成都市710 603例新生兒先天性甲狀腺功能減低癥篩查結(jié)果及患兒治療情況和智力發(fā)育影響因素

姜舟，劉奕君，李曉麗，王梅

電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦女兒童醫(yī)院成都市婦女兒童中心醫(yī)院，四川成都 611731

先天性甲狀腺功能減低癥(CH)是導(dǎo)致兒童智力低下的內(nèi)分泌疾病之一，多個(gè)國(guó)家發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)[1-2]，且由于CH在新生兒期通常沒(méi)有特異性臨床表現(xiàn)，故易被漏診和誤診[3]。新生兒疾病篩查能使CH患兒在疾病未出現(xiàn)臨床表現(xiàn)之前就被早期診斷，并通過(guò)有效的替代治療避免患兒重要器官出現(xiàn)不可逆的損害，但仍有部分患兒的神經(jīng)心理發(fā)育會(huì)受到不同程度的影響。成都市近年來(lái)CH篩查率均達(dá)到98%以上，確診的CH患兒大部分都在本中心進(jìn)行治療及隨訪。本研究分析了2016年1月—2018年12月成都市710 603例新生兒先天性甲狀腺功能減低癥篩查結(jié)果及患兒治療情況和智力發(fā)育影響因素，旨在優(yōu)化CH篩查結(jié)果及患兒治療及管理工作。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年1月—2018年12月成都市新生兒疾病篩查中心管轄范圍內(nèi)23個(gè)區(qū)、市、縣出生的新生兒710 603例。所有篩查的新生兒均經(jīng)家長(zhǎng)知情同意，并簽署篩查知情同意書(shū)。CH確診標(biāo)準(zhǔn)參照2009年國(guó)家衛(wèi)生部頒布的《新生兒疾病篩查管理辦法》診斷標(biāo)準(zhǔn)。另隨機(jī)選取2016年—2018年我院兒童保健中心定期體檢的正常兒童210例作對(duì)照，剔除早產(chǎn)兒、高危兒及患有其他可影響體格智力發(fā)育疾病的患兒。

1.2 CH篩查方法 按《新生兒疾病篩查管理辦法》要求，出生72 h后的新生兒，經(jīng)充分哺乳后采足跟血3滴，滴于專用濾紙上，自然晾干并密封保存于2～8 ℃冰箱內(nèi)，5個(gè)工作日內(nèi)由專人遞送到成都市篩查分中心。采用時(shí)間分辨免疫熒光法(DELFIA)檢測(cè)干血濾紙片中促甲狀腺激素(TSH)。TSH<9 μIU/mL為CH陰性，9～19 μIU/mL為CH可疑陽(yáng)性，≥20 μIU/mL為CH陽(yáng)性。結(jié)果為CH可疑陽(yáng)性者召回再取足跟血復(fù)查，CH陽(yáng)性者及兩次檢測(cè)結(jié)果均為可疑陽(yáng)性者召回新篩中心門(mén)診，化學(xué)發(fā)光法測(cè)靜脈血清TSH、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)和游離甲狀腺素(FT4)，血清TSH水平增高、血清FT4水平降低診斷為CH[3]。

1.3 CH治療方法 參照2011《先天性甲狀腺功能減低癥診療共識(shí)》標(biāo)準(zhǔn)[4]。①治療：確診CH患兒立即口服5～15 μg/(kg·d)左旋甲狀腺素鈉(L-T4，德國(guó)默克雅伯公司)，治療目標(biāo)為T(mén)SH降至正常、FT4達(dá)正常水平，且無(wú)甲亢表現(xiàn)。隨訪期間根據(jù)血清TSH、FT4情況調(diào)整藥量。如彩超提示無(wú)甲狀腺發(fā)育異常(甲狀腺發(fā)育不良或異位)患兒，正規(guī)服藥治療2～3 a，停藥1個(gè)月確定是否為暫時(shí)性甲減。②隨訪：用藥2周后復(fù)查血清TSH、FT3和FT4，一歲以內(nèi)每3個(gè)月隨訪1次，1～3歲每4個(gè)月隨訪1次，3歲以上每6個(gè)月隨訪1次，藥物劑量改變則1個(gè)月復(fù)查1次甲功。同時(shí)定期監(jiān)測(cè)身高、體質(zhì)量，在1歲、3歲、6歲進(jìn)行GESELL測(cè)試以評(píng)估智力。

