經(jīng)皮冠狀動脈介入治療后冠狀動脈支架內(nèi)再狹窄的研究進展

彭壹怡，馬晶茹

（1.沈陽醫(yī)學(xué)院2018級碩士研究生，遼寧 沈陽 110034；2.沈陽醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院心血管內(nèi)科）

經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）術(shù)后再次復(fù)查冠狀動脈造影中支架內(nèi)全程及支架近、遠(yuǎn)端5 mm范圍內(nèi)管腔狹窄＞50%定義為冠狀動脈支架內(nèi)再狹窄（in－stent restenosis，ISR），且需滿足下列條件之一：反復(fù)心絞痛、客觀缺血的跡象，如心電圖改變、血流儲備分?jǐn)?shù)小于0.80、血管內(nèi)超聲治療最小橫截面積小于4 mm2（左主干＜6 mm2）；或即使沒有臨床癥狀或體征，再狹窄管腔直徑減少70%以上［1］。當(dāng)前，主要沿用Mehran分型法［2］對ISR進行分型，Ⅰ型：支架內(nèi)或邊緣部的狹窄長度小于或等于10 mm，稱為局限型；Ⅱ型：支架內(nèi)狹窄長度大于10 mm，稱為彌散型；Ⅲ型：狹窄長度不僅大于10 mm，且支架外也出現(xiàn)狹窄，稱為增生型；Ⅳ型：支架已完全閉塞，支架內(nèi)無血流通過，稱為閉塞型。其中Ⅰ型又可以分為ⅠA型：支架連接處或支架間隙的再狹窄；ⅠB型：支架邊緣再狹窄；ⅠC型：局限于支架體部再狹窄；ⅠD型：多灶型再狹窄。

1 ISR發(fā)生機制

ISR是進行性壞死核心形成、斑塊內(nèi)出血和血管 平 滑 肌 細(xì) 胞 （vascular smooth muscle cells，VSMCs）增殖的結(jié)果［3］。調(diào)查研究顯示，PCI術(shù)后患者約有30%會發(fā)生ISR［4］。PCI治療后的數(shù)分鐘至數(shù)小時，治療后血管開始彈性回縮及形成血栓，半小時后，新生內(nèi)膜增生（包括炎癥現(xiàn)象、VSMCs的遷移和增殖以及細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）的沉積和血管重塑。數(shù)周或數(shù)月后，該血管將會發(fā)生復(fù)雜的炎癥反應(yīng)及損傷內(nèi)膜修復(fù)［5－6］。

1.1 血管內(nèi)膜增生 當(dāng)血管內(nèi)皮受損時，新生的血管內(nèi)皮細(xì)胞生成的抗血栓分子和NO明顯減少，發(fā)生ISR風(fēng)險增高［7－8］，其次當(dāng)置入球囊或支架時，可能剝離冠狀動脈內(nèi)皮細(xì)胞，誘使血管內(nèi)中膜與外膜分離，內(nèi)膜下成分如膠原纖維、纖維連接蛋白、層粘連蛋白，在細(xì)胞因子、血栓素A2、ATP等作用下暴露，并在各級作用下發(fā)生血小板黏附、聚集與收縮，形成局部血栓。去內(nèi)皮化的血管內(nèi)，血小板、纖維蛋白在表面聚集，使細(xì)胞間黏附分子的生成增加［9］。同時，支架對血管的持續(xù)性牽拉，不斷刺激著血管內(nèi)皮，使血管中層發(fā)生慢性炎癥反應(yīng)，緩慢釋放炎癥介質(zhì)及炎性細(xì)胞，刺激內(nèi)膜增生［10］。單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞在受損血管局部浸潤并激活，再逐步釋放細(xì)胞因子，使炎癥級聯(lián)反應(yīng)不斷放大，形成新生動脈粥樣硬化［11］。

