子宮肌瘤介入治療現(xiàn)狀及研究進(jìn)展

劉樹梅

（廣西梧州市岑溪市人民醫(yī)院，廣西 岑溪）

0 引言

子宮肌瘤也稱為子宮平滑肌瘤，屬于女性生殖器官良性腫瘤，臨床較為常見，也是引起婦科非急癥出血的重要因素之一?；颊吲R床表現(xiàn)除經(jīng)量增多及經(jīng)期延長外，還可能出現(xiàn)下腹部包塊，白帶增多，繼發(fā)性貧血，慢性盆腔痛，尿頻、尿急、尿痛，下腹墜脹不適，便秘等壓迫癥狀。尤其對(duì)育齡期女性而言，子宮肌瘤會(huì)直接影響其生育能力，降低妊娠率，增加流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)[1]?；颊甙l(fā)生惡變的幾率為0.4%～1.0%。臨床傳統(tǒng)治療方法為手術(shù)治療和藥物治療，兩種方法各有優(yōu)點(diǎn)。但對(duì)癥狀性子宮肌瘤患者而言，傳統(tǒng)腔鏡術(shù)或子宮切除術(shù)對(duì)患者帶來的創(chuàng)傷較大，會(huì)對(duì)生育功能造成一定影響，且容易引發(fā)各種并發(fā)癥，患者恢復(fù)速度較慢，對(duì)育齡期女性適用性較低。使用藥物治療的患者停藥后，子宮肌瘤會(huì)再次增大復(fù)發(fā)，療效并不理想。隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，微創(chuàng)介入治療逐漸應(yīng)用于臨床。作為一種新興理念和技術(shù)，微創(chuàng)介入治療具有創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少的特點(diǎn)，因此臨床接受度較高。目前常用的介入治療方式包括從MWA/RFA、HIFU 和UAE、海扶刀等。其中UAE 應(yīng)用于臨床治療已經(jīng)超過二十年，其療效與切除術(shù)相當(dāng)，在國內(nèi)外均得到廣泛應(yīng)用。本文分析子宮肌瘤介入治療的研究進(jìn)展。

1 子宮肌瘤介入治療常用方法

1.1 高強(qiáng)度聚焦超聲（HIFU）

HIFU 屬于無創(chuàng)治療方式的一種，安全有效，在臨床的應(yīng)用范圍較廣，尤其適用于癥狀性子宮肌瘤患者。它在MR 導(dǎo)引聚焦超聲（MRgFUS）和超聲下，充分利用超聲波能量的可透性和聚焦性，在體外聚集低能量超聲波，經(jīng)脫氣水囊等介質(zhì)，穿過患者皮膚聚焦于病灶處，引發(fā)瞬時(shí)高溫效應(yīng)（溫度升高可忽略），使病灶在非侵入性熱消融模式下發(fā)生凝固性壞死，進(jìn)而被機(jī)體溶解、吸收，但其他組織層不會(huì)受到高溫影響[2]。HIFU 治療的基礎(chǔ)是壓電超聲換能器產(chǎn)生的脈沖，其周期僅有數(shù)秒鐘。HIFU 適應(yīng)證與患者肌瘤數(shù)量、位置和大小有關(guān)。適用于肌瘤數(shù)量少于5 枚、主要肌瘤直徑＜10 cm、肌瘤血供不明顯、病灶中心為主與皮膚的距離＜12 cm、與骶骨的距離＞4 cm 患者；禁止應(yīng)用于妊娠期、帶細(xì)長蒂肌瘤、伴腎功能不全和凝血功能障礙、有下腹壁瘢痕以及婦科惡性腫瘤以及急性炎癥患者。研究未發(fā)現(xiàn)HIFU 治療損傷患者生育能力有關(guān)案例，患者行HIFU 后仍能受孕，且未發(fā)生異常妊娠情況，因此可將其應(yīng)用于子宮肌瘤患者臨床治療中[3]。