1.4 CH患兒智力發(fā)育影響因素分析方法 采用蓋澤爾嬰幼兒發(fā)展量表(GESELL，包括語(yǔ)言能區(qū)、精細(xì)動(dòng)作能區(qū)、大運(yùn)動(dòng)能區(qū)、適應(yīng)性能區(qū))對(duì)CH患兒進(jìn)行測(cè)試，計(jì)算智能發(fā)育商(DQ值)，DQ平均分值>85分為智力發(fā)育完全正常，70～85分為基本正常，<70分為智力發(fā)育不良。將CH患兒按DQ平均分值不同分為異常者(7085分)，比較兩者性別(男性記1分，女性記0分)、孕周、產(chǎn)重、生活地區(qū)(城市記1分、周邊區(qū)縣記2分)、初治藥量、初治日齡、甲狀腺彩超情況[未見(jiàn)異常記1分，長(zhǎng)大、血流豐富記2分，發(fā)育異常(缺如、偏小、未探及)記3分]、父母學(xué)歷(大專以上記1分，初中、高中(含中專)記2分，小學(xué)記3分)及初治日齡、治療依從性(年復(fù)查次數(shù)≥3次記1分，<3次記2分)、FT4初診值、FT4維持水平(高水平記1分，中等水平記2分，低水平記3分)有無(wú)差別。

2 結(jié)果

2.1 CH篩查情況 2016—2018年成都市總新生兒活產(chǎn)數(shù)為723 103例，進(jìn)行CH篩查710 603例(98.27%)，初篩CH陽(yáng)性患兒4234例(0.59%)，召回復(fù)查4 035例(95.30%)，確診CH患兒253例(0.03%)。確診CH患兒中有2例放棄治療，21例在家長(zhǎng)自行選擇的其他醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行正規(guī)治療，15例在治療過(guò)程中失訪，余下215例在本中心進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪及治療。經(jīng)過(guò)3～5年隨訪觀察，目前72例(33.49%)確定為暫時(shí)性甲減，46例(21.40%)為永久性甲減，余下97例(45.11%)仍在繼續(xù)觀察。

2.2 CH治療情況 147例(68.37%)患兒在1月齡內(nèi)開(kāi)始口服左旋甲狀腺素鈉治療，58例(26.98%)患兒在2～3月齡開(kāi)始治療，10例(4.65%)在3月齡后開(kāi)始治療。174例(80.93%)患兒FT4在14 d以內(nèi)恢復(fù)正常，130例(60.47%)患兒TSH在14 d～1個(gè)月恢復(fù)正常。隨訪獲得體格發(fā)育數(shù)據(jù)215例(男110例，女105例)，與同齡正常兒童對(duì)比，發(fā)現(xiàn)79.10%的CH患兒達(dá)到同齡兒童身高標(biāo)準(zhǔn)，86.52%的CH患兒達(dá)到同齡兒童體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(P均>0.05)，詳見(jiàn)表1。獲得GESELL測(cè)試結(jié)果210例(男110例，女100例)，210例CH患兒中DQ平均分≤70分3例、>70分207例，正常對(duì)照兒童分別為1、209例，兩者比較，P均>0.05；210例CH患兒DQ平均分≤85分70例、>85分140例，正常對(duì)照兒童分別為45、165例，兩者>85分例數(shù)比較，P<0.05。

表1 入選對(duì)像不同月齡體質(zhì)量、身高

2.3 CH患兒智力發(fā)育影響因素分析結(jié)果 語(yǔ)言能區(qū)異常CH患兒性別賦分(0.55±0.49)分、生活地區(qū)賦分(1.64±0.48)分、母孕周(38.9±1.49)周、產(chǎn)重(3.20±0.43)kg、初始藥量(7.99±1.31)μg、初治日齡(34.4±26.6)d、甲狀腺彩超賦分(2.10±0.49)分、父親學(xué)歷賦分(1.67±0.51)分、父親年齡(30.6±5.52)歲、母親學(xué)歷賦分(1.67±0.54)分、母親年齡(28.3±4.98)歲、治療依從性賦分(1.18±0.39)分、FT4初診值(0.50±0.22)ng/dL、FT4維持水平賦分(1.84±0.52)分，語(yǔ)言能區(qū)正常CH患兒分別為(0.48±0.50)分、(1.67±0.47)分、(39.2±1.43)周、(3.30±0.49)kg、(7.73±1.07)μg、(32.1±25.2)d、(1.87±0.54)分、(1.53±0.52)分、(30.3±5.56)歲、(1.61±0.58)分、(28.1±4.32)歲、(1.13±0.34)分、(0.52±0.20)ng/dL、(1.70±0.58)分，兩者父親學(xué)歷賦分、甲狀腺彩超賦分比較，P均<0.05。

