者阿替普酶IVT治療的證據(jù)整體質(zhì)量很高，沒有偏倚、不一致、間接或不準(zhǔn)確情況。其中2個(gè)最主要的證據(jù)來自：WARDLAW等［3］對10個(gè)RCT研究（6 887例患者）的系統(tǒng)回顧和薈萃分析，EMERSON等［4］對9個(gè)RCT研究（6 756例患者）進(jìn)行的個(gè)體參與者數(shù)據(jù)薈萃分析，納入不同年齡和腦卒中嚴(yán)重程度的患者。薈萃分析表明，腦卒中發(fā)作后6 h內(nèi)，阿替普酶IVT治療降低了死亡率或致殘率，即改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）評分為3～6分的風(fēng)險(xiǎn)〔比值比（odds ratio，OR）=0.84，95%CI（0.77，0.93），P=0.000 6〕，并且溶栓效果在3 h內(nèi)最好〔OR=0.68，95%CI（0.53，0.87），P=0.002〕［3］。國際卒中試驗(yàn)-3（the third international stroke trial，IST-3）［11］6 個(gè)月時(shí)，阿替普酶IVT治療提高了最佳功能結(jié)局（無癥狀或無致殘癥狀，mRS評分為0～1分）的概率，并且較早的治療可使患者獲益更大（P交互=0.016）。癥狀發(fā)作時(shí)間在3.0 h內(nèi)〔OR=1.75，95%CI（1.35，2.27），P＜0.000 1〕和3.0～4.5 h〔OR=1.26，95%CI（1.05，1.51），P=0.013 2〕給予阿替普酶IVT治療均增加了獲得最佳功能結(jié)局的比例，但超過4.5 h給予阿替普酶IVT治療不增加最佳功能結(jié)局的比例〔OR=1.15，95%CI（0.95，1.40），P=0.15〕。

2.2 阿替普酶IVT治療的出血風(fēng)險(xiǎn) 根據(jù)歐洲協(xié)作性急性卒中研究（European Cooperative Acute Stroke Study，ECASS）分型，癥狀性顱內(nèi)出血（symptomatic intracranial hemorrhage，sICH）的定義為實(shí)質(zhì)性腦出血2型（parenchymal haemorrhage of type 2，PH-2），即血腫＞梗死面積的30%，有明顯占位效應(yīng)，或遠(yuǎn)離梗死灶的出血［12］。WARDLAW等［3］系統(tǒng)評價(jià)結(jié)果顯示，阿替普酶IVT治療增加7～10 d內(nèi)sICH〔OR=3.72，95%CI（2.98，4.64），P=0.000 01〕和致死性顱內(nèi)出血〔OR=4.18，95%CI（2.99，5.84），P＜0.001〕的風(fēng)險(xiǎn)。盡管阿替普酶IVT治療與過多的早期死亡有關(guān)，但在隨訪結(jié)束時(shí)其對死亡沒有明顯影響〔OR=1.06，95%CI（0.94，1.20），P=0.34〕。個(gè)體參與者數(shù)據(jù)薈萃分析結(jié)果顯示，阿替普酶IVT治療增加了sICH〔OR=5.55，95%CI（4.01，7.70），P ＜ 0.001〕 或 7 d內(nèi)致死性出血〔OR=7.14，95%CI（3.98，12.79），P＜0.001〕的風(fēng)險(xiǎn)［4］。阿替普酶IVT治療顱內(nèi)出血的絕對風(fēng)險(xiǎn)隨腦卒中嚴(yán)重程度的增加而升高，但顱內(nèi)出血的絕對風(fēng)險(xiǎn)小于對所有不同嚴(yán)重程度腦卒中治療的益處，癥狀發(fā)作時(shí)間＜4.5 h的急性缺血性腦卒中患者接受阿替普酶IVT治療后，最佳功能結(jié)局的絕對比例增加6.8%〔95%CI（4.0%，9.5%）〕，超過致死性顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)的2.2%〔95%CI（1.5%，3.0%）〕［13］。個(gè)體參與者數(shù)據(jù)薈萃分析結(jié)果顯示，癥狀發(fā)作時(shí)間＜4.5 h的急性缺血性腦卒中患者接受阿替普酶IVT治療，由顱內(nèi)出血引起的早期死亡并沒有轉(zhuǎn)化為90 d時(shí)死亡的明顯增加〔HR=1.08，95%CI（0.94，1.24），P=0.27〕［4］。隨著隨訪時(shí)間的延長，未能證實(shí)接受阿替普酶IVT治療的患者在18個(gè)月和3年時(shí)生存率降低，風(fēng)險(xiǎn)差異為3.6%〔95%CI（-0.8%，8.1%）〕，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［14］。

