丙型肝炎后肝硬化合并肝癌患者的肝移植術(shù)與抗病毒治療

蘇日嘎，楊明（清華大學(xué)附屬北京清華長(zhǎng)庚醫(yī)院肝膽胰中心，清華大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，北京 102218）

丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染是導(dǎo)致肝硬化（liver cirrhosis，LC）和肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的主要原因之一，而LC 失代償期和HCC 是慢性丙型肝炎（chronic hepatitis C，CHC）患者的主要死因［1］。肝移植（liver transplantation，LT）是治療終末期肝病的最有效治療手段。HCV 感染所致LC 或HCC 患者行LT 術(shù)后普遍存在HCV 再感染的問(wèn)題，嚴(yán)重影響了LT 術(shù)后的存活率。對(duì)于LT 患者抗HCV 治療適應(yīng)證及時(shí)機(jī)一直還處于探索階段。清華大學(xué)附屬北京清華長(zhǎng)庚醫(yī)院1 例因HCV 感染后LC 合并HCC 行LT 術(shù)的抗HCV 治療病例報(bào)道如下。

1 病歷資料

患者68 歲，男性，漢族，公務(wù)員?；颊咭蝮w檢發(fā)現(xiàn)肝占位于2019 年10 月2 日入院。完善上腹部增強(qiáng)CT 檢查提示肝內(nèi)多發(fā)24 mm 以下類(lèi)圓形異常強(qiáng)化灶，動(dòng)脈期強(qiáng)化明顯，門(mén)脈及延遲期廓清，考慮HCC，LC、門(mén)脈高壓、脾大、側(cè)支循環(huán)開(kāi)放、腹腔積液?；?yàn)提示：乙型肝炎表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）、乙型肝炎 e 抗原（hepatitis B e antigen，HBeAg）陰性，乙型肝炎表面抗體（hepatitis B surface antibody，HBsAb）、乙型肝炎e 抗體（hepatitis B e antibody，HBeAb）及乙型肝炎核心抗體（hepatitis B core antibody，HBcAb）陽(yáng)性，乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸（hepatitis B virus deoxyribonucleic acid，HBV-DNA）低于檢測(cè)下限；丙型肝炎病毒抗體（hepatitis C virus antibody，anti-HCV）陽(yáng)性，HCV 核糖核酸（ribonucleic acid，RNA）1.24×105U/ml；自身免疫肝病抗體譜陰性；甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）1 922 ng/ml。追問(wèn)患者1986 年因胃出血有輸血史，否認(rèn)飲酒史。診斷“HCC（BCLC 分期 A 期），LC（CTP 分級(jí) B 級(jí) 9 分，MELD 評(píng)分 15 分），CHC”。于 2019 年 11 月 14 行“病肝切除+同種異體LT 術(shù)（經(jīng)典式）”。手術(shù)病理：（病肝）HCC，中分化，腫瘤大小為2.5 cm×1.7 cm×2 cm；大小結(jié)節(jié)混合性LC，活動(dòng)期。術(shù)后恢復(fù)可，HCV-RNA 低于檢測(cè)下限。

術(shù)后患者口服他克莫司2 mg Q12 h，血藥濃度維持在5 ～ 10 ng/ml。激素劑量起始為甲強(qiáng)龍50mg Q6h；前5 天，每日減量40 mg；后緩慢減量，術(shù)后1 個(gè)月減停。常規(guī)隨訪，監(jiān)測(cè)肝腎功能、anti-HCV及HCV-RNA、免疫抑制劑血藥濃度。術(shù)后2 個(gè)月查HCV-RNA 再次達(dá)105U/ml，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶 （alanine transaminase，ALT） 67.2 U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate transaminase，AST）57.4 U/L，堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）161.3 U/L，γ-谷 氨 酰 轉(zhuǎn) 肽 酶（gamma glutamyltranspeptidase，GGT）165.8 U/L，膽紅素水平正常，腹部B 超移植肝未見(jiàn)異常。完善HCV 基因分型為2a 型，予加用索磷布韋/維帕 他 韋（Sofosbuvir/Velpatasvir，SOF/VEL） 抗 病毒治療，共12 周。治療過(guò)程中無(wú)明顯不適反應(yīng)。療程結(jié)束時(shí)復(fù)查HCV-RNA 低于檢測(cè)下限，ALT、AST 恢復(fù)正常，ALP、GGT 仍處于輕度升高狀態(tài)。療程結(jié)束后12 周復(fù)查HCV-RNA 仍低于檢測(cè)下限，獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（sustained virological response，SVR）?？?HCV 治療期間，他克莫司血藥濃度無(wú)明顯波動(dòng)，未進(jìn)行藥物劑量調(diào)整。

供肝HBsAg 陰性、HBsAb 陽(yáng)性、HBeAg 陰性、HBeAb 陰性、HBcAb 陽(yáng)性；anti-HCV 陰性?？紤]供肝HBcAb 陽(yáng)性，術(shù)后患者口服恩替卡韋 （Entecavir，ETV）抗病毒治療。監(jiān)測(cè)HBsAg 陰性，HBV-DNA低于檢測(cè)下限。

