右旋氯胺酮的臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

孫山蘇 綜述 徐志新 審校

海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院麻醉科，海南 海口 570000

氯胺酮由于其致幻、譫妄、噩夢和呼吸道分泌物多等不良反應(yīng)使其臨床應(yīng)用受到限制。新近研究表明，右旋氯胺酮作為氯胺酮的右旋異構(gòu)體，其在藥代和藥效動力學(xué)、麻醉藥聯(lián)合應(yīng)用和適用人群安全性等較氯胺酮有較大優(yōu)勢，臨床應(yīng)用范圍也已延伸到了抗抑郁、胃腸鏡診療、重癥監(jiān)護(hù)治療領(lǐng)域，由于其生物利用度高使得傳統(tǒng)上的靜脈、肌肉以外給藥途徑的選擇也成為可能。本文對右旋氯胺酮的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 右旋氯胺酮的研發(fā)

氯胺酮(ketamine)的前體是苯環(huán)己哌啶(phencyclidine，PCP)，1956年首先由Park Davis公司合成，臨床應(yīng)用后出現(xiàn)多種不良反應(yīng)，甚至發(fā)生術(shù)后嚴(yán)重且持續(xù)譫妄[1]，并且證明PCP 可以導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥及死亡[2]。隨后，在PCP研究的基礎(chǔ)上，Park Davis團(tuán)隊(duì)于1962年合成了PCP 的短效衍生物，化合物CI-581[3]，即氯胺酮。與PCP 相比，在等量鎮(zhèn)痛劑量下，氯胺酮的藥效及作用是PCP 四分之一，但是鎮(zhèn)痛效果兩者相似[4]。1970年美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)氯胺酮用于臨床麻醉[5]。1983年，ANIS等[6]研究發(fā)現(xiàn)NMDA受體介導(dǎo)的突觸興奮性反應(yīng)減少可能是氯胺酮鎮(zhèn)痛的基礎(chǔ)，證明了氯胺酮是一種NMDA 拮抗劑，NMDA 受體在大腦皮質(zhì)和丘腦分布密度較大，參與中樞興奮性沖動的傳遞，而氯胺酮則可以通過阻斷感覺沖動在丘腦-新皮層系統(tǒng)的投射而產(chǎn)生麻醉作用。然而，氯胺酮還會使人體的意識與感覺暫時分離，即“分離麻醉”[7]等副作用，分離性麻醉是丘腦皮層結(jié)構(gòu)激活減少，邊緣系統(tǒng)和海馬體活動增加的結(jié)果，其限制了氯胺酮的臨床使用。自20世紀(jì)90年代初開始，右旋氯胺酮作為氯胺酮的純右旋對映體應(yīng)用于臨床鎮(zhèn)痛和麻醉，1997年艾司氯胺酮進(jìn)入德國，隨后在部分歐洲國家上市[8]。2016 年，有研究表明靜脈輸注0.2 mg/kg 或0.4 mg/kg右旋氯胺用于難治性抑郁癥患者效果顯著[14]，并于2019 年右旋氯胺酮鼻腔噴霧劑分別被美國食品藥品管理局和歐洲批準(zhǔn)用于治療難治性抑郁癥[9]。

2 右旋氯胺酮的藥代動力學(xué)和藥效動力學(xué)特點(diǎn)