2.3 輕型缺血性腦卒中患者（癥狀發(fā)作時(shí)間＜4.5 h） 重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）治療輕型癥狀性缺血性腦卒中（ischemic strokes with mild symptoms，PRISMS）試驗(yàn)提出了輕型致殘性缺血性腦卒中殘疾缺損的定義：“持續(xù)不變的神經(jīng)功能缺損，妨礙患者進(jìn)行日常生活的基本活動(dòng)（如洗澡、走路、如廁、個(gè)人衛(wèi)生和飲食）或恢復(fù)工作”［15］。對于輕型致殘性缺血性腦卒中患者，2021版ESO指南建議進(jìn)行阿替普酶IVT治療（強(qiáng)推薦，中質(zhì)量證據(jù)）。對于輕型非致殘性缺血性腦卒中患者，不建議進(jìn)行阿替普酶IVT治療（弱推薦，中質(zhì)量證據(jù)）。對于存在大血管閉塞的輕型非致殘性缺血性腦卒中患者，相關(guān)證據(jù)不足，但6/8名專家建議進(jìn)行阿替普酶IVT治療（專家共識）。對于神經(jīng)癥狀迅速改善的缺血性腦卒中患者，相關(guān)證據(jù)不足，但對于仍有致殘可能的患者，8/9名專家建議進(jìn)行阿替普酶IVT治療，并一致認(rèn)為治療決策應(yīng)以就診時(shí)臨床表現(xiàn)為基礎(chǔ)，不能等待癥狀的緩解（專家共識）。PICO：對于癥狀發(fā)作時(shí)間＜4.5 h的急性輕型致殘性缺血性腦卒中患者，阿替普酶IVT治療是否有更好的功能預(yù)后(良好功能結(jié)局：mRS評分為0～2分，最佳功能結(jié)局：mRS評分為0～1分)？有證據(jù)表明，所有缺血性腦卒中患者中，約半數(shù)為輕型缺血性腦卒中〔通常定義為美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）評分＜5分〕，但目標(biāo)事件后3個(gè)月，多達(dá)1/3的輕型缺血性腦卒中患者致殘或死亡［16-17］。個(gè)體參與者數(shù)據(jù)薈萃分析結(jié)果顯示，對于輕、中、重型缺血性腦卒中患者，阿替普酶IVT治療的獲益無差異（P交互=0.06）。在基線NIHSS評分為0～4分的患者中，3個(gè)月時(shí)最佳功能結(jié)局的OR為1.48〔95%CI（1.07，2.06）〕［4］。這些數(shù)據(jù)支持了輕型致殘性缺血性腦卒中患者使用阿替普酶IVT治療。對于腔隙性缺血性腦卒中患者，阿替普酶IVT治療是否有效一直存在爭議。在NINDStPA試驗(yàn)［6］中，3%的患者臨床定義為腔隙性缺血性腦卒中，給予阿替普酶IVT治療，最佳功能結(jié)局的 OR=2.53〔95%CI（1.00，6.37），P=0.047〕。在IST-3研究［11］中，11%的患者臨床定義為腔隙性缺血性腦卒中，給予阿替普酶IVT治療，6個(gè)月后獲得良好的功能結(jié)局〔校正后OR=0.91，95%CI（0.48，1.72）〕，但未能證實(shí)阿替普酶IVT治療對臨床腦卒中綜合征有作用（P交互=0.46）。在對基于MRI的腔隙性缺血性腦卒中溶栓治療的有效性和安全性（WAKE-UP）試驗(yàn)的事后分析中，21%的患者為腔隙性缺血性腦卒中，給予阿替普酶IVT治療，最佳功能結(jié)局的OR為1.68〔95%CI（0.78，3.69）〕，未證實(shí)腔隙性缺血性腦卒中與其他腦卒中類型阿替普酶IVT治療效果存在差異（P交互=0.94）［18］。