2 討 論

據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，2015 年全球有7 100 萬(wàn)人感染 HCV，占全球人口的1%，并且全球每年預(yù)計(jì)新發(fā) HCV 感染患者 175 萬(wàn)［2］。HCV 的主要傳播途徑包括：經(jīng)血液途徑傳播，經(jīng)破損的皮膚和黏膜傳播，經(jīng)性接觸傳播。約5% ～ 15%的患者在感染HCV 后20 年發(fā)展為L(zhǎng)C，LC 失代償?shù)哪臧l(fā)生率為3%～ 4%［3］。約1% ～ 3%的患者在感染后30 年出現(xiàn)HCC，主要見(jiàn)于進(jìn)展期肝纖維化或LC患者。一旦發(fā)展為L(zhǎng)C，HCC 的年發(fā)生率為2% ～4%［4］。本患者雖然此次入院前未診斷過(guò)CHC，但結(jié)合其1986 年有輸血史，目前進(jìn)展至LC 失代償期和HCC，HCV-RNA 陽(yáng)性，且未發(fā)現(xiàn)其他導(dǎo)致肝損傷的病因，考慮為慢性HCV 感染導(dǎo)致的LC 失代償期和HCC。

目前LT 是治療LC 失代償期和早期HCC 的最有效的手段。HCV 感染所致LC 或HCC 患者行LT 術(shù)后普遍存在HCV 復(fù)發(fā)的問(wèn)題［5］，嚴(yán)重影響了LT 術(shù)后的存活率。20%～30% HCV 再感染的LT 受者 5 年內(nèi)進(jìn)展為 LC，LC 后 1 年的肝功能失代償率為40%［6］。與非移植受者的HCV 感染相比， 由于免疫抑制劑的應(yīng)用，移植受者從HCV 感染到發(fā)生肝炎、LC 及肝衰竭的進(jìn)程明顯加快。本患者為L(zhǎng)C 失代償期合并早期HCC，適合行LT術(shù)。LT 術(shù)剛完成時(shí)HCV-RNA 低于檢測(cè)下限，術(shù)后2 個(gè)月復(fù)查HCV-RNA 轉(zhuǎn)為陽(yáng)性，考慮HCV 復(fù)發(fā)，可能與患者LT 術(shù)后激素與免疫抑制劑的應(yīng)用有關(guān)。

LT 患者抗HCV 治療適應(yīng)證及時(shí)機(jī)一直還處于探索階段。我國(guó)2019 年丙型肝炎防治指南建議等待LT 且MELD 評(píng)分＜18 ～20 分患者應(yīng)在LT 前盡快開(kāi)始治療，并在LT 前完成全部治療療程。治療后進(jìn)一步評(píng)估獲得SVR 后的肝功能改善情況，如果肝功能改善明顯，患者甚至可能從LT 等待名單中 移 除。等 待 LT 且 MELD 評(píng) 分 ≥ 18 ～ 20 分 患者應(yīng)首先進(jìn)行LT，LT 后再進(jìn)行抗HCV 治療，但是，如果等待時(shí)間超過(guò)6 個(gè)月，可根據(jù)具體情況在 LT 前進(jìn)行抗 HCV 治療［7］。關(guān)于 HCV 感染導(dǎo)致LC 失代償期合并HCC 患者的抗病毒治療相關(guān)數(shù)據(jù)較少。無(wú)HCC 的LC 失代償期患者，抗病毒治療可能改善肝功能而不需要進(jìn)行LT，而合并HCC 的患者，即使肝功能改善可能仍需要行LT。2017 年國(guó)際肝移植學(xué)會(huì)（International Liver Transplantation Society，ILTS）肝移植候選者丙型肝炎管理共識(shí)中建議HCV 感染導(dǎo)致LC 失代償期合并HCC 的患者預(yù)計(jì)短期內(nèi)（3 ～ 6 個(gè)月）行LT 的，不在術(shù)前抗病毒治療［8］。該患者為HCV 感染后LC 失代償期合并HCC，并且在發(fā)現(xiàn)LC 失代償期和HCC 1 個(gè)月后進(jìn)行了LT 治療，故術(shù)前未進(jìn)行抗病毒治療。國(guó)內(nèi)外指南及推薦意見(jiàn)均以移植肝發(fā)生HCV復(fù)發(fā)作為 LT 術(shù)后抗病毒治療指征［7，9-10］?；颊咝g(shù)后2 個(gè)月復(fù)查HCV-RNA 陽(yáng)性，予加用抗病毒治療。