精細(xì)動(dòng)作能區(qū)異常CH患兒性別賦分(0.53±0.50)分、生活地區(qū)賦分(1.66±0.48)分、母孕周(39.0±1.51)周、產(chǎn)重(3.23±0.42)kg、初始藥量(7.88±1.50)μg、初治日齡(31.9±26.4)d、甲狀腺彩超賦分(2.11±0.50)分、父親學(xué)歷賦分(1.63±0.52)分、父親年齡(30.3±5.34)歲、母親學(xué)歷賦分(1.66±0.54)分、母親年齡(28.1±4.44)歲、治療依從性賦分(1.19±0.39)分、FT4初診值(0.49±0.22)ng/dL、FT4維持水平賦分(1.83±0.58)分，精細(xì)動(dòng)作能區(qū)正常CH患兒分別為(0.51±0.50)分、(1.65±0.48)分、(39.1±1.46)周、(3.25±0.44)kg、(7.86±1.27)μg、(33.9±25.7)d、(1.94±0.53)分、(1.60±0.52)分、(30.5±5.62)歲、(1.64±0.57)分、(28.3±4.78)歲、(1.14±0.35)分、(0.52±0.21)ng/dL、(1.57±0.54)分，兩者甲狀腺彩超賦分比較，P<0.05。

大運(yùn)動(dòng)能區(qū)異常CH患兒性別賦分(0.49±0.50)分、生活地區(qū)賦分(1.72±0.45)分、母孕周(38.9±1.56)周、產(chǎn)重(3.21±0.45)kg、初始藥量(8.00±1.23)μg、初治日齡(37.3±34.9)d、甲狀腺彩超賦分(2.07±0.51)分、父親學(xué)歷賦分(1.74±0.48)分、父親年齡(30.4±5.71)歲、母親學(xué)歷賦分(1.67±0.51)分、母親年齡(28.5±5.28)歲、治療依從性賦分(1.25±0.43)分、FT4初診值(0.47±0.23)ng/dL、FT4維持水平賦分(1.79±0.52)分，大運(yùn)動(dòng)能區(qū)正常CH患兒分別為(0.53±0.50)分、(1.62±0.49)分、(39.1±1.44)周、(3.27±0.43)kg、(7.81±1.20)μg、(31.6±21.0)d、(1.96±0.53)分、(1.55±0.53)分、(30.4±5.47)歲、(1.63±0.59)分、(28.1±4.41)歲、(1.12±0.32)分、(0.53±0.21)ng/dL、(1.77±0.56)分，兩者父親學(xué)歷賦分、治療依從性賦分比較，P均<0.05。

適應(yīng)性能區(qū)異常CH患兒性別賦分(0.52±0.50)分、生活地區(qū)賦分(1.71±0.46)分、母孕周(39.0±1.53)周、產(chǎn)重(3.21±0.41)kg、初始藥量(7.93±1.08)μg、初治日齡(33.1±27.4)d、甲狀腺彩超賦分(2.03±0.52)分、父親學(xué)歷賦分(1.68±0.51)分、父親年齡(1.68±0.51)歲、母親學(xué)歷賦分(1.72±0.56)分、母親年齡(28.10±5.51)歲、治療依從性賦分(1.19±0.40)分、FT4初診值(0.51±0.22)ng/dL、FT4維持水平賦分(1.80±0.56)分，適應(yīng)性能區(qū)正常CH患兒分別為(0.52±0.50)分、(1.61±0.49)分、(39.1±1.43)周、(3.28±0.45)kg、(7.81±1.30)μg、(33.4±24.7)d、(1.96±0.53)分、(1.55±0.52)分、(1.55±0.52)歲、(1.58±0.56)分、(28.3±3.90)歲、(1.13±0.34)分、(0.51±0.21)ng/dL、(1.75±0.54)分，兩者比較，P均>0.05。