2.4 重型缺血性腦卒中患者（癥狀發(fā)作時(shí)間＜4.5 h） 對于重型缺血性腦卒中患者，2021版ESO指南建議阿替普酶IVT治療（強(qiáng)推薦，中質(zhì)量證據(jù)）。臨床上，重型缺血性腦卒中的定義為NIHSS評分≥25分，或影像學(xué)提示存在早期缺血性改變：＞1/3的大腦中動(dòng)脈供血區(qū)或阿爾伯塔卒中項(xiàng)目早期CT評 分（Alberta Stroke Program Early CT Score，ASPECTS）＜7分［19］。2021版ESO指南指出，對于由顱腦CT早期缺血改變程度定義的重型缺血性腦卒中患者，建議在特定的病例中，考慮使用阿替普酶IVT治療（弱推薦，極低質(zhì)量證據(jù)）。專家共識：7/9名專家建議對符合一定條件的患者給予阿替普酶IVT治療。選擇患者的標(biāo)準(zhǔn)包括：是否符合機(jī)械取栓適應(yīng)證？高級腦成像的結(jié)果〔尤其是顱腦CT或MRI核心/灌注失配（梗死核心體積≤70 ml，絕對低灌注病變體積＞10 ml和灌注體積/核心體積的失配比＞1.2）〕、癥狀持續(xù)時(shí)間、白質(zhì)病變的范圍、阿替普酶IVT治療的其他禁忌證以及殘疾。PICO：對于癥狀發(fā)作時(shí)間＜4.5 h的重型急性缺血性腦卒中患者，使用阿替普酶IVT治療是否有更好的功能結(jié)局？對包含“重型腦卒中”患者研究的薈萃分析結(jié)果表明，對照組死亡率≥20%［3］。個(gè)體參與者數(shù)據(jù)薈萃分析結(jié)果顯示，調(diào)整了年齡和治療時(shí)間后，無明確的證據(jù)表明不同基線NIHSS評分的患者阿替普酶IVT治療對最佳功能結(jié)局的影響存在差異（P交互=0.06）。在622例腦卒中嚴(yán)重程度最高的患者（NIHSS評分≥22分）中，阿替普酶IVT治療可增加最佳功能結(jié)局的可能性〔OR=3.25，95%CI（1.42，7.47）〕。無證據(jù)表明NIHSS評分較高（NIHSS評分≥22分）與較低者（NIHSS評分為4分）阿替普酶IVT治療獲益之間存在差異（P交互=0.72）［4］。在IST-3研究［11］中，NIHSS評分≥25分的患者，腦卒中嚴(yán)重程度與阿替普酶IVT治療良好結(jié)局（mRS評分0～2分）有關(guān)（P交互=0.003），腦卒中嚴(yán)重程度較高（NIHSS評分≥25分）的患者具有更大的相對獲益。個(gè)體參與者數(shù)據(jù)薈萃分析結(jié)果顯示，腦卒中嚴(yán)重程度最高的患者（NIHSS評分≥22分）阿替普酶IVT治療導(dǎo)致致死性顱內(nèi)出血的絕對風(fēng)險(xiǎn)最高（6.8%比0.6%）［4］。總之，這些研究沒有提供證據(jù)表明，腦卒中嚴(yán)重程度最高的患者從阿替普酶IVT治療中獲得的收益較小。循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫（Cochrane）的綜述未發(fā)現(xiàn)，基線顱腦CT掃描中具有較大缺血性改變的患者與無此改變的患者，使用阿替普酶IVT治療的療效有明顯差異。雖然較大的CT信號衰減的程度與缺血性腦卒中后的功能結(jié)局較差有關(guān)［20-21］，但在調(diào)整隨機(jī)化治療時(shí)間后，無證據(jù)表明在3個(gè)獨(dú)立試驗(yàn)（NINDStPA 試驗(yàn)［6］、IST-3 研究［11］和 ECASS-1［22］）中，病灶較大或組織衰減較大的患者從阿替普酶IVT治療中獲益較少。但是，尚無專門針對此問題的試驗(yàn)，在主要的阿替普酶IVT治療試驗(yàn)中，基線時(shí)影像上廣泛的缺血是排除標(biāo)準(zhǔn)。但這3項(xiàng)研究仍允許納入，早期缺血性改變＞1/3大腦中動(dòng)脈區(qū)域的患者參與試驗(yàn)，2021版ESO指南薈萃分析結(jié)果未能證實(shí)早期缺血性改變＞1/3大腦中動(dòng)脈區(qū)域會(huì)明顯改變阿替普酶IVT治療對最佳功能結(jié)局的影響（P交互=0.67）。但是，基線顱腦CT上早期缺血性改變者，阿替普酶IVT治療與3個(gè)月死亡率存在相關(guān)性（P交互=0.005）。與未使用阿替普酶IVT治療的患者相比，接受阿替普酶IVT治療的患者3個(gè)月死亡率更高〔OR=3.90，95%CI（1.42，10.68）〕［1］。

