敵草快中毒致肺空洞一例

胡杰，張爐英，岑祥瑩，吳瑾，張?zhí)煜?，喻安永，陸元蘭

遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科1、急診科2，貴州 遵義 563003

敵草快(diquat，DQ)是聯(lián)吡啶類非選擇性除草劑，導(dǎo)致機體損害的機制可能是由于氧化還原循環(huán)過程失衡導(dǎo)致氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而產(chǎn)生大量活性氧(ROS)導(dǎo)致細(xì)胞死亡[1]。隨著百草枯(PQ)水劑停止生產(chǎn)，DQ在農(nóng)藥除草方面得以快速推廣和使用[2]，使急性DQ中毒發(fā)病率增加，致中毒疾病譜發(fā)生變化。目前尚無治療DQ 中毒的解毒劑，治療效果差，病死率高。與PQ不同，在動物研究中DQ 對I型肺泡細(xì)胞造成輕微的可逆性損傷，但不會損傷Ⅱ型細(xì)胞，在DQ中毒中沒有發(fā)現(xiàn)進(jìn)行性肺纖維化[3-4]。我院收治一例患者較早出現(xiàn)腎臟損害外，出現(xiàn)較重肺損傷、肺纖維化，右上肺葉出現(xiàn)肺空洞。此例DQ 患者為何會出現(xiàn)較重肺損傷，肺纖維化以及肺空洞，值得深思，尤其是肺空洞形成，國內(nèi)外未見報道。本文總結(jié)了該例患者的診治經(jīng)驗，分析肺空洞形成的性質(zhì)、機制和時間，現(xiàn)報道如下：

1 病例簡介

患者女，27歲，因“口服敵草快1+h”于2017年7月13日入院?？诜巢菘?diquat，DQ) 約200 mL(水劑，有效成分含量20%，量約40 g)，稍感上腹部不適及惡心，伴嘔吐，為墨綠色胃內(nèi)容物。入院生命體征平穩(wěn)，雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音，余無明顯陽性體征。入院實驗室檢查：尿液快速檢測強陽性。胸部CT：雙下葉肺少量滲出性病變、雙側(cè)胸腔少量積液。診斷：急性口服敵草快中毒(重度)。治療經(jīng)過：予洗胃、口服蒙脫石散、藥用炭片，清胰Ⅱ號灌腸、導(dǎo)瀉、血液灌流、補液、利尿；甲潑尼龍抗炎、清除炎性介質(zhì)等處理。動態(tài)監(jiān)測血氣分析(圖1A)、生化指標(biāo)(圖1B)、胸部CT變化(圖2A～2F)，并使用尿液快速檢測試紙盒檢測，動態(tài)觀察體內(nèi)DQ 濃度，入院第3 天行五次血液灌流后尿液快速檢測試紙盒檢測顯示陰性。入院第4 天，腎功能檢查示血肌酐升高，達(dá)440 μmol/L，入院第7 天，患者出現(xiàn)呼吸困難，逐漸加重，結(jié)合胸部CT 結(jié)果提示肺部滲出較前增多，入院第21 天復(fù)查胸部CT 雙肺彌漫性病變，右肺上葉空洞或空腔病變(圖2C～2D)，入院第24 天復(fù)查胸部CT 見右肺上葉空洞或空腔病變增大(圖2E～2F)，并出現(xiàn)高熱，患者家屬要求簽字離院。

圖2 患者入院胸部CT影像學(xué)表現(xiàn)

2 討論

DQ 化學(xué)名稱為1,1'-亞乙基-2,2'-聯(lián)吡啶陽離子或二溴鹽，屬于聯(lián)吡啶類，在我國農(nóng)業(yè)應(yīng)用廣泛。急性DQ中毒以口服吸收為主要途徑，5～50 mL是常見劑量，攝入15 mL 20%DQ即發(fā)生死亡的可能。DQ可導(dǎo)致多臟器損傷，與百草枯(Paraquat，PQ)不同，多胺攝取系統(tǒng)不會選擇性地集中在肺部，DQ在肺部的半衰期比PQ縮短五倍，既往國外報道(19世紀(jì)70年代) DQ沒有發(fā)現(xiàn)進(jìn)行性肺纖維化，而后無進(jìn)一步研究報道[5]。尿液快速檢測采用碳酸氫鈉-連二亞硫酸鈉通過DQ 患者尿液進(jìn)行定性及半定量檢測，在臨床中廣泛使用，尿液快速半定量檢測PQ 濃度超過100 μg/mL 提示預(yù)后不良。

