射頻消融治療肝細胞癌的預(yù)后因素及研究新進展

白秀梅,楊 薇

白秀梅,楊薇,北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所超聲科 惡性腫瘤發(fā)病機制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點實驗室 北京市 100142

0 引言

肝癌是全球第五大常見癌癥,是一個重大的全球衛(wèi)生問題[1].在我國,肝癌是導(dǎo)致癌癥相關(guān)死亡的第二大原因[2].肝細胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)約占肝癌的90%,由于部分患者就診時腫瘤分期較晚,HCC患者整體預(yù)后仍然較差,5年總體生存率約10%-12%[3].早期肝癌根治性治療后5年總生存率可達50%-70%[4-6],如肝切除術(shù)、肝移植和腫瘤消融術(shù).目前,肝切除術(shù)、消融(射頻消融,radiofrequency ablation,RFA;微波消融)、肝移植是肝癌的主要根治方法.中晚期肝癌治療方法包括肝動脈化療栓塞術(shù)(trans-arterial chemoembolization,TACE)、放療、免疫治療、靶向治療等[8,9].RFA是目前國際上應(yīng)用最廣泛、發(fā)表研究論文最多的局部消融治療方法,由于其微創(chuàng)、費用低、并發(fā)癥少、恢復(fù)快等特點,在根治性治療HCC中占據(jù)了重要的地位[6,10-13].多項研究均表明對于早期HCC和復(fù)發(fā)性HCC,尤其是直徑≤3 cm的腫瘤,射頻消融治療后整體生存期與手術(shù)切除的效果相似[14-21].

在過去的幾十年里,外科手術(shù)技術(shù)和三維立體定位放療的改進,使肝切除術(shù)及放療等治療方式的適應(yīng)證得以擴大,這樣的進步令射頻治療肝癌的優(yōu)勢受到了挑戰(zhàn)[22-27].射頻消融聯(lián)合其他治療是目前治療肝癌的一個熱點.越來越多研究表明,射頻消融聯(lián)合介入治療可提高患者的生存期或與手術(shù)切除效果相似[28-30].此外,射頻消融后局部腫瘤復(fù)發(fā)率較高的風(fēng)險仍然是一個需要解決的難題[6,31].

本文通過檢索Pub-Med及CNKI等數(shù)據(jù)庫,將RFA治療HCC相關(guān)研究進行了深入分析,闡述射頻消融治療手段的創(chuàng)新及進步,分析肝癌患者的長期預(yù)后,對今后的臨床實際工作提供參考和理論支持.

1 總生存期、無瘤生存期及局部腫瘤進展率

據(jù)多項臨床研究報道[17,32-34],RFA治療HCC的10年總生存率為27.3%-46.1%.對于腫瘤單發(fā)且最大徑≤3 cm的HCC患者,RFA治療后10年總生存率可高達74%[6,35],與手術(shù)切除效果相似.然而,對于有肝硬化背景且腫瘤最大徑為3-5 cm的HCC,選擇局部消融還是肝部分切除術(shù)仍存在爭議.對于直徑為3-5 cm的腫瘤患者,目前的研究認為手術(shù)切除的遠期總生存期比RFA略好[20].對于特殊人群,如年齡≥75歲的老年人,老年人受肝功能及其他基礎(chǔ)病的影響,與年輕患者不同,RFA治療較手術(shù)切除是相對有效和安全的[36].同樣,在HCC合并肝硬化的患者中,常常伴有門脈高壓,由于肝部分切除術(shù)后可能出現(xiàn)肝失代償、肝衰及出血等,RFA是首選治療方式.

總體而言,RFA治療小肝癌的總生存期是與手術(shù)相當(dāng)?shù)?與手術(shù)切除相比,經(jīng)皮RFA的侵襲性更小,并發(fā)癥風(fēng)險更低,這對于肝切除效果不佳的肝硬化患者比較適用.但是對于中等或大腫瘤的HCC治療決策,RFA可能不是最佳的適應(yīng)證.由于較大腫瘤周圍伴有微血管浸潤,這是決定治療后早期復(fù)發(fā)和生存的關(guān)鍵因素[37].因此,RFA治療較大腫瘤時,雖然可以進行多次重復(fù)RFA,由于腫瘤周圍的微血管侵犯,如果局部消融不徹底,不能完全達到消融安全范圍,早期復(fù)發(fā)率要略高于手術(shù)切除,這將影響患者的預(yù)后.