3 癥狀發(fā)作時(shí)間4.5～9.0 h的急性缺血性腦卒中患者的阿替普酶IVT治療

3.1 癥狀發(fā)作時(shí)間的明確 癥狀發(fā)作時(shí)間不明確和癥狀發(fā)作時(shí)間4.5～9.0 h，是兩種不同的臨床情況，許多醒后卒中患者的真正癥狀發(fā)作時(shí)間可能＜4.5 h。從病理生理學(xué)角度來看，這種情況與癥狀發(fā)作時(shí)間4.5～9.0 h明顯不同。此外，根據(jù)經(jīng)驗(yàn)，當(dāng)患者到達(dá)醫(yī)院時(shí)，通?？商峁┌Y狀發(fā)作時(shí)間是否已知或未知。大多數(shù)RCT不僅包括已知癥狀發(fā)作時(shí)間4.5～9.0 h的患者，還包括醒后卒中患者（癥狀發(fā)作時(shí)間未知或最后一次見到正常的時(shí)間≥4.5 h），2021版ESO指南對這兩種不同的臨床情況分別給予不同的建議。研究表明，非增強(qiáng)CT和CT灌注（CT perfusion，CTP）或MRI灌注（perfusion-diffusion，MRP）-DWI失配可以量化缺血半暗帶，顯示出可挽救的腦組織，并可以識別出癥狀發(fā)作時(shí)間4.5～9.0 h且受益于阿替普酶IVT治療的患者［23-25］。根據(jù)RCT進(jìn)行的薈萃分析結(jié)果表明，高級腦成像檢查（DWI-FLAIR失配或核心/灌注失配）可以幫助癥狀發(fā)作時(shí)間不明確的患者選擇阿替普酶IVT治療［26］。PICO：對于癥狀發(fā)作時(shí)間4.5～9.0 h的急性缺血性腦卒中（癥狀發(fā)作時(shí)間已知）且具有顱腦CT或MRI核心/灌注失配的患者，阿替普酶IVT治療能否產(chǎn)生更好的功能預(yù)后？2021版ESO指南強(qiáng)調(diào)，如果癥狀發(fā)作時(shí)間4.5～9.0 h或醒后卒中，則應(yīng)使用高級腦成像（顱腦MRI或CTP）來選擇使用阿替普酶IVT治療的患者。癥狀發(fā)作時(shí)間4.5～9.0 h的患者顱腦CT或MRI核心/灌注失配的定義主要來源于急性缺血性腦卒中患者IVT擴(kuò)展時(shí)間窗（Extending the Time for Thrombolysis in Emergency Neurological Deficits，EXTEND）［23］試驗(yàn)，該研究指出其定義為梗死核心體積≤70 ml，絕對低灌注病變體積＞10 ml和灌注體積/核心體積的失配比＞1.2。結(jié)果表明，與安慰劑相比，阿替普酶IVT治療的3個(gè)月最佳功能結(jié)局的比例較高〔35.4%比29.5%，校正后RR=1.44，95%CI（1.01，2.06），P=0.04〕，未能證實(shí)在不同時(shí)間窗（4.5～5.9 h或6.0～9.0 h）治療的患者效果有所不同。阿替普酶組患sICH的風(fēng)險(xiǎn)較高〔 校 正 后 RR=7.22，95%CI（0.97，53.5），P=0.05〕。CAMPBELL等［27］對 EXTEND試驗(yàn)［23］、平面回波成像指導(dǎo)的溶栓評價(jià)試驗(yàn)（Echoplanar Imaging Thrombolytic Evaluation Trial，EPITHET）［24］、ECASS-4 試驗(yàn)［25］等進(jìn)行薈萃分析，得出了相似的結(jié)論，即每治療14例醒后卒中或癥狀發(fā)作時(shí)間4.5～9.0 h且伴有顱腦CT或MRI核心/灌注失配的患者就有1例可獲得最佳功能結(jié)局?；谠撗芯拷Y(jié)果，2021版ESO指南認(rèn)為，顱腦CT或MRI核心/灌注失配可以將阿替普酶IVT治療時(shí)間窗從4.5 h延長到9.0 h。與安慰劑相比，阿替普酶IVT治療有較高的最佳功能結(jié)局率〔36%比29%，OR=1.86，95%CI（1.15，2.99），P=0.01〕、sICH發(fā)生率〔5%比＜1%，OR=9.7，95%CI（1.23，76.55），P =0.03〕，二者死亡率無差異〔14%與9%，OR=1.55，95%CI（0.81，2.96），P=0.19〕。癥狀發(fā)作時(shí)間 4.5～5.9 h 和 6.0～9.0 h，接 受阿替普酶IVT治療的患者，最佳功能結(jié)局的OR分別為2.19〔95%CI（0.82，5.85）〕和 2.27〔95%CI（0.83，6.24）〕。CAMPBELL等［27］針對滿足EXTEND試驗(yàn)［23］顱腦CT或MRI核心/灌注失配標(biāo)準(zhǔn)的303例患者進(jìn)行敏感性分析，使用自動(dòng)化軟件對每例患者的成像數(shù)據(jù)進(jìn)行了重新處理，結(jié)果顯示，阿替普酶IVT治療仍然具有最佳功能結(jié)局〔OR=2.06，95%CI（1.17，3.62）〕。值得注意的是，有62%的患者發(fā)生大血管閉塞，但除一項(xiàng)方案偏離規(guī)程外均未進(jìn)行機(jī)械取栓術(shù)［27］。因此，該證據(jù)只適用于非機(jī)械取栓的患者。對于僅有顱腦CT平掃者，2021版ESO指南不建議進(jìn)行阿替普酶IVT治療（強(qiáng)推薦，中質(zhì)量證據(jù)）。進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)高級腦成像的重要性：對于顱腦CT或MRI核心/灌注失配，且不適合或未計(jì)劃進(jìn)行機(jī)械取栓的患者，建議進(jìn)行阿替普酶IVT治療（強(qiáng)推薦，低質(zhì)量證據(jù)）。使用自動(dòng)化處理軟件評估核心/灌注失配定義為，梗死核心體積＜70 ml；嚴(yán)重低灌注體積/梗死核心體積＞1.2；絕對失配體積＞10 ml；CTP相對腦血流量（rCBF）＜30%或DWI表觀彌散系數(shù)（apparent diffusion coefficience，ADC）＜620 m2/s；CTP或MRP達(dá)峰時(shí)間＞6 s。但高級腦成像不易得到，這可能會(huì)限制此建議的實(shí)際應(yīng)用。對于有顱腦CT或MRI核心/灌注失配的患者，就診于取栓中心且符合機(jī)械取栓適應(yīng)證，機(jī)械取栓前是否使用阿替普酶IVT治療，專家未達(dá)成共識。對于就診于非取栓中心且符合機(jī)械取栓適應(yīng)證者，6/9名專家建議機(jī)械取栓前使用阿替普酶IVT治療。