接受HIFU 治療的大部分患者臨床癥狀均得到顯著改善，療效顯著?；颊咧委熀蟀l(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)較小，常見并發(fā)癥有下肢麻木、骶尾骨損傷、異常陰道流液、皮膚燒傷和下腹痛等，醫(yī)師仍需要引起重視。通過一項(xiàng)回顧分析2500例行UAE和HIFU 治療的子宮肌瘤患者，對(duì)比兩種治療效果后發(fā)現(xiàn)二者對(duì)患者生活質(zhì)量和癥狀嚴(yán)重程度的遠(yuǎn)期效果相當(dāng)，但HIFU 術(shù)后患者疼痛程度更輕[4]。影響HIFU 療效的因素有多種，據(jù)研究發(fā)現(xiàn)，HIFU 療效與非灌注體積百分率（NPV%）關(guān)聯(lián)較大，NPV%越高，表示HIFU 療效越好。當(dāng)NPV%大于80%時(shí)，患者復(fù)發(fā)率顯著降低。據(jù)研究證明HIFU 消融治療安全可靠，且長期有效，尤其對(duì)T1WI 輕度強(qiáng)化、前壁、T2WI 低信號(hào)、肌壁間子宮肌瘤效果更好[5]?，F(xiàn)階段HIFU 臨床研究熱點(diǎn)主要集中在如何提高消融率、縮短治療時(shí)間以及降低復(fù)發(fā)率。隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，近年出現(xiàn)了容積消融技術(shù)、全自動(dòng)分割法以及MRgFUS 實(shí)時(shí)體消融技術(shù)等，極大地提高了HIFU 的治療效果。其中容積消融技術(shù)通過匯聚超聲束，并使其圍繞圓心，從內(nèi)向外進(jìn)行連續(xù)圓周運(yùn)動(dòng)，一次消融直徑可達(dá)16 mm，大大增加了一次消融體積；全自動(dòng)分割法可有效減少患者NPV 計(jì)算時(shí)間；MRgFUS 實(shí)時(shí)體消融技術(shù)則通過多平面提供實(shí)時(shí)組織溫度繪圖，能及時(shí)調(diào)整超聲焦點(diǎn)，以便為靶區(qū)域傳輸最適當(dāng)熱劑量。此外，研究還發(fā)現(xiàn)在輔助治療和物理治療的幫助下，如0.9%氯化鈉溶液、無水乙醇、縮宮素和碘化油局部注射等，均有助于提高HIFU 療效[6]。而增效劑（超聲微泡對(duì)比劑、碘海醇等）的應(yīng)用能有效降低相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，縮短HIFU 治療時(shí)間，值得進(jìn)一步深入研究。

1.2 射頻消融（RFA）/微波消融（MWA）

RFA 主要通過將高頻率交流電轉(zhuǎn)化為熱能，進(jìn)而使肌瘤組織發(fā)生不可逆凝固性壞死，因此又稱為自凝刀。而MWA是利用微波輻射器轉(zhuǎn)變電磁波能量為微波輻射能，在傳導(dǎo)至目標(biāo)組織的過程中再次轉(zhuǎn)化成熱能，使靶點(diǎn)病灶局部發(fā)生瞬時(shí)高溫效應(yīng)，引發(fā)凝固性壞死，同時(shí)使組織內(nèi)部血管壁發(fā)生透壁性損傷。RFA 和MWA 適用于單枚肌瘤直徑＜5 cm、多枚肌瘤數(shù)目＜3，直徑在5 cm 以下、消融前3 個(gè)月內(nèi)未使用激素類藥物和不帶蒂肌瘤患者；禁止用于肌瘤突出子宮外1/3、伴腎功能不全和嚴(yán)重凝血功能障礙、有生育要求和婦科惡性腫瘤和急性炎癥患者。RFA 和MWA 對(duì)患者生育能力的影響目前缺乏有效數(shù)據(jù)，因此仍需進(jìn)一步深入研究。在MWA治療子宮肌瘤患者的相關(guān)研究中，通過術(shù)后復(fù)診隨訪，對(duì)比增強(qiáng)MRI(CE-MRI）或增強(qiáng)超聲（CEUS）結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者術(shù)后一年最佳肌瘤體積縮小率為93.1%，且并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較小，證明MWA 療效理想[7]。且術(shù)中采取軌道消融技術(shù)，即退針時(shí)沿入路對(duì)瘤周血管實(shí)施凝固，能有效降低患者出血風(fēng)險(xiǎn)。患者術(shù)后會(huì)出現(xiàn)輕微下腹痛、壞死組織碎片排出、＜20 d陰道流血等并發(fā)癥，但通常認(rèn)為是由消融后液化壞死和子宮內(nèi)膜炎癥的刺激而出現(xiàn)的正常術(shù)后反應(yīng)。與HIFU 治療相比，MWA 治療時(shí)間更短，消融區(qū)域更大，且費(fèi)用更低，操作簡單，安全性較高，且可在同一時(shí)間段或以后重復(fù)治療。此外，隨著醫(yī)學(xué)影像技術(shù)的發(fā)展，國內(nèi)外研究還在消融治療中應(yīng)用融合導(dǎo)航、超聲造影、彈性成像以及三維超聲等新技術(shù)，大大提高了消融療效和超聲圖像質(zhì)量[8]。