RFA治療HCC的早期復(fù)發(fā)率較手術(shù)切除稍高,但總體生存期無統(tǒng)計學(xué)差異.Pompili等人[38]進行傾向評分匹配分析了RFA與肝切除術(shù)治療早期小肝癌(≤2 cm)的療效和安全性.結(jié)果顯示4年局部腫瘤復(fù)發(fā)率RFA組高于手術(shù)切除組,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(20.5%vs0.4%,P<0.001);4年總生存期RFA組與手術(shù)切除組無顯著差異(66.2%vs74.4%,P=0.353).另外,RFA治療[12]明顯降低了治療相關(guān)死亡率(發(fā)生率0%vs8.0%,P<0.001),縮短了住院時間(RFA:1天vs手術(shù)切除:5天,P<0.001),在微創(chuàng)治療的優(yōu)勢是明顯優(yōu)于手術(shù)切除的.

一項薈萃分析[39]納入4項隨機對照研究和10項隊列研究比較RFA與微波消融(MWA)治療肝癌的療效.結(jié)果表明,經(jīng)皮MWA和RFA在腫瘤滅活率、局部腫瘤復(fù)發(fā)、無瘤生存期、總生存期和主要并發(fā)癥發(fā)生率沒有顯著差異.同樣,經(jīng)皮消融治療對≥3 cm的肝癌,MWA和RFA的腫瘤滅活率和局部腫瘤復(fù)發(fā)率無統(tǒng)計學(xué)差異.經(jīng)腹腔鏡消融,MWA組局部腫瘤復(fù)發(fā)率明顯降低(OR=2.16,95%CI:1.16-4.02,P=0.01),但MWA治療后主要并發(fā)癥發(fā)生率較高(OR=0.21,95%CI:0.04-1.03,P=0.05);兩組間腫瘤滅活率、無瘤生存期、總生存期無明顯統(tǒng)計學(xué)差異.

根據(jù)早期HCC的治療策略,在肝源短缺的情況下,RFA治療HCC為肝移植提供更多的緩解時間,可作為肝移植的橋梁[40,41].在長達10年的肝移植術(shù)后隨訪中[40],肝移植前經(jīng)過RFA治療,移植后的肝內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)率為5.6%.移植后5年和10年的總生存率分別為75.8%和42.2%,無復(fù)發(fā)生存率分別為71.1%和39.6%.因此,在肝癌患者等待肝移植過程中,RFA可作為一種過渡性治療,提高肝移植患者生存期,減少移植后腫瘤復(fù)發(fā).

由于RFA本身是局部治療方式,消融范圍有一定限制,在未來治療肝癌的領(lǐng)域中需要發(fā)展更多新技術(shù)并聯(lián)合其他治療,突破局限性,發(fā)揮RFA微創(chuàng)治療的優(yōu)勢,提高患者生存期及生活質(zhì)量的同時,最大程度減少局部腫瘤復(fù)發(fā).

2 影響預(yù)后因素

相關(guān)研究[14-20,42]已經(jīng)證實了影響肝癌射頻治療的預(yù)后因素主要有腫瘤的大小、數(shù)目、腫瘤分期、肝功能、甲胎蛋白等.在RFA治療HCC的早期臨床研究中,腫瘤大小是一個非常重要的決策因素.隨著RFA技術(shù)及聯(lián)合治療的應(yīng)用,臨床上的降期治療讓部分較大腫瘤和中晚期患者可以獲得局部治療的機會,一定程度上RFA可作為姑息治療或聯(lián)合治療的一部分,從而提高患者治療后的生存質(zhì)量,延長患者的生存期.

流行病學(xué)研究[43-45]顯示,腫瘤篩查以及重點人群的隨訪監(jiān)測、抗病毒治療的規(guī)范應(yīng)用,使肝癌患者的生存期較10年前得到了提高.近年的研究發(fā)現(xiàn)[46-48],抗病毒治療可有效預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā),有助于肝癌消融后整體預(yù)后的改善.據(jù)Sohn等[47]人報道,228例伴有乙型肝炎的HCC患者經(jīng)射頻消融治療后非抗病毒治療組5年肝癌復(fù)發(fā)率為43.8%,抗病毒治療組為14.7%,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.001);非抗病毒治療組5年總生存率為77.2%,抗病毒治療組為93.5%(P=0.002).研究結(jié)果顯示,RFA后口服抗病毒治療可顯著降低腫瘤復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險.

HCC是一種復(fù)雜的惡性腫瘤,確診時常常伴有較差的肝功能,在治療后仍有復(fù)發(fā)的趨勢,多學(xué)科聯(lián)合治療(MDT)對于HCC患者提供最佳治療方案十分重要.最近一項回顧性研究表明[49],MDT組的5年生存率明顯高于對照組(71.2%vs49.4%,P<0.001).因此,MDT方法可能改善患者生存及預(yù)后,可以進行前瞻性研究進一步驗證.