3.2 癥狀發(fā)作時(shí)間不明確的醒后卒中 有證據(jù)表明，多達(dá)1/5的缺血性腦卒中發(fā)生在睡眠期間［28］，但對于醒后卒中且最后被發(fā)現(xiàn)正常的時(shí)間＞4.5 h的患者，通常不予以阿替普酶IVT治療。PICO：對于癥狀發(fā)作時(shí)間不明確的醒后卒中患者，阿替普酶IVT治療能否產(chǎn)生更好的功能預(yù)后？目前5項(xiàng)醒后卒中阿替普酶IVT治療的RCT［23，25，29-32］均依賴影像學(xué)輔助選擇阿替普酶IVT治療患者，比如MRI DWI/FLAIR失配、顱腦CT或MRI核心/灌注失配。WAKE-UP試驗(yàn)［29］包括503例醒后卒中患者，最后被發(fā)現(xiàn)正常的時(shí)間＞4.5 h，并且在DWI上出現(xiàn)了急性缺血性病變，但在FLAIR上沒有明顯的腦實(shí)質(zhì)高信號（MRI DWI/FLAIR失配）。這些非機(jī)械取栓患者隨機(jī)接受阿替普酶0.9 mg/kg或安慰劑治療，主要終點(diǎn)為90 d時(shí)最佳功能預(yù)后，結(jié)果顯示，4%的患者出現(xiàn)顱內(nèi)血管閉塞，阿替普酶IVT治療獲得最佳功能預(yù)后的校正后OR為1.61〔95%CI（1.09，2.36），P=0.02〕，良好功能預(yù)后的校正后OR為1.62〔95%CI（1.17，1.23），P=0.003〕。阿替普酶 IVT治療還與sICH的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)（2.0%比0.4%，P=0.15），但與90 d死亡率升高無關(guān)（4.1%比1.2%，P=0.07）。EXTEND試驗(yàn)［23］比較了225例癥狀發(fā)作時(shí)間4.5～9.0 h或醒后卒中（距睡眠時(shí)間中點(diǎn)9.0 h以內(nèi)）患者，納入標(biāo)準(zhǔn)為顱腦CT或MRI核心/灌注失配的患者，研究發(fā)現(xiàn)，阿替普酶IVT治療與90 d最佳功能預(yù)后相關(guān)〔校正后RR=1.44，95%CI（1.01，2.06），P=0.04〕。值得注意的是，如果研究人員使用除校正的Poisson回歸和mRS評分0～1分為主要終點(diǎn)以外的其他分析方法，則該研究未能證明阿替普酶IVT治療的優(yōu)越性。阿替普酶IVT治療的sICH風(fēng)險(xiǎn)更高〔校正后RR=7.22，95%CI（0.97，53.5），P=0.05〕。阿替普酶IVT治療在3個(gè)時(shí)間段（癥狀發(fā)作時(shí)間4.5～5.9 h、 6.0～9.0 h和醒后卒中）患者中治療效果無差異（P交互=0.41）。共有146例（65%）患者為醒后卒中，該亞組患者中，最佳功能預(yù)后的調(diào)整后RR為1.53〔95%CI（0.97，2.43）〕。2021版ESO指南建議：對于醒后卒中患者，如果最后被發(fā)現(xiàn)正常的時(shí)間＞4.5 h，MRI DWI/FLAIR失配，且不適合或未計(jì)劃機(jī)械取栓，建議進(jìn)行阿替普酶IVT治療（強(qiáng)推薦，高質(zhì)量證據(jù)）。對于醒后卒中患者，如果從睡眠時(shí)間中點(diǎn)開始的9.0 h內(nèi)顱腦CT或MRI核心/灌注失配，并且不適合或未計(jì)劃機(jī)械取栓，建議進(jìn)行阿替普酶IVT治療（強(qiáng)推薦，中質(zhì)量證據(jù)）。專家共識：對于就診于取栓中心且符合阿替普酶IVT治療和機(jī)械取栓適應(yīng)證的患者，6/9名專家建議在機(jī)械取栓前使用阿替普酶IVT治療。對于就診于非取栓中心且符合阿替普酶IVT治療和機(jī)械取栓適應(yīng)證的患者，7/9名專家建議在機(jī)械取栓前使用阿替普酶IVT治療。2021版ESO指南指出，在許多此類患者中，阿替普酶IVT治療的利弊平衡存在臨床不確定性。但是，由于缺乏關(guān)于阿替普酶IVT治療的RCT，因此尚不清楚癥狀發(fā)作時(shí)間4.5～9.0 h的患者阿替普酶IVT治療的確切效果。