本例報道患者口服劑量大，量約40 g，尿液快速檢測為深藍(lán)色，提示早期吸收量大，預(yù)后較差[6]。雖經(jīng)早期積極胃腸道處理，大劑量激素抗炎及抑制肺纖維化，對早期急性肺損傷、肝損傷、腎損傷有一定效果，對于肝腎功能的急性損傷，修復(fù)較快、效果佳，但并不能阻止兩周后肺纖維化形成，產(chǎn)生嚴(yán)重的低氧血癥，既往國外較早文獻(xiàn)報道沒有發(fā)現(xiàn)肺纖維，由于除草劑在歐洲發(fā)達(dá)國家使用管理嚴(yán)格，近年來臨床報道較少，DQ 中毒后期是否發(fā)生肺纖維化，缺乏相關(guān)證據(jù)。本例患者發(fā)生肺纖維的原因，可能與中毒劑量大、發(fā)生肺損傷重有關(guān)?；颊呷朐旱?1天復(fù)查胸部CT較前CT 比較見右肺上葉病變見直徑9 mm 類圓形低密度區(qū)，考慮新增右肺上葉空洞或空腔病變，24 d右肺上葉空洞樣病變增大，空洞周圍實變范圍較前增加，后壁偏口空洞，邊緣模糊。既往DQ 中毒報道病例中肺部空洞未見報道。DQ 進(jìn)入機體后生成的活性氧，早期肺內(nèi)DQ 濃度越高，肺泡炎越嚴(yán)重，范圍越大，在肺泡炎階段損傷的肺泡內(nèi)皮細(xì)胞的代償性修復(fù)，導(dǎo)致的缺氧更為嚴(yán)重。肺部空洞或空腔病變的形成提示DQ中毒會進(jìn)一步引起肺泡上皮細(xì)胞不可逆壞死，空洞的形成機制值得進(jìn)一步探索。肺部空洞的形成可能提示患者預(yù)后差，在臨床治療過程中應(yīng)密切關(guān)注。肺空洞是指肺內(nèi)病變組織發(fā)生壞死后經(jīng)支氣管引流排除并吸入氣體形成，很多疾病在發(fā)病過程可形成空洞，具數(shù)目分為單發(fā)和多發(fā)空洞，具形態(tài)分為肺內(nèi)空洞和肺葉或肺段實變內(nèi)的空洞。最常見的病因有肺結(jié)核、肺膿腫、肺癌、肺真菌等。

DQ 中毒形成肺空洞國內(nèi)外未見報道。DQ 致肺部空洞形成可能與以下機制有關(guān)：(1)氧化應(yīng)激，DQ是強有力的活性氧誘導(dǎo)物，氧化應(yīng)激的重要性已被普遍證明，氧化應(yīng)激的直接后果包括DNA 損傷、蛋白質(zhì)合成和脂質(zhì)過氧化[7-8]，導(dǎo)致細(xì)胞核損傷、線粒體損傷，抑制蛋白酶體與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。(2)細(xì)胞凋亡，活性氧在調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡通路中起著重要的作用，上調(diào)促凋亡bax和下調(diào)抗凋亡bcl-2 基因，上述基因是與凋亡相關(guān)的調(diào)控基因[9-10]。(3)免疫機制，DQ中毒后引起免疫細(xì)胞在內(nèi)的多種細(xì)胞如肺巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等及其產(chǎn)生的多種細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子-α、轉(zhuǎn)化生長因子-β、干擾素-γ、單核細(xì)胞趨化蛋白1、類胰島素一號增長因子等介導(dǎo)機體的免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致肺組織損傷[11]。(4)治療副作用，DQ 中毒患者，使用大劑量激素治療，可導(dǎo)致細(xì)菌、真菌等特殊感染，導(dǎo)致肺空洞形成，但形成單個少見，且空腔引流充分，未見液平[12]。本例報道病例因病情加重，放棄治療未進(jìn)一步行病原學(xué)檢查，提示可行DQ中毒致肺空洞動物模型，探討形成機制、空洞性質(zhì)，為DQ治療提出新的路徑。

總之，DQ中毒無特效解毒劑，死亡率高，需采取綜合治療，尤其是早期胃腸道處理及血液凈化治療，尿液快速檢測結(jié)果對患者治療有指導(dǎo)作用，對臟器功能的監(jiān)測至關(guān)重要。