最近的研究報道了白蛋白(albumin,ALB)/堿性磷酸酶(ALP)比值(albumin-to-alkaline phosphatase ratio,AAPR)可作為腫瘤復(fù)發(fā)和預(yù)后的預(yù)測因子[50].在臨床上,肝功能儲備是影響HCC預(yù)后的一個重要因素.高水平的ALP提示預(yù)后不良;ALP與HCC中上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化表型相關(guān)(上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化是腫瘤侵襲或轉(zhuǎn)移的重要步驟).白蛋白是血清蛋白的重要成分,炎癥和營養(yǎng)不良是導(dǎo)致ALB水平降低的重要因素,在腫瘤患者中,尤其是慢性肝炎感染,持續(xù)的炎癥反應(yīng)會導(dǎo)致ALB的丟失,進一步導(dǎo)致腫瘤患者預(yù)后不良.低AAPR的患者與高AAPR的患者相比,無瘤生存期和總生存期顯著降低.低AAPR組的5年無瘤生存率分別為7.3%,而高AAPR組為28.6%;低AAPR組的5年總體生存率為51.1%,而高AAPR為76.7%.研究結(jié)果認為AAPR是肝癌RFA患者獨立的預(yù)后指標,其鑒別效果優(yōu)于其他肝功能指標.

3 預(yù)后模型的建立

近年來,采用Cox回歸建立模型預(yù)測腫瘤的預(yù)后成為熱點[51-58].這些模型根據(jù)臨床、影像學(xué)和實驗室檢查指標進行構(gòu)建列線圖,在RFA前可預(yù)測患者RFA后的總生存率和腫瘤復(fù)發(fā)率,指導(dǎo)制定治療和隨訪策略.Takuma[52]研究構(gòu)建了預(yù)測RFA治療早期HCC總生存期和無進展生存期的模型.預(yù)測無進展生存期的模型納入腫瘤大小、腫瘤數(shù)目、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、白蛋白、年齡、和甲胎蛋白六個因素;預(yù)測總生存期模型納入腫瘤大小、終末期肝病模型評分、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶和白蛋白四個因素.兩種模型在訓(xùn)練集中均具有良好的校準和預(yù)測能力,c指數(shù)分別為0.640和0.692;在驗證集中,分別為0.614和0.657.Ding等人的研究[57]顯示,多因素分析發(fā)現(xiàn)射頻前其他治療、腫瘤標記物(AFP、CEA、CA19-9)、肝功能分級、腫瘤數(shù)目、腫瘤大小是影響總生存的獨立預(yù)后因素.基于這七個變量建立模型.預(yù)測生存率的校準曲線顯示,訓(xùn)練集(c指數(shù):0.699)和驗證集(c指數(shù):0.734)曲線擬合較好,表明了模型預(yù)測能力較好,為臨床個體化治療提供了有力工具.

肝癌肝切除術(shù)后早期復(fù)發(fā)對生存率的影響已經(jīng)有報道[59,60].Poon等人[60]報道了肝癌根治性切除后1年內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)和未復(fù)發(fā)的3年總生存率分別為29.7%和48.3%.Zhou等人[51]將早期復(fù)發(fā)納入模型,研究探討消融治療后早期腫瘤復(fù)發(fā)與長期生存率的關(guān)系.早期復(fù)發(fā)(≤2年)作為一個獨立預(yù)后因素納入模型的構(gòu)建,以及納入腫瘤數(shù)量、AFP水平、肝功能這三個指標.用于構(gòu)建基線列線圖的分類變量的風(fēng)險比為1.62-2.67,而早期復(fù)發(fā)的風(fēng)險比為6.34,遠高于其他納入模型的因素.結(jié)果表明早期復(fù)發(fā)對RFA治療HCC患者的生存率有顯著影響,模型的c指數(shù)為0.81.此模型將早期復(fù)發(fā)作為危險因素,在評估患者生存率有較好的預(yù)測能力,從而優(yōu)化隨訪和治療策略.

綜上可見,RFA前根據(jù)患者的重要臨床和實驗室指標,建立模型可較準確預(yù)測RFA后腫瘤復(fù)發(fā)和總體生存情況.這些預(yù)測模型是可行的量化評分方式,它結(jié)合了多種因素對患者進行綜合評估,對預(yù)后的評判較為直觀,為臨床個體化治療提供參考,對有中高風(fēng)險腫瘤復(fù)發(fā)的患者制定合適的隨訪監(jiān)測,從而可進行提前干預(yù),改善患者的生存結(jié)果.但是這些預(yù)測模型也有其局限性,目前尚無法滿足所有類型患者的臨床需求,相關(guān)研究仍有待進一步探索.