3.3 癥狀發(fā)作時(shí)間不明確的醒后卒中患者阿替普酶IVT治療的出血、死亡風(fēng)險(xiǎn) 癥狀發(fā)作時(shí)間不明確的腦卒中溶栓試驗(yàn)評估（Evaluation of Unknown Onset Stroke Thrombolysis Trials，EOS）對由高級腦成像指導(dǎo)的癥狀發(fā)作時(shí)間不明確的缺血性腦卒中患者使用阿替普酶IVT治療的RCT進(jìn)行了系統(tǒng)回顧和個(gè)體參與者數(shù)據(jù)薈萃分析，共有843例患者M(jìn)RI DWI/FLAIR失配，結(jié)果顯示，阿替普酶IVT治療與最佳功能結(jié)局相關(guān)〔校正后的OR=1.49，95%CI（1.10，2.03），P=0.01〕，與良好功能結(jié)局相關(guān)〔校正后的OR=1.39，95%CI（1.05，1.80），P=0.02〕，但與安慰劑或標(biāo)準(zhǔn)治療相比，其有更高的sICH風(fēng)險(xiǎn)（3.0%比0.5%，P=0.02）和3個(gè)月內(nèi)死亡率〔校正后的OR=2.06，95%CI（1.03，4.09），P=0.04〕［33］。

4 IVT治療藥物及劑量

4.1 阿替普酶與替奈普酶 盡管替奈普酶具有許多潛在的優(yōu)勢，但是對于急性缺血性腦卒中患者，替奈普酶是否優(yōu)于阿替普酶仍不確定。低質(zhì)量的證據(jù)表明，在大血管閉塞機(jī)械取栓患者中，替奈普酶優(yōu)于阿替普酶［34］。對于癥狀發(fā)作時(shí)間＜4.5 h且不符合機(jī)械取栓條件的患者，2021版ESO指南建議使用阿替普酶而非替奈普酶進(jìn)行IVT治療（弱推薦，低質(zhì)量證據(jù)）。對于伴有大血管閉塞且符合機(jī)械取栓條件的患者，在機(jī)械取栓前考慮進(jìn)行IVT治療，建議使用0.25 mg/kg替奈普酶，而不使用0.9 mg/kg阿替普酶（弱推薦，低質(zhì)量證據(jù)）。這里提到了替奈普酶的治療優(yōu)勢，特別是新型冠狀病毒肺炎流行時(shí)，替奈普酶具有更短的準(zhǔn)備時(shí)間與注射時(shí)間，不需要開通和維護(hù)第二條靜脈通路與靜脈輸液泵，對于伴有大血管閉塞且符合機(jī)械取栓條件的患者，靜脈給藥后進(jìn)行患者轉(zhuǎn)移所需要的時(shí)間更短，可減少新型冠狀病毒肺炎流行時(shí)病毒在急診的傳播和阿替普酶的短缺［35］。