HCV 感染者的抗病毒治療已經(jīng)進(jìn)入直接抗病毒藥物（direct antiviral agent，DAA）的泛基因型時(shí)代。藥物選擇方面首先需參考患者肝腎功能。由于NS3/4A 蛋白酶抑制劑存在潛在肝毒性，肝功能失代償或既往發(fā)生過(guò)肝功能失代償?shù)幕颊?，建議禁用含NS3/4A 蛋白酶抑制劑的治療方案；對(duì)于代償期LC 的患者，若不能進(jìn)行密切臨床或?qū)嶒?yàn)室監(jiān)測(cè)者，亦不推薦應(yīng)用含NS3/4A 蛋白酶抑制劑的治療方案。SOF 和其主要代謝物GS-331007 主要經(jīng)腎臟清除，在估算腎小球?yàn)V過(guò)率（estimated glomerular filtration rate，eGFR） ＜ 30 ml/（min·1.73 m2） 的患者體內(nèi)暴露水平顯著升高，既往對(duì)于eGFR ＜30 ml/（min·1.73 m2）的患者僅在無(wú)其他方案可選擇時(shí)推薦含 SOF 方案［7，9-10］。其次，LT 術(shù)后患者需長(zhǎng)期應(yīng)用免疫抑制劑，應(yīng)注意這些藥物與DAAs的藥物相互作用（drug-drug interactions，DDIs）。根據(jù)2018 年歐洲肝病研究學(xué)會(huì)（European Association of the Study of Liver，EASL）丙型肝炎治療推薦意見(jiàn)，來(lái)迪派韋（Ledipasvir，LDV）/ SOF（基因1、4、5、6 型）、SOF/VEL（泛基因型），與免疫抑制劑的DDIs 最少、安全性較高，可作為L(zhǎng)T 術(shù)后患者一線用藥。LT 術(shù)后HCV 復(fù)發(fā)、非失代償期LC 但是eGFR ＜30 ml/min/1.73 m2的患者，可采用格卡瑞韋／哌侖他韋（Glecaprevir／Pibrentasvir，GLE／PIB）治療，治療期間或治療后需監(jiān)測(cè)免疫抑制劑的血藥濃度，必要時(shí)調(diào)整免疫抑制劑劑量。最后，關(guān)于治療療程，基于國(guó)內(nèi)外指南及最新進(jìn)展［7，9-10］，當(dāng)患者無(wú)LC 或?yàn)長(zhǎng)C 代償期時(shí)，LDV/SOF 或SOF/VEL 療程為12 周。當(dāng)患者為L(zhǎng)C 失代償期時(shí)，推薦加用利巴韋林（Ribavirin，RBV）治療12 周，RBV 劑量基于患者體重（＜75 kg，1 000 mg / d；≥75 kg，1 200 mg / d），可從600 mg / d 起始并根據(jù)耐受性調(diào)整劑量。若患者有RBV 禁忌證或無(wú)法耐受時(shí)，可僅使用DAAs 治療，但需將療程延長(zhǎng)至24 周。該患者LT 術(shù)后，無(wú)LC，腎功能正常，應(yīng)用SOF/VEL 方案，治療12 周。治療結(jié)束時(shí)及治療結(jié)束后12 周檢測(cè)HCV-RNA 持續(xù)低于檢測(cè)下限，ALT正常，腎功能無(wú)明顯受損表現(xiàn)。治療期間監(jiān)測(cè)免疫抑制劑藥物濃度穩(wěn)定，未出現(xiàn)調(diào)整藥物劑量的情況。

對(duì)于LT 術(shù)后抗HBV 治療，2019 年美國(guó)移植學(xué)會(huì)（American Society of Transplantation，AST）傳染病委員會(huì)發(fā)布的病毒性肝炎指南中提到：當(dāng)HBsAg陰性的受體接受HBcAb 陽(yáng)性的供肝時(shí)HBV 再感染幾率可高達(dá)48%。故此類(lèi)受體應(yīng)長(zhǎng)期接受核苷酸類(lèi)似物治療。藥物選擇方面目前推薦強(qiáng)效、低耐藥的ETV、富馬酸替諾福韋二吡呋酯（tenofovir disoproxil fumarate，TDF）和富馬酸丙酚替諾福韋 （tenofovir alafenamide fumarate，TAF）［11］。 本 患 者 HBsAg 和HBV-DNA 陰性，但供肝HBcAb 陽(yáng)性，故LT 術(shù)后長(zhǎng)期口服ETV 預(yù)防HBV 再染，監(jiān)測(cè)乙肝五項(xiàng)和HBV-DNA 未見(jiàn)異常。

綜上所述，對(duì)HCV 感染所致LC 或HCC 患者，LT 術(shù)后HCV 再感染是影響存活率的重要因素。HCV 感染的抗病毒治療已進(jìn)入DAAs 時(shí)代。需根據(jù)患者LT 等待時(shí)間、肝腎功能狀態(tài)、合并用藥，來(lái)選擇抗HCV 治療的治療時(shí)機(jī)、DAAs 種類(lèi)和療程，從而改善患者預(yù)后。