氯胺酮可作用于NMDA 受體、阿片類受體、毒蕈堿乙酰膽堿受體、γ-氨基丁酸受體、鈉通道、鈣通道等，兩種氯胺酮立體異構(gòu)體通過相同的結(jié)合位點(diǎn)起作用，但親和力和效力不同。臨床上，右旋氯胺酮的麻醉效力大約是R(-)氯胺酮的三到四倍，這歸因于右旋氯胺酮具有對NMDA 受體上苯環(huán)利定結(jié)合位點(diǎn)更高的親和力[10]。并且右旋氯胺酮對阿片μ-受體和κ-受體的作用大約是R(-)氯胺酮的2～4 倍，而對阿片δ-受體沒有立體選擇性差異[11]。因此右旋氯胺酮產(chǎn)生麻醉和鎮(zhèn)痛作用所需的劑量更低，約為氯胺酮劑量的一半。與氯胺酮相似，右旋氯胺酮具有中樞性擬交感神經(jīng)作用，可以導(dǎo)致心動過速、高血壓和心悸。全身麻醉時，右旋氯胺酮使用劑量為0.5～1 mg/kg，術(shù)中連續(xù)輸注劑量為0.5～3 mg/kg，而0.25～0.50 mg/(kg·h)的亞麻醉劑量連續(xù)輸注能使內(nèi)臟痛誘發(fā)電位(VPEP)和接觸熱誘發(fā)電位(CHEP)幅值降低，提示具有鎮(zhèn)痛作用。有研究表明，在健康志愿者中相同鎮(zhèn)痛劑量的右旋氯胺酮精神副作用發(fā)生率比氯胺酮低，對注意力和初級記憶的影響小，恢復(fù)快[13]。另外，右旋氯胺酮是鼻內(nèi)給藥良好候選藥物，因?yàn)槠浞肿恿肯鄬^低(238 D)，更有利于鼻黏膜吸收[18]。與口服給藥相比，鼻內(nèi)給藥避免首過肝臟代謝，提高了生物利用度。當(dāng)右旋氯胺酮用于鼻腔給藥時，用藥劑量與氯胺酮相比可以減少50%[10]。有研究表明，口服給藥導(dǎo)致約20%的低生物利用度，而鼻內(nèi)給藥途徑提供了高達(dá)45%的生物利用度[15-16]。鼻內(nèi)給藥途徑為患者自我給藥提供了方便。IHMSEN等[12]發(fā)現(xiàn)，對10名健康男性志愿者應(yīng)用氯胺酮和右旋氯胺酮，右旋氯胺酮的清除率為(26.3 mL·kg-1·min-1)明顯高于外消旋氯胺酮(14.8 mL·kg-1·min-1)，說明右旋氯胺酮比氯胺酮代謝快，并且蘇醒時間快。另外，右旋氯胺酮在氯胺酮中的清除率(18.5 mL·kg-1·min-1)低于以純異構(gòu)體形式給藥時的清除率，這表明R(-)氯胺酮抑制右旋氯胺酮的清除。

3 右旋氯胺酮的臨床應(yīng)用

3.1 抗抑郁治療的應(yīng)用近年來越來越多研究提示右旋氯胺酮在抗抑郁方面比氯胺酮效果更確切，精神副作用更小，并且給藥途徑多，有靜脈給藥、口服給藥、鼻內(nèi)給藥等。傳統(tǒng)的靜脈給藥是右旋氯胺酮抗抑郁治療的主要途徑，SINGH等[14]對29例難治性抑郁癥(teatment-resistant depression，TRD)患者采用單次靜脈注射右旋氯胺酮的方法，將受試患者隨機(jī)分配接受靜脈注射0.20 mg/kg或0.40 mg/kg并持續(xù)40 min以上的右旋氯胺酮或安慰劑，兩種劑量有效性分別為67%和64%，與靜脈注射氯胺酮療效相當(dāng)，研究顯示低劑量(0.20 mg/kg)的右旋氯胺酮耐受性更好。FEDGCHIN等[20]研究表明，與靜脈注射途徑相比，右旋氯胺酮鼻噴霧劑作為一種新型、快速作用的抗抑郁藥物用于TRD患者安全、有效。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在18例MDD患者中進(jìn)行的單劑量鼻內(nèi)氯胺酮50 mg聯(lián)合常規(guī)抗抑郁藥物的試驗(yàn)結(jié)果與靜脈注射氯胺酮的結(jié)果相當(dāng)，且副作用最小[17]。最近有研究表明，在67例TRD患者中進(jìn)行的一項(xiàng)安慰劑對照隨機(jī)試驗(yàn)顯示，鼻內(nèi)給藥右旋氯胺酮28 mg、56 mg或84 mg聯(lián)合口服抗抑郁藥物治療可產(chǎn)生強(qiáng)有力的、快速的抗抑郁效果，其劑量為56 mg和84 mg，安全性與靜脈注射氯胺酮0.5 mg/kg 的安全性相當(dāng)[21]。靜脈注射右旋氯胺酮能對抑郁癥患者顯示出強(qiáng)大、快速的抗抑郁作用，療效確切，但是如果在圍手術(shù)期鼻內(nèi)給藥右旋氯胺酮與靜脈注射相比要相對不可控，需要進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證鼻內(nèi)給藥右旋氯胺酮是否優(yōu)于靜脈注射。