4.2 阿替普酶劑量 對于癥狀發(fā)作時(shí)間＜4.5 h的急性缺血性腦卒中患者，2021版ESO指南指出標(biāo)準(zhǔn)劑量的阿替普酶（0.9 mg/kg）優(yōu)于低劑量的阿替普酶（0.6 mg/kg）（強(qiáng)推薦，高質(zhì)量證據(jù)）。避免使用低劑量的阿替普酶，或在阿替普酶中添加超聲或即刻抗血小板藥物，因?yàn)槠洳粫?huì)帶來更大的無殘障生存機(jī)會(huì)。

5 合并用藥

5.1 抗血小板藥物和維生素K拮抗劑 MALHOTRA等［36］對9項(xiàng)觀察性研究的薈萃分析，包括了66 675例接受阿替普酶IVT治療的急性缺血性腦卒中患者，其未能證明雙聯(lián)抗血小板治療與sICH相關(guān)，與以往指南建議相同，2021版ESO指南建議腦卒中前使用單一或雙重抗血小板藥物，使用阿替普酶IVT治療（強(qiáng)推薦，低質(zhì)量證據(jù)）。對于使用維生素K拮抗劑且國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）≤1.7的患者，建議使用阿替普酶IVT治療（強(qiáng)推薦，低質(zhì)量證據(jù)）；對于INR＞1.7或凝血結(jié)果未知患者，不建議使用阿替普酶IVT治療（強(qiáng)推薦，極低質(zhì)量證據(jù)）。阿替普酶IVT治療的RCT排除了INR＞1.7的患者，并且歐洲禁止阿替普酶IVT治療用于所有接受維生素K拮抗劑治療的患者［37］。在美國“跟著指南走-腦卒中（Get With The Guidelines-Stroke，GWTG）”項(xiàng)目注冊表中，接受阿替普酶IVT治療的23 437例患者中，有1 802例（7.7%）接受了華法林治療，INR≤1.7。在對潛在的混雜因素進(jìn)行調(diào)整后，結(jié)果顯示，華法林的使用與sICH、嚴(yán)重的全身性出血或院內(nèi)死亡無相關(guān)性［38］。

5.2 發(fā)病前48 h內(nèi)使用新型口服抗凝藥（new oral anticoagulants，NOACs） NOACs的使用可能會(huì)增加阿替普酶IVT治療sICH的風(fēng)險(xiǎn)，NOACs藥物說明書上提到，如果腦卒中發(fā)生前48 h內(nèi)已使用NOACs，則禁止使用阿替普酶IVT治療。一項(xiàng)隊(duì)列研究的薈萃分析結(jié)果顯示，與使用華法林治療的患者相比，發(fā)病前48 h內(nèi)使用NOACs的患者接受阿替普酶IVT治療并不增加sICH的風(fēng)險(xiǎn)〔OR=0.77，95%CI（0.28，2.16）〕，與無抗凝的患者相比也不增加sICH的風(fēng)險(xiǎn)〔OR=0.87，95%CI（0.32，2.41）〕［39］。2021 版 ESO 指南提出，如無特定凝血檢驗(yàn)結(jié)果，即凝血因子Ⅹa抑制劑的抗Ⅹa活性、直接凝血酶Ⅱa抑制劑達(dá)比加群酯的凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）或NOACs血藥濃度，不建議使用阿替普酶IVT治療（強(qiáng)推薦，極低質(zhì)量證據(jù)）。對于有特定凝血檢驗(yàn)結(jié)果，抗Ⅹa活性＜0.5 U/ml或PT＜60 s的患者，相關(guān)證據(jù)不足，但7/9名專家建議使用阿替普酶IVT治療（專家共識）。對于使用達(dá)比加群酯的患者，8/9名專家建議聯(lián)用依達(dá)賽珠單抗（idarucizumab）和阿替普酶IVT治療。使用凝血因子Ⅹa抑制劑的患者，所有專家不推薦聯(lián)用安德沙特（andexanet，凝血因子Ⅹa抑制劑逆轉(zhuǎn)劑）和阿替普酶IVT治療。PICO：對于使用NOACs的急性缺血性腦卒中患者，阿替普酶IVT治療能否有更好的功能預(yù)后？目前已經(jīng)提出了許多治療決策算法，根據(jù)這些算法，可以使用阿替普酶IVT治療的情況包括：（1）使用達(dá)比加群酯的患者，如果PT正?；颍?0 s；（2）使用利伐沙班的患者，血漿濃度＜20 ng/ml，或＜50 ng/ml，或抗Ⅹa活性＜0.5 U/ml；（3）使用阿哌沙班的患者，抗Ⅹa活性＜0.5 U/ml；（4）使用艾多沙班的患者，抗Ⅹa活性＜0.5 U/ml［40-41］。除利伐沙班的血藥濃度低于臨界值（＜20 ng/ml）外，尚未在臨床實(shí)踐中測試過這些治療決策算法的安全性。不同研究中，用于選擇阿替普酶IVT治療患者的凝血參數(shù)不同，并且全身凝血試驗(yàn)，例如PT、活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT）和INR對于NOACs而言不是特異性的。因此，需要進(jìn)一步的研究來確定最佳的凝血參數(shù)（例如達(dá)比加群酯的PT，利伐沙班、阿哌沙班和艾多沙班的Ⅹa活性或單獨(dú)的NOACs血漿濃度）。2021版ESO指南認(rèn)為，在獲得此類數(shù)據(jù)之前，對于腎功能正常的發(fā)病前48 h內(nèi)接受NOACs治療的患者，不應(yīng)隨意使用阿替普酶IVT治療。2021版ESO指南認(rèn)為，對于發(fā)病前48 h內(nèi)使用NOACs的大血管閉塞患者，機(jī)械取栓似乎是安全的。