1.2 VSMCs的增殖和遷移 動脈粥樣硬化時，降低了VSMCs標(biāo)記物如平滑肌細(xì)胞肌球蛋白重鏈（smooth muscle cell myosin heavy chain，MYH11）、ACTA2、平滑肌細(xì)胞分化特異性抗原等的表達，增強了細(xì)胞增殖、遷移和分泌各種ECM蛋白和細(xì)胞因子的能力［12－13］。在血管因各種原因受損時，VSMCs完成收縮表型到合成表型轉(zhuǎn)化，大量合成型VSMCs在PDGF、堿性成纖維細(xì)胞生長因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）和TGF－β的作用下遷移到內(nèi)膜，并分泌細(xì)胞因子，加劇新生內(nèi)膜增生的進程，加重動脈粥樣硬化，并最終引起冠狀動脈管腔狹窄［13－14］。平滑肌細(xì)胞來源的巨噬細(xì)胞樣細(xì)胞可能通過降低清除脂質(zhì)、死亡細(xì)胞和壞死碎片的能力以及加重炎癥而促進ISR［14］。纖維帽（fibrous cap，F(xiàn)C）產(chǎn)生的膠原蛋白主要來源于VSMCs，VSMCs死亡、膠原蛋白和ECM的破壞使得纖維帽變薄，促使斑塊破裂，VSMCs可修復(fù)破裂并重組相關(guān)血栓，所以斑塊破裂往往是亞臨床的，復(fù)雜的斑塊經(jīng)常出現(xiàn)多次破裂和修復(fù)，最終導(dǎo)致管腔狹窄。研究表明，VSMCs的表型轉(zhuǎn)化、增殖和遷移，可能有NF－κB、Notch、絲裂原活化蛋白激酶信號通路、磷脂酶C／蛋白激酶C信號通路、Ca2＋／鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶信號通路、磷脂酰肌醇3激酶－絲氨酸／蘇氨酸激酶信號通路以及TGF－β1／smad信號通路等的參與［15］。

1.3 ECM重構(gòu) ECM是人體的重要組成部分，在心血管系統(tǒng)中起著重要的作用，包括維持心臟和血管網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)完整性，調(diào)節(jié)細(xì)胞黏附、遷移、增殖和傷口重塑［16］。同時它也參與了血管修復(fù)及重構(gòu)。細(xì)胞因子和生長因子激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)，觸發(fā)細(xì)胞骨架重構(gòu)，促進巨噬細(xì)胞、合成型VSMCs等炎性細(xì)胞黏附ECM，開始血管修復(fù)，從而促進ISR形成［16］。更多的VSMCs和炎性細(xì)胞黏附在ECM上增殖的同時，釋放基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP），MMP在梗死后心肌修復(fù)中發(fā)揮重要作用［17］，炎癥誘導(dǎo)的MMP過度活化則參與了ISR的發(fā)病機制。合成型VSMCs可以分泌透明質(zhì)酸和蛋白聚糖，將ECM中豐富的纖維蛋白穩(wěn)定交聯(lián)起來，在血管再狹窄后期，原有基質(zhì)降解的同時，新的基質(zhì)成分增加，膠原纖維機化與重排，進一步加重了血管再狹窄的嚴(yán)重程度［18］。

1.4 NA NA是指支架內(nèi)從正常內(nèi)膜層轉(zhuǎn)變?yōu)橹聞用}粥樣硬化的新內(nèi)膜，被認(rèn)為是血管愈合延遲的主要原因［19－20］。相比于裸金屬支架（bare metal stent，BMS）或第二代藥物洗脫支架（drug eluting stents，DES），第一代DES中NA發(fā)生得更早［21］。與冠狀動脈內(nèi)的動脈粥樣硬化相比，根據(jù)支架類型不同，支架置入后新內(nèi)膜的形成時間從數(shù)月到數(shù)年不等，NA中泡沫狀巨噬細(xì)胞積聚在鄰近的支架管腔表面，與原動脈粥樣硬化組織無關(guān)［22］。隨后巨噬細(xì)胞形成的纖維動脈粥樣硬化斑塊，可發(fā)展為薄帽狀纖維動脈粥樣硬化（thin－cap fibroatheroma，TCFA），它與急性血栓形成或無癥狀的慢性血栓閉塞及ISR有關(guān)。當(dāng)支架內(nèi)斑塊破裂產(chǎn)生的晚期血栓，若不表現(xiàn)為急性冠狀動脈綜合征或冠狀動脈猝死時，血栓可繼續(xù)發(fā)生炎癥反應(yīng)、平滑肌細(xì)胞浸潤、蛋白多糖和膠原基質(zhì)沉積，進而產(chǎn)生ISR［23］。