3.2 胃腸鏡手術(shù)中的應(yīng)用右旋氯胺酮具有麻醉、鎮(zhèn)痛和擬交感神經(jīng)特性，已知比其他鎮(zhèn)靜劑引起較少的心肺功能抑制。在胃腸道手術(shù)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)(endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)中，相比過去通過靜脈注射丙泊酚與阿片類藥物聯(lián)合進(jìn)行深度鎮(zhèn)靜，聯(lián)合右旋氯胺酮能減少丙泊酚與阿片類藥物使用劑量，滿足手術(shù)要求的鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛水平，循環(huán)波動和呼吸抑制副作用也更少。EBERL 等[24]隨機(jī)對照多中心試驗(yàn)中，對年齡≥18 歲，美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(ASA)分級Ⅰ～Ⅲ級接受內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)的166 例患者進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)右旋氯胺酮和丙泊酚的協(xié)同作用減少了單個藥物的劑量，從而在逆行胰膽管造影術(shù)中提供了比與阿片類藥物聯(lián)合更好的安全性和滿意度。EBERL 等[25]另一項(xiàng)研究表明，與丙泊酚靶控輸注TCI 和阿芬太尼的鎮(zhèn)靜作用相比，丙泊酚靶控輸注(TCI)和右旋氯胺酮用于內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)的鎮(zhèn)靜作用可減少15%的丙泊酚用量，低劑量右旋氯胺酮可降低美國麻醉醫(yī)師學(xué)會Ⅰ級和Ⅱ級患者ERCP 期間鎮(zhèn)靜所需的丙泊酚總量，而不影響恢復(fù)時間、患者和內(nèi)鏡醫(yī)師的滿意度、副作用以及呼吸或心血管不良事件。WANG等[26]研究表明，在接受無痛胃鏡檢查的患者中單劑量給藥0.5 mg/kg 的右旋氯胺酮通常是安全的，可以使用相對小劑量的右旋氯胺酮代替氯胺酮進(jìn)行常規(guī)治療，并且沒有性別差異?？傊?，右旋氯胺酮用于胃腸鏡手術(shù)具有一定的安全性，并且能減少丙泊酚的使用劑量，從而減少大劑量丙泊酚產(chǎn)生的呼吸抑制等副作用。

3.3 重癥醫(yī)學(xué)科(ICU)中的應(yīng)用在ICU進(jìn)行機(jī)械通氣的患者多數(shù)需要持續(xù)鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜以保持舒適，耐受機(jī)械通氣，防止意外拔管或拔脫靜脈通道。右旋氯胺酮比外消旋氯胺酮具有更強(qiáng)的鎮(zhèn)痛作用，副作用更少，在重癥監(jiān)護(hù)病房中可以起到良好的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜作用。由于氯胺酮對NMDA受體拮抗作用，抑制缺血再灌注導(dǎo)致鈣流入細(xì)胞致細(xì)胞凋亡病理生理過程的核心環(huán)節(jié)，對于腦外傷患者，在嚴(yán)重的腦外傷中，擴(kuò)散性去極化(導(dǎo)致神經(jīng)活動喪失)是預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測因子，右旋氯胺酮具有有效的臨床神經(jīng)保護(hù)作用。HERTLE 等[27]回顧性研究，對115 例需要手術(shù)的急性腦外傷患者調(diào)查了不同鎮(zhèn)靜劑和鎮(zhèn)痛劑對擴(kuò)散去極化的影響，發(fā)現(xiàn)右旋氯胺酮比其他藥物如咪達(dá)唑侖、芬太尼、丙泊酚和嗎啡等產(chǎn)生更大的擴(kuò)散去極化減少，而這種去極化擴(kuò)散正是導(dǎo)致神經(jīng)元活動喪失且預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測因素。對于慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)及哮喘患者，接受無創(chuàng)通氣的COPD 患者中，右旋氯胺酮可與低劑量丙泊酚或咪達(dá)唑侖聯(lián)合用于短期鎮(zhèn)靜，以減輕躁動和面罩不耐受，特別是在治療開始時，因?yàn)樗挥绊懞粑?qū)動，右旋氯胺酮可以保護(hù)無癥狀的哮喘患者發(fā)生嚴(yán)重支氣管痙攣，還可以有效緩解麻醉前已經(jīng)有呼吸問題的患者的支氣管痙攣[28]。對于失血性休克患者，右旋氯胺酮可以應(yīng)用于潛在的血液動力學(xué)不穩(wěn)定患者的麻醉誘導(dǎo)，在這種情況下，擬交感神經(jīng)血液動力學(xué)效應(yīng)是特有的優(yōu)勢，而對于由于冠狀動脈缺血引起等心源性休克，右旋氯胺酮則通過增加后負(fù)荷來穩(wěn)定平均動脈壓，對于深度休克患者，右旋氯胺酮的擬交感作用可能不存在[29]。對于膿毒癥患者，右旋氯胺酮促進(jìn)腎上腺釋放兒茶酚胺，促進(jìn)可的松釋放等[28，30]。對于需要長期鎮(zhèn)靜的患者如燒傷患者，右旋氯胺酮與鎮(zhèn)靜劑如咪達(dá)唑侖、丙泊酚和可樂定的聯(lián)合使用，或者與瑞芬太尼等阿片類鎮(zhèn)痛藥合用，可以預(yù)防痛覺過敏并減少長期使用這些鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)靜藥的劑量，從而使停藥過程更容易[28]。對于兒童患者，F(xiàn)LINT 等[31]研究，對25例兒科重癥監(jiān)護(hù)病房的兒童在機(jī)械通氣期間連續(xù)靜脈泵注0.3～3.6 mg/kg·h的右旋氯胺酮鎮(zhèn)靜，結(jié)果顯示兒童藥代動力學(xué)的顯著變異性使持續(xù)鎮(zhèn)靜時劑量選擇變得復(fù)雜，右旋氯胺酮在兒童中產(chǎn)生不可預(yù)測的長期鎮(zhèn)靜作用?？傊?，右旋氯胺酮是一種有效的鎮(zhèn)痛劑，可以消除阿片類藥物引起的痛覺過敏，可用于鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜和麻醉，這種藥物的鎮(zhèn)靜和麻醉作用是劑量依賴性的。但右旋氯胺酮用于兒童重癥監(jiān)護(hù)病房的有效性還需進(jìn)一步深入研究。