1.3 子宮動(dòng)脈栓塞術(shù)（UAE）

1.3.1 UAE 治療機(jī)制

UAE 通過介入栓塞肌瘤，阻止對(duì)肌瘤供血，使其缺血缺氧，進(jìn)而發(fā)生壞死，導(dǎo)致瘤體變性、萎縮，從而達(dá)到減輕或消除臨床癥狀的目的。行UAE 時(shí)，首先對(duì)患者實(shí)施局麻，于患者右側(cè)股動(dòng)脈采用Seldinger 法進(jìn)行穿刺，隨后采用5F Cobra 導(dǎo)管，于患者雙側(cè)髂內(nèi)動(dòng)脈內(nèi)進(jìn)行選擇性插管造影，明確雙側(cè)子宮動(dòng)脈走行和開口；之后再次進(jìn)行子宮動(dòng)脈造影，可明確子宮肌瘤大小、數(shù)目和血供情況。此外，同軸微導(dǎo)管插管可用于部分子宮動(dòng)脈紆曲、纖細(xì)患者。造影可見實(shí)質(zhì)期腫瘤呈球形染色；子宮動(dòng)脈主干延長紆曲，增粗；同時(shí)動(dòng)脈期末梢血管發(fā)生聚集，發(fā)生紊亂、增粗、增多，呈現(xiàn)“毛線團(tuán)”征[9]。行手術(shù)時(shí)應(yīng)栓塞雙側(cè)子宮動(dòng)脈，直至腫瘤染色完全消失。大部分子宮肌瘤的血氧供應(yīng)來自子宮動(dòng)脈，少數(shù)來自卵巢動(dòng)脈。而卵巢動(dòng)脈和子宮動(dòng)脈發(fā)生吻合的幾率約為10%～30%，因此，可采取預(yù)防性措施栓塞卵巢動(dòng)脈，以減少或避免卵巢動(dòng)脈發(fā)生意外栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。其中根據(jù)子宮肌瘤所處位置，又將其供血?jiǎng)用}分為兩類。第一類是子宮肌瘤主要供血?jiǎng)用}，向腫瘤中心供血，由彎曲、擴(kuò)張、發(fā)育良好的血管組成。第二是腫瘤外周供血?jiǎng)用}，主要由腫瘤外周細(xì)小血管網(wǎng)中的動(dòng)脈組成，兩類血管在瘤體內(nèi)會(huì)形成腫瘤血管床。行UAE 術(shù)后，腫瘤血管床與血供被永久阻塞，肌瘤會(huì)發(fā)生纖維化，同時(shí)發(fā)生液化。纖維細(xì)胞進(jìn)入腫瘤后會(huì)逐漸形成瘢痕組織，使腫瘤不斷縮小。同時(shí)通過陰道和卵巢側(cè)支循環(huán)血管，子宮肌層可迅速建立起新的血氧供應(yīng)通道，保證子宮血氧供應(yīng)正常。因此患者發(fā)生永久性不良影響的風(fēng)險(xiǎn)較小。