1.5 miRNAs miRNAs可促進mRNA降解或抑制其翻譯，參與細(xì)胞多項生命活動，還參與新生內(nèi)膜增生［24］，還可以介導(dǎo)血管壁內(nèi)皮細(xì)胞（endothelial cells，ECs）和VSMCs之間的細(xì)胞間信號傳導(dǎo)［25］，以及與其他細(xì)胞群（如單核細(xì)胞、周細(xì)胞或血小板）之間的信號傳導(dǎo)［26］，它們直接參與血栓形成、動脈粥樣硬化和血管重構(gòu)。Ji等［27］在血管損傷后7、14和28 d分析了140種miRNAs，發(fā)現(xiàn)部分miRNAs在人動脈粥樣硬化病變或血管損傷后升高，提示它們可能在調(diào)節(jié)血管對損傷的反應(yīng)中發(fā)揮相關(guān)作用。其中miR－21在VSMCs和ECs中均高表達，參與了VSMCs和ECs的增殖、遷移和凋亡的調(diào)節(jié)。Yuan等［28］研究結(jié)果表明，血漿中miR－143／145低水平患者更容易在DES植入后發(fā)生ISR，血漿miR－143／145水平較低是ISR的獨立危險因素，PCI前檢測miR－143／145可以幫助我們識別ISR高?；颊?。miRNAs的過度表達導(dǎo)致新內(nèi)膜不受控制的增生，增加ISR風(fēng)險。在體外和體內(nèi)血管損傷后，抑制miR－21的過度表達可增強細(xì)胞凋亡，抑制細(xì)胞生長，降低ISR發(fā)生率，其作用可能與PTEN增加和Bcl－2減少有關(guān)［26］。血小板內(nèi)含有大量miRNAs［29］，miRNAs對血小板功能及其對抗血小板治療的反應(yīng)性有重要意義，而血小板與血管內(nèi)血栓形成、動脈粥樣硬化和血管重塑息息相關(guān)，因此miRNAs與ISR形成密切相關(guān)［30］。

2 ISR危險因素

糖尿病被認(rèn)為是導(dǎo)致ISR發(fā)生的獨立危險因素之一［31－32］。一些研究報告稱男性患者ISR的風(fēng)險高于女性［33］，但該項研究并沒有得到相關(guān)數(shù)據(jù)支持。Singh等［34］的研究指出高血壓為ISR的危險因素，因為高血壓和再狹窄都涉及潛在的內(nèi)皮功能障礙。吸煙可以引起動脈內(nèi)皮細(xì)胞受損、細(xì)胞聚集、黏性增加，進而增加ISR發(fā)生率［35］。許多研究表明遺傳因素在ISR風(fēng)險中也占有不可忽視的地位［36］。還有研究認(rèn)為，支架本身對ISR的發(fā)生也有較大程度的影響［37］，如支架斷裂可能是ISR危險因素之一，支架斷裂越長，ISR的風(fēng)險越高［38］。在右冠狀動脈植入的支架比在左冠狀動脈植入的支架更容易發(fā)生斷裂，在一些長支架、血管迂曲、支架重疊等情況下也更容易斷裂，此時支架喪失完整性，可使血管再次發(fā)生后縮，或者斷裂的支架支柱突出進入管腔，從而導(dǎo)致血管部分閉塞。支架之間間隙可能會導(dǎo)致支架不能完全覆蓋病變，局部藥物不能有效地擴散到病變區(qū)域而發(fā)生ISR［39］。同時植入多個支架也可增加ISR風(fēng)險［40］。對植入支架的成分過敏也同樣不容忽視，有相關(guān)研究表明鎳過敏可能引起ISR［41］。Kocas等［42］認(rèn)為PCI患者不堅持使用他汀類藥物與ISR風(fēng)險增加有關(guān)。還有研究認(rèn)為，當(dāng)患者的總膽紅素越高，發(fā)生ISR的概率越低，而當(dāng)患者纖維蛋白原越高、年齡越大、尿酸越高，患者發(fā)生ISR的概率越高［43］。