CH智力發(fā)育影響因素Logistic分析結(jié)果顯示，甲狀腺發(fā)育有異常及FT4維持水平賦分低的患兒出現(xiàn)語(yǔ)言發(fā)育異常的風(fēng)險(xiǎn)增高，父親學(xué)歷賦分極低及依從性不好的患兒出現(xiàn)大運(yùn)動(dòng)發(fā)育異常的風(fēng)險(xiǎn)增高(P均<0.05)；適應(yīng)性能區(qū)和精細(xì)運(yùn)動(dòng)能區(qū)未發(fā)現(xiàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的影響因素(P均>0.05)。

3 討論

CH是由于各種因素使甲狀腺激素合成障礙、分泌減少，導(dǎo)致患兒生長(zhǎng)障礙，智能落后的常見(jiàn)小兒內(nèi)分泌疾病。由于新生兒期臨床癥狀并不具有特征性或癥狀輕微，故新生兒篩查是全世界公認(rèn)的早發(fā)現(xiàn)、早診斷該病的最有用的方式。CH公認(rèn)的治療方案是給予左旋甲狀腺素鈉口服替代治療，盡管普遍認(rèn)為經(jīng)過(guò)積極的藥物治療，CH患兒的智力及運(yùn)動(dòng)發(fā)育可達(dá)到正常，但也有不支持的文獻(xiàn)報(bào)道[5-6]。隨著近年CH基因檢測(cè)的開(kāi)展，越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)，不同基因突變位點(diǎn)可能表現(xiàn)為臨床患兒甲狀腺素缺乏程度不同，需要治療的持續(xù)時(shí)間不同及智力發(fā)育預(yù)后不同，為CH患兒的治療和干預(yù)指出了新的方向[7-10]。CH發(fā)病率世界各地報(bào)道不一，多在1/4 000。上海新華醫(yī)院對(duì)142余萬(wàn)新生兒進(jìn)行CH篩查，得出該病患病率為1/2 103[11]。其他各地報(bào)道顯示，CH發(fā)病率為1/1960～1/3 012[12-14]。楊麗涓等[15]發(fā)現(xiàn)，四川地區(qū)CH發(fā)病率為1/2 735，總體來(lái)說(shuō)成都市的CH發(fā)病率與四川地區(qū)一致，低于全國(guó)多數(shù)省市，高于世界其他國(guó)家。因成都市人口基數(shù)大，故CH確診人數(shù)并不少,對(duì)新生兒進(jìn)行CH篩查及對(duì)確診患者進(jìn)行規(guī)范的診斷、治療及管理意義重大。本研究顯示，710 603例新生兒中初篩CH陽(yáng)性4 234例，確診CH 253例。215例CH患兒中，205例在3月齡內(nèi)開(kāi)始治療；174例患兒FT4在14 d以內(nèi)恢復(fù)正常，130例患兒TSH在1個(gè)月以內(nèi)恢復(fù)正常；170例CH患兒身高、186例CH患兒體質(zhì)量達(dá)同齡兒童正常范圍；207例CH患兒GESELL測(cè)試DQ平均分>70分，與正常兒童的209例(99.52%)相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；140例CH患兒DQ平均分>85分，與正常兒童的165例(78.57%)相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。上述結(jié)果提示，成都市新生兒CH篩查率高，且比較全面而規(guī)范；對(duì)確診CH患兒進(jìn)行規(guī)范治療和管理后，患兒體格發(fā)育及智力發(fā)育基本達(dá)到正常兒童水平。但是仍有約1/3患兒智力發(fā)育水平僅達(dá)到基本正常，如何提高這部分患兒的智力預(yù)后是我們今后應(yīng)該關(guān)注的問(wèn)題。