1.3.2 UAE 栓塞劑

選擇UAE 栓塞劑時(shí)應(yīng)選用不易吸收的材料。國外UAE常用栓塞劑為非球形聚乙烯醇、三丙烯明膠微球等顆粒材料；國內(nèi)栓塞劑材料種類較多，如明膠海綿、聚乙烯醇（PVA）、葡聚糖顆粒、真絲線段、白芨粉末、平陽霉素混合劑以及超液化碘化油、無水酒精等。根據(jù)栓塞及材料又將其分為顆粒型栓塞劑和液態(tài)型栓塞劑[10]。其中液態(tài)型栓塞劑主要有無水積聚酒精、碘油等。此類栓塞劑可隨血液流入瘤體末梢毛細(xì)血管床，使瘤體血管閉塞，能有效減小重新建立側(cè)支循環(huán)而導(dǎo)致的肌瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。據(jù)國內(nèi)研究報(bào)道，無水酒精（無水乙醇）能有效凝固蛋白，使靶血管發(fā)生永久閉塞，栓塞效果理想，但同時(shí)患者會(huì)產(chǎn)生劇烈疼痛感，且對(duì)臨床操作技術(shù)水平要求較高，且實(shí)際操作時(shí)要嚴(yán)格把握栓塞劑量，避免發(fā)生返流現(xiàn)象，進(jìn)而引起嚴(yán)重并發(fā)癥。碘油屬于溫暖和類栓塞劑，它通常不單獨(dú)使用，與平陽霉素共同制成混合乳劑使用，能有效促進(jìn)瘤體機(jī)化。

此外，栓塞時(shí)加入PVA 或明膠海綿顆粒，能有效減少或避免血流對(duì)碘油的沖刷作用。與國外單純使用PVA 顆粒栓塞相比，這種混合性栓塞可節(jié)約經(jīng)濟(jì)成本，且栓塞效果相當(dāng)，在國內(nèi)應(yīng)用較廣。常見顆粒型栓塞劑主要有PVA 顆粒、真絲線段、白芨粉末以及葡聚糖微球等。其中PVA 顆粒有多種規(guī)格，且制作均勻、精細(xì)，屬于永久性栓塞劑，可栓塞的最小動(dòng)脈直徑為0.3 mm，能使子宮肌瘤毛細(xì)血管網(wǎng)長期閉塞，效果較好。但由于其價(jià)格遠(yuǎn)高于其他栓塞材料，因此在國外使用比較廣泛。據(jù)實(shí)驗(yàn)證明，三聚糖凝膠（TGM）顆粒在栓塞腫瘤末梢血管床的同時(shí)，可經(jīng)局部血管壁進(jìn)行分解，擴(kuò)散至腫瘤組織內(nèi)，使腫瘤發(fā)生缺血性壞死，其效果優(yōu)于PVA 顆粒[11]。真絲線段價(jià)格低廉、制備簡單、取材方便，具有較好的生物相溶性，也具有永久栓塞性。臨床選擇線段顆粒應(yīng)遵循正常子宮組織無壞死，肌瘤血供完全阻斷的原則。此外白芨中所含的黏液質(zhì)（霹靂果多糖）有較好的抗腫瘤作用。白芨粉末能均勻分布于肌瘤供血?jiǎng)用}內(nèi)，能機(jī)械阻塞瘤體小血管；同時(shí)能降低纖維蛋白溶解酶活性，增強(qiáng)血小板Ⅲ因子活性，增加血管表面粗糙程度，促進(jìn)血栓形成，進(jìn)而達(dá)到完全栓塞子宮肌瘤供血?jiǎng)用}的目的，能有效避免肌瘤形成吻合支。葡聚糖微球具有長效性，能有效栓塞末梢性微動(dòng)脈，栓子無抗原性，且不易結(jié)塊，能有效阻斷肌瘤微動(dòng)脈血管網(wǎng)血流，不會(huì)引起栓塞血管及周圍組織發(fā)生炎癥，不會(huì)導(dǎo)致局部或全身毒性反應(yīng)。以上顆粒型栓塞劑均由各醫(yī)院制作，其大小和栓塞效用無法得到有效保障，因此患者發(fā)生復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)較高。