3 預(yù)防ISR的治療措施

3.1 DES DES分為第一代主要包括西羅莫司洗脫支架（sirolimus eluting stents，SES）和紫杉醇洗脫支架（paclitaxel－eluting stent，PES）；第二代主要為伊維莫司洗脫支架（everolimus eluting stents，EES），二代DES相比第一代DES改善了支架相容性、輻射透明度和徑向強度，支架支柱更薄，增強了抗增殖作用，使炎癥反應(yīng)發(fā)生的更少，而且對于需要重復(fù)植入DES血管，第二代DES比第一代DES及BMS支架具有更薄的支板／聚合物，因此能更好地預(yù)防ISR［44］。DES自問世到現(xiàn)在，成為了ISR最常用的治療方法。對于頑固性ISR的最佳治療是2次或2次以上［45］。與裸金屬支架（bare metal stent，BMS）相比，DES降低了冠狀動脈ISR的發(fā)生率。當(dāng)發(fā)生大血管病變、先前植入的支架斷裂、ISR病變有明顯的支架反沖，或ISR病變球囊擴張后出現(xiàn)邊緣剝離時，DES可能是首選［46］。多次使用DES，還可能引起耐藥，從而導(dǎo)致廣泛狹窄。因此治療DES引起的ISR特別是多次復(fù)發(fā)性ISR的最佳方案還有待商榷。

3.2 藥物涂層球囊（drug coated balloons，DCB）DCB是一種半依從性的血管成形術(shù)球囊，當(dāng)與血管壁接觸時，將親脂性的化合物紫杉醇等抗增殖藥物迅速從親脂性基質(zhì)中釋放出來，藥物在球囊上轉(zhuǎn)運到病變部位，同時在擴張部位藥物快速、均勻地轉(zhuǎn)運到血管壁。DCB由于缺乏金屬支柱和高分子聚合物，可減少遲發(fā)型ISR的慢性炎癥的發(fā)生，避免了支架血栓形成和ISR復(fù)發(fā)的風(fēng)險，與DES相比，使用DCB手段治療的患者服用雙抗血小板治療的時間更短，同時金屬支架的缺乏和術(shù)后炎癥周期的縮短，幾乎消除了血栓形成的風(fēng)險［47］。DCB治療的ISR部分患者中使用雙抗血小板藥物僅1個月，但血栓發(fā)生率卻并沒有因此升高［48］。DCB球囊比第二代DES支架更容易運送至小血管（血管造影中血管直徑小于3 mm）、扭曲的動脈血管、ISR血管以及分叉病變中側(cè)支血管，歐盟先已批準(zhǔn)DCB用于小血管病變［49］。Nagaraja等［50］、Torii等［51］研究也顯示了DCB對冠脈分叉處病變治療的優(yōu)越性，Yabushita等［52］研究發(fā)現(xiàn)相比較于DES，DCB對腎功能的影響更小。

3.3 BA BA是最早用于治療冠狀動脈ISR的技術(shù)之一，它為因局灶性支架擴張不足和避免放置額外支架而引起的局灶性ISR提供了一種合適的治療選擇。盡管單獨使用BA治療冠狀動脈ISR具有潛在的吸引力，在Tosaka等［53］的研究中，BA術(shù)后再次發(fā)生ISR復(fù)發(fā)中，Ⅳ型完全閉塞型發(fā)生率最高，高達84.8%，增生型為53.3%，局限性、彌散性類較低為49.9%，表明除了需要短期增加血流以治愈局部缺血的患者，BA不適合治療閉塞性ISR。

3.4 近距離放射治療（vascular brachytherapy，VBT） VBT是指將放射源靠近缺血再灌注區(qū)而進行的冠狀動脈內(nèi)放射治療，通過抑制有絲分裂細(xì)胞的增殖和促進細(xì)胞凋亡而抑制支架內(nèi)的新內(nèi)膜形成，但不抑制支架邊緣，降低ISR復(fù)發(fā)率［54］。Varghese等［54］研究報道，VBT患者的主要心血管不 良 事 件 （major adverse cardiovascular events，MACE）發(fā)生率低于再次支架植入術(shù)，同時死亡率或心肌梗死率降低。VBT常見并發(fā)癥為邊緣再狹窄和遲發(fā)性再狹窄。由于近距離放射治療只在少數(shù)情況有效，且因較復(fù)雜性以及放射防護、放射劑量的不一致性問題，現(xiàn)一般用于實驗性研究，不用于臨床。