4 RFA在聯(lián)合治療中的應(yīng)用

RFA新技術(shù)及聯(lián)合治療降低了并發(fā)癥及局部腫瘤復(fù)發(fā),提高了患者的整體生存期.經(jīng)動脈化療栓塞(TACE)聯(lián)合RFA已被證實可以改善大腫瘤HCC患者的預(yù)后[28,61,62].對于單發(fā)、中等大小(3.1-5.0 cm)的肝癌,TACE聯(lián)合RFA的10年總體生存率均高于單純TACE及RFA(41.8%vs28.4%vs11.9%,P=0.022)[61].因為TACE阻塞了腫瘤動脈供血,增加了RFA的凝固壞死作用,減少了RFA熱損失.另一方面,RFA熱效應(yīng)引起的反應(yīng)性充血促進了TACE釋放化療藥物,增加了瘤組織中的藥物濃度,增加了細胞對藥物的敏感性.最近的一項薈萃分析顯示[63],RFA聯(lián)合TACE的1年總體生存率高于手術(shù)切除(OR=0.50,95%CI:0.30-0.84,P=0.009).這些技術(shù)上的聯(lián)合,降低了單純RFA治療單發(fā)較大腫瘤的局部復(fù)發(fā)率.如前所述,由于較大腫瘤周圍伴有微血管浸潤,聯(lián)合介入或介入加靶向治療可以更有效控制復(fù)發(fā),從而提高患者的生存期,改善患者預(yù)后.

隨著免疫治療時代的到來,消融與免疫系統(tǒng)之間關(guān)系的研究不斷涌現(xiàn),RFA聯(lián)合免疫治療成為新模式[64,65].消融治療會釋放免疫相關(guān)抗原,引發(fā)過渡性免疫反應(yīng).同樣地,肝癌分子靶向治療的發(fā)展為局部治療開拓了新的途徑[66,67].Fukuda等[68]發(fā)現(xiàn)在RFA之前使用索拉非尼可以減少HCC腫瘤和非腫瘤區(qū)域的血流量,增加RFA引起的凝固壞死的程度.Feng等[69]報道索拉非尼與RFA聯(lián)合治療早期肝癌或復(fù)發(fā)性肝癌患者,術(shù)后復(fù)發(fā)率較低,生存率較單純RFA提高. 隨著RFA應(yīng)用的增多，臨床中還存在不規(guī)范使用的問題,RFA結(jié)合其他治療手段如TACE、免疫治療、靶向治療的治療時機及應(yīng)用順序方面仍缺乏明確的科學(xué)證據(jù),需要進一步探討和驗證.

5 展望

在過去的20年里,RFA治療HCC取得了實質(zhì)性的進步,臨床應(yīng)用日益廣泛,融合圖像、超聲造影引導(dǎo)和抗病毒治療方面的技術(shù)進步,提高了局部腫瘤控制的有效率,改善了RFA治療HCC的預(yù)后.RFA技術(shù)操作簡單,通過規(guī)范的培訓(xùn)相關(guān)人員,適合在基層醫(yī)院開展,在腫瘤早篩開展的同時,可惠及更多的肝癌患者.

通過使用新技術(shù)或聯(lián)合TACE等其他方法的綜合治療方案,RFA也被提議可治療更大的腫瘤,擴大了RFA治療適應(yīng)證范圍.然而,RFA仍然存在一定的局部和肝內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險,這是目前射頻消融遇到的瓶頸.即使一些新的消融技術(shù)和新的聯(lián)合治療模式已被提出,今后需要在隨機對照試驗中進行嚴格的驗證,也是未來臨床研究工作中需要關(guān)注和解決的重點.

6 結(jié)論

綜上所述,射頻消融治療肝癌安全有效,對于早期HCC、老年患者及部分肝功能差的患者是合理的治療選擇.早期肝癌經(jīng)射頻消融治療的10年生存結(jié)果是令人滿意的.目前,如何降低局部復(fù)發(fā)率是一個挑戰(zhàn),需要充分發(fā)揮射頻消融微創(chuàng)、有效的優(yōu)勢,探索新的治療技術(shù)及聯(lián)合其他治療方式彌補其不足,才能在肝癌的治療中發(fā)揮重要的作用.