1.3.3 UAE 適應(yīng)證和禁忌證

UAE 的療效除與栓塞劑有關(guān)外，還受子宮肌瘤缺血壞死程度、速度和持續(xù)時(shí)間，以及子宮動(dòng)脈部位和直徑等因素影響。而UAE 療效不佳主要指患者術(shù)后瘤體縮小不足10%，需行子宮切除術(shù)，且癥狀較較術(shù)前有加重現(xiàn)象，這主要受患者術(shù)后合并子宮腺肌癥或患者本身肌瘤過大、術(shù)后管腔再通、血管變異、子宮內(nèi)膜異位等因素影響。UAE 治療失敗患者可選擇再行手術(shù)治療，且由于瘤體體積減小，血供減少，會(huì)大大提高再次手術(shù)的安全性，保證治療效果。UAE 適用于長期經(jīng)量過多、嚴(yán)重痛經(jīng)、腹壁畸形、腹脹、飽脹、伴隨骨盆壓迫不適或疼痛、尿潴留過多、尿頻、尿急、夜尿多和性交痛患者；禁止用于妊娠期、存在活動(dòng)性感染、對(duì)比劑過敏反應(yīng)、潛伏性甲亢、腎功能不全、凝血功能障礙以及疑似宮頸、子宮或附件惡性腫瘤患者。有研究指出UAE 對(duì)＞10 cm 子宮肌瘤的治療效果較好，且安全性高。但還沒有研究明確表明UAE 會(huì)影響生殖結(jié)果。UAE 患者術(shù)后常見并發(fā)癥為疼痛，疼痛程度和持續(xù)時(shí)間與患者腫瘤組織缺血壞死，累及周圍正常組織以及子宮發(fā)生缺血性痙攣關(guān)系密切；此外還與栓塞劑顆粒大小有關(guān)，顆粒越大，對(duì)腫瘤血管床栓塞效果越差，患者疼痛越輕，反之則越痛。但與肌瘤大小、數(shù)目和子宮大小無關(guān)。目前臨床常用止痛藥物為阿片類鎮(zhèn)痛藥物（肌肉注射）和非甾體類解熱鎮(zhèn)痛藥物（口服），但由于臨床患者用藥不符合臨床藥代動(dòng)力學(xué)給藥原則，且缺乏規(guī)范性，因此在維持鎮(zhèn)痛藥物濃度有效性方面難度較大。

有研究表明，UAE 可使患者臨床癥狀減少88%～92%，肌瘤體積減少50%～60%，異常子宮出血減少90% 以上；但有10%～15% 患者術(shù)后出現(xiàn)發(fā)熱、惡心、嘔吐、白細(xì)胞水平升高等栓塞后綜合征[12]。但隨著醫(yī)學(xué)研究的進(jìn)展，通過術(shù)后動(dòng)脈注射利多卡因，給予地塞米松治療、上腹下神經(jīng)阻滯和術(shù)前促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑等方法能有效降低患者術(shù)后發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。據(jù)報(bào)道，UAE 治療的近期和中期治療效果較為理想，患者臨床癥狀改善明顯，瘤體明顯縮小，但對(duì)其遠(yuǎn)期效果報(bào)道較少，還需進(jìn)一步深入研究。此外通過病理觀察結(jié)果，證實(shí)UAE 栓塞劑經(jīng)卵巢動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)和子宮動(dòng)脈進(jìn)入卵巢動(dòng)脈后會(huì)是卵巢血液受阻，發(fā)生缺血性損傷，進(jìn)而使卵巢功能下降、衰竭。行UAE 女性年齡偏大，會(huì)增加患者發(fā)生自然流產(chǎn)、剖宮產(chǎn)等合并癥風(fēng)險(xiǎn)，部分人認(rèn)為是由UAE 術(shù)后子宮收縮乏力引起。因此UAE 對(duì)妊娠結(jié)局的影響還需進(jìn)一步研究。引起上述現(xiàn)象的原因尚不清楚，UAE 對(duì)患者卵巢功能和月經(jīng)，以及育齡婦女生育功能的影響雖有一定報(bào)道，但其與UAE 之間的具體關(guān)系仍需進(jìn)一步深入研究。