3.5 冠狀動脈斑塊旋切術(shù)（coronary atherectomy，CA） CA包括旋轉(zhuǎn)動脈切除術(shù)（rotational atherectomy，RA）和激光動脈切除術(shù)laser atherectomy，LA）。隨著如旋轉(zhuǎn)、定向動脈粥樣硬化切除術(shù)和準(zhǔn)分子激光等去瘤技術(shù)的發(fā)展，通過物理切除新生內(nèi)膜組織或新生動脈粥樣硬化斑塊為ISR提供了一種新的治療方法。該技術(shù)是先用減壓裝置取出多余的狹窄組織，然后再用擴張后的低壓球囊再灌注。Alfonso等［55］指出對于常規(guī)治療無效的病灶，應(yīng)考慮積極使用旋轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化切除術(shù)和準(zhǔn)分子激光加造影劑沖洗，從理論觀點來看，CA被認(rèn)為是有效治療ISR的潛在技術(shù)。有報道稱對于因支架擴張嚴(yán)重不足而出現(xiàn)頑固性ISR的患者，RA可能是最后選擇［56］。但目前所有的CA如刮擦或研磨，都不適用于較軟的組織，如血栓或新生內(nèi)膜增生，且移動的成分會增加支架破裂、碎裂或設(shè)備夾持的風(fēng)險，因此這種技術(shù)臨床應(yīng)用較少。

3.6 生物可吸收血管支架（bioresorbable vascular scaffolds，BVS） BVS是將抗增殖藥物輸送到ISR區(qū)域，類似于DCB血管成形術(shù)，但與DCB不同的是，這種支架可以防止球囊血管成形術(shù)中出現(xiàn)的與組織收縮相關(guān)的早期管腔丟失。此外，其在抗增殖藥物洗脫方面具有與DES相同的優(yōu)勢，與傳統(tǒng)的DES結(jié)構(gòu)不同，支架的生物可吸收特性避免了永久性的支架支撐層沉積，對術(shù)后血流面積影響較小，潛在地降低了ISR的風(fēng)險。這些特點使得BVS在ISR防治中成為一個有吸引力的理論選擇［57－58］。但BVS的徑向強度比DES低，且由于當(dāng)前技術(shù)尚不成熟，不適合治療ISR或小血管病變（直徑＜2.25 mm），目前尚無評估BVS治療ISR的比較有效的隨機試驗。

3.7 輔助藥物治療 DES治療ISR后，可以適當(dāng)延長雙聯(lián)抗血小板治療的持續(xù)時間［59］。DCB治療的ISR，是否延長雙聯(lián)抗板藥物的使用還沒有明確的共識。對于出現(xiàn)急性冠狀動脈綜合征的ISR病例，建議持續(xù)使用12個月雙聯(lián)抗血小板藥物［60－61］。他汀類藥物也可預(yù)防ISR發(fā)生率［62］。因此預(yù)防ISR所選的輔助藥物一般為雙聯(lián)或三聯(lián)抗血小板藥以及一些降脂藥。這些藥物可有效減少ISR復(fù)發(fā)或支架內(nèi)血栓。

綜上所述，對于ISR的研究是一個持續(xù)的過程，目前雖研究了各種方案預(yù)防及治療ISR，但仍以DES治療ISR為主，而DES使用的增加已經(jīng)產(chǎn)生了使用該技術(shù)后反復(fù)出現(xiàn)ISR的新患者群體［63］。這些患者后續(xù)治療仍是一個未解的問題，此外對于DCB的研究還很表淺，隨著研究的深入，在一些小的冠狀動脈ISR患者中，DCB是否可以完全替代DES，成為第一選擇，尚在爭論中。最后，BVS是一項很有前途的技術(shù)，它結(jié)合了DCB和DES的特性，同時避免了永久性支架的潛在缺點。因此，我們很期待不久的將來看見更多針對ISR這些方面的研究。