智力發(fā)育與許多因素有關(guān)，圍產(chǎn)期異常導(dǎo)致大腦發(fā)育不成熟是其中之一[16]。甲狀腺發(fā)育不好的患兒無(wú)論形態(tài)、位置異常還是功能異常，都有可能使患兒存在宮內(nèi)的甲狀腺激素不足的情況，導(dǎo)致胚胎期的腦發(fā)育受到影響，因此即使生后甲狀腺功能控制良好，其智力發(fā)育與健康同齡兒童仍可能存在一定差距。故甲狀腺發(fā)育情況與CH轉(zhuǎn)歸有關(guān)，國(guó)內(nèi)多篇報(bào)道均得出類似結(jié)論[17-18]。2歲以內(nèi)特別出生后6個(gè)月內(nèi)是中樞神經(jīng)發(fā)育最迅速、可塑性最強(qiáng)、代償能力最好的關(guān)鍵期。若此時(shí)給予良性刺激，可促進(jìn)腦結(jié)構(gòu)和功能的代償，包括軸突繞道投射、樹(shù)突不尋常分叉，產(chǎn)生非常規(guī)的神經(jīng)突觸[19]等。鮑毓等[20]發(fā)現(xiàn)，CH患兒通過(guò)3～12個(gè)月的康復(fù)訓(xùn)練，患兒運(yùn)動(dòng)和智力發(fā)育均較對(duì)照組有提高。建議今后對(duì)于甲狀腺發(fā)育異常的CH患兒在6個(gè)月以前開(kāi)始加入康復(fù)訓(xùn)練，改善患兒的智力發(fā)育預(yù)后。智力發(fā)育是由生物學(xué)因素、行為特征和家庭環(huán)境質(zhì)量相互作用決定的，前者不隨主觀意志為轉(zhuǎn)移，而后天環(huán)境和教育條件是可以創(chuàng)造的。父親的學(xué)歷往往與家庭的整體文化水平，經(jīng)濟(jì)收入及家庭對(duì)子代教育的重視程度有直接關(guān)系，文化水平相對(duì)較低的家庭可能對(duì)醫(yī)生對(duì)疾病相對(duì)專業(yè)的介紹難以理解和接受，導(dǎo)致家長(zhǎng)對(duì)CH的診治不重視或延誤甚至放棄，降低治療的依從性，同時(shí)也可能忽略對(duì)CH患兒的早期教育。雖然CH的藥物替代治療費(fèi)用低廉，但每年3～4次的定期復(fù)查仍會(huì)產(chǎn)生一定的檢驗(yàn)費(fèi)用和交通費(fèi)用成本，對(duì)于居住地較偏遠(yuǎn)，交通不便的家庭也可能會(huì)降低依從性，如果是經(jīng)濟(jì)困難的家庭影響則更大。關(guān)于這一點(diǎn)國(guó)內(nèi)其他學(xué)者也有同樣的發(fā)現(xiàn)[21]。成都市有非常完善的新篩管理網(wǎng)絡(luò)，除了篩查中心有專職的兒科醫(yī)生定期看診以外，轄區(qū)內(nèi)每個(gè)區(qū)市縣均設(shè)置了篩查管理辦公室及專職的管理人員，今后應(yīng)充分發(fā)揮這些基層工作人員的作用，加強(qiáng)對(duì)父母學(xué)歷較低的重點(diǎn)CH家庭進(jìn)行CH衛(wèi)生知識(shí)的宣傳教育，幫助家長(zhǎng)培養(yǎng)良好的情緒和戰(zhàn)勝疾病的信心,使家長(zhǎng)理解后天教育的重要性，督促其按時(shí)進(jìn)行復(fù)查隨訪。FT4的維持水平主要與患兒口服的FT4劑量有關(guān)，劑量大血清FT4水平就高。目前各地使用的實(shí)際治療方案有兩種：標(biāo)準(zhǔn)劑量5～10 μg/(kg·d)和大劑量10～15 μg/(kg·d),有學(xué)者認(rèn)為8～10 μg/(kg·d)的劑量可以改善認(rèn)知和學(xué)習(xí)能力[22]，本次研究結(jié)論與之相符。今后隨訪過(guò)程中，應(yīng)積極調(diào)整藥量，使FT4水平維持在中高水平。本次進(jìn)行多因素回歸分析時(shí)適應(yīng)性能區(qū)和精細(xì)運(yùn)動(dòng)能區(qū)未發(fā)現(xiàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的影響因素，可能與納入研究的病例數(shù)不足或者尚有未納入研究的其他影響因素存在，在今后的研究中可進(jìn)一步完善。

總之，成都市CH篩查工作比較全面而規(guī)范，對(duì)確診患兒進(jìn)行規(guī)范的治療和管理，使絕大部分確診患兒的體格及智力運(yùn)動(dòng)發(fā)育達(dá)到同齡兒童水平。但成都市至今仍未開(kāi)展CH患兒的基因檢測(cè)，不利于明確該病病因，指導(dǎo)臨床治療及指導(dǎo)CH家庭生育二胎，應(yīng)盡快開(kāi)展。今后對(duì)于甲狀腺發(fā)育異常的CH患兒應(yīng)進(jìn)行早期康復(fù)訓(xùn)練；對(duì)父親學(xué)歷低及治療依從性差的CH 患兒應(yīng)聯(lián)合基層篩查管理人員共同進(jìn)行疾病的診治常識(shí)的宣傳教育，提高其依從性。