1.4 海扶刀

傳統(tǒng)子宮全切術(shù)治療子宮肌瘤療效理想，但對(duì)患者造成的創(chuàng)傷較大；而微創(chuàng)技術(shù)的發(fā)展使腹腔鏡技術(shù)在臨床治療中得到應(yīng)用，大大減少了對(duì)患者的創(chuàng)傷，有利于改善患者預(yù)后，縮短康復(fù)時(shí)間；但由于其仍具有有創(chuàng)性，患者術(shù)后仍然存在子宮出血、感染等并發(fā)癥。因此，從長遠(yuǎn)來看，臨床治療子宮肌瘤的方向?yàn)榘踩愿?、效果好的非侵入性治療方式。海扶刀便屬于其中一種，它利用超聲波的物理特性，使之聚焦于患者體內(nèi)腫瘤病灶，能使病灶發(fā)生凝固性壞死，且不會(huì)損傷靶區(qū)外組織，有效提高了治療的準(zhǔn)確性；患者治療時(shí)無需進(jìn)行全身麻醉，也無需切除子宮，患者術(shù)后發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)較小，能有效縮短患者治療時(shí)間，促進(jìn)患者康復(fù)。同時(shí)通過B 超實(shí)時(shí)監(jiān)測，能方便醫(yī)師清楚觀察病灶情況，可隨時(shí)調(diào)整或修正治療計(jì)劃；若出現(xiàn)意外事件可立即終止治療，能有效保障患者治療安全性。海扶刀尤其適用于有生育需求、不能耐受手術(shù)的患者，療效顯著，安全可靠。

2 小結(jié)

醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展和醫(yī)學(xué)對(duì)子宮肌瘤介入治療的深入研究，使臨床愈加重視采用介入方法治療子宮肌瘤。而對(duì)有生育要求的子宮肌瘤患者應(yīng)采用非侵入性介入治療，以免損傷患者卵巢功能。HIFU 治療對(duì)患者產(chǎn)生的侵入性最小，能在取消麻醉和完全無創(chuàng)的條件下減輕患者癥狀，具有可重復(fù)性，患者術(shù)后不良反應(yīng)輕微，有利于縮短患者住院時(shí)間，促進(jìn)患者康復(fù)；但該種治療方式對(duì)肌瘤血供較豐富患者肌瘤位置要求較高，一次性消融體積有限，治療效果欠佳，患者發(fā)生不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)較大。RFA/MWA 治療在臨床的應(yīng)用相對(duì)較少。其中RFA 入路為女性生理腔道，精準(zhǔn)度較高，可控性強(qiáng)，對(duì)周圍組織的損傷較小，其且操作風(fēng)險(xiǎn)小、創(chuàng)傷小，但對(duì)患者肌瘤位置要求較高，且一次消融體積小，不適用于帶蒂漿膜下肌瘤患者；MWA 患者疼痛程度較輕，且一次消融范圍大，組織升溫快，溫度較高；但由于可控性差，且對(duì)病灶定位難度較大，容易損傷周圍組織。UAE 治療能有效改善患者癥狀，縮小瘤體體積，對(duì)肌瘤大小和數(shù)量無要求；但容易損傷患者卵巢功能，發(fā)生栓塞后綜合征，甚至導(dǎo)致閉經(jīng)。海扶刀通過聚焦超聲波能促使患者腫瘤病灶發(fā)生凝固性壞死，其不會(huì)損傷其他正常組織。傳統(tǒng)子宮肌瘤剔除術(shù)雖然能有效保證子宮功能，但對(duì)患者具有創(chuàng)傷性；而HIFU、RFA/MWA、UAE 和海扶刀等微創(chuàng)介入治療方式能有效減輕患者臨床癥狀，降低并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，改善患者預(yù)后，雖然這些方法目前仍存在一定局限性，但隨著醫(yī)學(xué)研究的深入和醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，會(huì)逐漸廣泛應(yīng)用于臨床治療，成為子宮肌瘤的主要治療方式。