3.4 在小兒麻醉中的應(yīng)用小兒作為一種特殊群體，給藥劑量、并發(fā)癥發(fā)生率等均有別于成人。右旋氯胺酮用于小兒麻醉相比消旋體氯胺酮的副作用顯著降低，特別是在精神藥物不良反應(yīng)方面，并且能提供良好的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜，蘇醒時間快，同時保持自主呼吸和心肺穩(wěn)定。右旋氯胺酮具有保護(hù)氣道反射相對保留。不良的呼吸事件，如喉痙攣的發(fā)生非常罕見，其報(bào)告率為0.4%～0.7%，因此可能逐步取代消旋體氯胺酮[32]。SAUER等[33]研究發(fā)現(xiàn)，對于在兒科門診進(jìn)行經(jīng)食管超聲心動圖(TEE)操作的患兒，使用阿托品、咪達(dá)唑侖、右旋氯胺酮和丙泊酚的組合可以完全實(shí)現(xiàn)鎮(zhèn)靜標(biāo)準(zhǔn)的目標(biāo)，即減少丙泊酚相關(guān)的注射疼痛、優(yōu)化檢查條件、對沒有相關(guān)基礎(chǔ)病的患者高度安全、能達(dá)到4 h后出院。BUNT等[34]對回結(jié)腸腸套疊接受靜液壓復(fù)位并接受嗎啡鎮(zhèn)痛(n=37)或右旋氯胺酮鎮(zhèn)靜(n=20)的患兒進(jìn)行了回顧性病例隊(duì)列比較研究，結(jié)果顯示，使用右旋氯胺酮鎮(zhèn)靜的成功率為90%，而使用嗎啡鎮(zhèn)痛的成功率為70%，使用右旋氯胺酮鎮(zhèn)靜的復(fù)發(fā)率為10%，而使用嗎啡鎮(zhèn)痛的復(fù)發(fā)率為15%。右旋氯胺酮組住院時間中位數(shù)為1.5 d，而嗎啡組為2 d。嗎啡鎮(zhèn)痛雖然鎮(zhèn)痛有助于減輕疼痛，但它并不能減少孩子對侵入性手術(shù)的恐懼，壓力、不適、不熟悉的環(huán)境和疼痛可能會導(dǎo)致孩子抵抗。與嗎啡相比，右旋氯胺酮用于腸套疊靜液壓復(fù)位的程序性鎮(zhèn)靜可提高成功率，縮短手術(shù)時間和住院時間。NEMETH 等[35]一項(xiàng)前瞻性研究，對100 例0.3～16 歲需要急性疼痛治療和緊急止痛和/或鎮(zhèn)靜治療的兒科患者進(jìn)行了調(diào)查，結(jié)果顯示芬太尼、右旋氯胺酮和咪達(dá)唑侖的鼻內(nèi)給藥可以快速地實(shí)現(xiàn)鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜效果，并且未發(fā)現(xiàn)明顯的循環(huán)、呼吸或其他嚴(yán)重不良事件。因此，對于小兒給予右旋氯胺酮，最大的優(yōu)點(diǎn)在于舒適化治療的同時縮短住院時間，并且具有一定的安全性。