5.3 逆轉(zhuǎn)劑拮抗NOACs的抗凝作用 已經(jīng)有研究者提出使用逆轉(zhuǎn)劑拮抗NOACs的抗凝作用［42］。依達(dá)賽珠單抗可用于逆轉(zhuǎn)達(dá)比加群酯活性，并且該治療已在院前和醫(yī)院環(huán)境的小型研究中進(jìn)行了測試［43］。然而，從理論上講，逆轉(zhuǎn)劑可能會(huì)增強(qiáng)缺血性腦卒中急性期患者的血栓前活性，并增加缺血性事件的風(fēng)險(xiǎn)。盡管如此，來自德國和新西蘭2個(gè)國家的隊(duì)列研究均未記錄到此類并發(fā)癥［44-45］。已經(jīng)有研究者提出了測量抗Ⅹa活性的方法，特別是在NOACs血漿濃度不易獲得的情況下，應(yīng)使用凝血因子Ⅹa抑制劑進(jìn)行阿替普酶IVT治療前預(yù)處理。安德沙特是修飾的重組凝血因子Ⅹa，安德沙特治療與凝血因子Ⅹa抑制劑相關(guān)出血的完整研究報(bào)告-4（full study report of andexanet alfa for bleeding associated with factor Ⅹ a inhibitors，ANNEXA-4）研究顯示，在阿替普酶IVT治療前，安德沙特可以逆轉(zhuǎn)凝血因子Ⅹa抑制劑在急性缺血性腦卒中患者中的抗凝作用［46］。但是，安德沙特的輸注需要2 h，這可能會(huì)影響患者接受阿替普酶IVT治療。此外，可能會(huì)發(fā)生抗Ⅹa活性的反彈作用。不同于依達(dá)賽珠單抗，在需要急診手術(shù)/緊急操作的患者中，安德沙特尚未被批準(zhǔn)用于逆轉(zhuǎn)凝血因子Ⅹa抑制劑的活性。此外，美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）關(guān)于安德沙特的處方信息包括黑框警告中，提示有關(guān)靜脈和動(dòng)脈血栓栓塞事件的風(fēng)險(xiǎn)。所以，2021版ESO指南警告不要超適應(yīng)證（off-label）使用此藥。

6 小結(jié)

總之，2021版ESO指南的優(yōu)勢在于其是使用系統(tǒng)的方法并根據(jù)ESO標(biāo)準(zhǔn)操作程序制定的，同時(shí)遵循GRADE（Grading of Recommendations，Assessment，Development，and Evaluation）方法對證據(jù)質(zhì)量和推薦強(qiáng)度進(jìn)行分級。特別是，對于超時(shí)間窗、癥狀發(fā)作時(shí)間不明確或醒后卒中患者，基于多模態(tài)影像篩選適合使用阿替普酶IVT治療的患者已逐漸成為臨床治療趨勢。結(jié)合中國的實(shí)際情況，2016年中國腦卒中大會(huì)發(fā)布了《中國急性缺血性腦卒中靜脈溶栓指導(dǎo)規(guī)范》［47］，指出IVT治療是恢復(fù)急性缺血性腦卒中患者血流的重要措施之一，重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）和尿激酶是我國目前使用的主要溶栓藥，但該指導(dǎo)規(guī)范主要涉及癥狀發(fā)作時(shí)間3.0～4.5 h的患者，尚未涉及癥狀發(fā)作時(shí)間4.5～9.0 h的患者。隨著影像學(xué)評估的不斷開展，今后指南也會(huì)出臺針對超時(shí)間窗急性缺血性腦卒中患者的IVT治療方案。

本文無利益沖突。