4 右旋氯胺酮的其他給藥途徑及不良反應(yīng)

4.1 其他給藥途徑右旋氯胺酮傳統(tǒng)上可以通過靜脈注射、肌肉注射靜脈等多種途徑給藥。其中靜脈途徑是右旋氯胺酮輸注的主要形式。吸入霧化氯胺酮是一種相對較新的氯胺酮給藥途徑。有研究結(jié)果顯示了吸入氯胺酮安全性和可行性[22]。霧化吸入右旋氯胺酮可以快速吸收到體循環(huán)中，規(guī)避靜脈給藥的限制，以最快的速度吸收除靜脈注射以外的任何給藥途徑，可以在非臨床環(huán)境中提供快速、簡便、無痛的治療方法。2019年，JONKMAN等[23]建立霧化吸入氯胺酮的藥代動力學(xué)模型，對19名健康志愿者進(jìn)行了三次遞增劑量的吸入性右旋氯胺酮(劑量從25 mg增加到100 mg)，然后進(jìn)行單次靜脈注射右旋氯胺酮20 mg，并獲得了氯胺酮和去甲氯胺酮的動脈濃度，發(fā)現(xiàn)在測試的濃度范圍內(nèi)，由于劑量依賴性和劑量依賴性生物利用度降低，吸入的右旋氯胺酮損失高達(dá)50%，但是吸入右旋氯胺酮期間或之后未觀察到呼吸不良事件。因此，霧化吸入右旋氯胺酮的臨床應(yīng)用還需進(jìn)一步深入研究。

4.2 不良反應(yīng)右旋氯胺酮最常見的不良事件(即頭痛、惡心、解離)是短暫的。右旋氯胺酮由于有中樞擬交感神經(jīng)作用，在大多數(shù)情況下會導(dǎo)致血壓升高和心率增快[36]。在抗抑郁治療的過程中，右旋氯胺酮也顯示了一些不良反應(yīng)。VOLLENWEIDER等[39]研究結(jié)果顯示，右旋氯胺酮會產(chǎn)生精神病性反應(yīng)，包括人格解體和幻覺，而R(-)氯胺酮在相同劑量的相同受試者中不會產(chǎn)生任何精神病性癥狀。SINGH等[37]一項(xiàng)雙盲、多中心對照試驗(yàn)研究，右旋氯胺酮(靜脈輸注0.2 mg/kg和0.40 mg/kg)在難治性抑郁癥患者中顯示出快速和強(qiáng)有力的抗抑郁作用(2 h內(nèi))，但是出現(xiàn)了頭痛、惡心和解離等不良反應(yīng)。另外，在新生鼠接觸地塞米松后，R(-)氯胺酮比右旋氯胺酮產(chǎn)生更持久的抗抑郁作用并且副作用更小[19]。最近，LEAL 等[38]研究表明，靜脈輸注R(-)氯胺酮(0.5 mg/kg，持續(xù)40 min)可在MDD 病耐治療患者中產(chǎn)生快速和持續(xù)的抗抑郁作用，并且解離等副作用較低?？傊琑(-)氯胺酮產(chǎn)生的副作用相比右旋氯胺酮小，在抗抑郁治療方面可能會優(yōu)于右旋氯胺酮，但R(-)氯胺酮臨床研究報(bào)道少，還需進(jìn)一步深入研究。

5 總結(jié)

綜上所述，右旋氯胺酮作用位點(diǎn)和藥理特性與消旋體氯胺酮相同或相似，但右旋氯胺酮對NMDA受體具有更高的親和力，麻醉和鎮(zhèn)痛作用也更強(qiáng)，并且右旋氯胺酮比消旋體氯胺酮產(chǎn)生較少的精神副作用，特別是在小兒麻醉方面，右旋氯胺酮與鎮(zhèn)靜藥的聯(lián)用能提供快速、舒適、安全的麻醉效果。右旋氯胺酮已逐漸開始在抗抑郁、胃腸鏡診療、ICU 等方面臨床應(yīng)用，取得較消旋體氯胺酮更好的效果，在未來很有可能替代氯胺酮，右旋氯胺酮新劑型開發(fā)臨床應(yīng)用前景將更為廣闊。