心臟死亡器官捐獻(xiàn)供腎質(zhì)量的研究進(jìn)展

帕合努爾·孜亞丁，劉澤惠，桑曉紅

（新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎臟病中心，新疆 烏魯木齊 830000）

0 引言

目前，全世界大約有超過300萬人正在接受腎衰竭治療，預(yù)計(jì)截至2035年，這一數(shù)字將增加超過500萬人[1]。慢性腎臟病發(fā)展并嚴(yán)重化的最終表現(xiàn)是終末期腎臟病(ESRD)，發(fā)病率較高，為十萬分之一，至今為止，最有效的治療方法為腎移植[2]，相比于血液透析，腎移植具有更好的經(jīng)濟(jì)效益[3]，且可明顯患者的生活質(zhì)量[4]。我國，等待腎移植的人有25472人，中位等候時(shí)間為17.5個(gè)月，大多數(shù)等待腎移植的患者已開始透析治療，其間151名患者從等候名單中移出，88.7%的患者接受腎移植手術(shù)[5]。根據(jù)中國人體器官捐獻(xiàn)管理中心官方數(shù)據(jù)顯示，截至2021年7月6日，我國已累計(jì)實(shí)現(xiàn)器官捐獻(xiàn)35030例，捐獻(xiàn)器官103923個(gè)，捐獻(xiàn)志愿登記人數(shù)為3557022人[6]。世衛(wèi)組織估計(jì)，每年大約進(jìn)行12萬例器官移植；然而，這一移植數(shù)量只能解決全球每年10%的移植需求。因此，如何擴(kuò)大器官來源，解決器官短缺，以及如何正確的評估來自死者的腎臟是當(dāng)務(wù)之急。

1 心臟死亡器官捐獻(xiàn)腎移植的發(fā)展及潛能

早在1954年美國醫(yī)師Merrill成功實(shí)施了首例活體親屬腎移植手術(shù)，我國自1960年在吳階平院士的帶領(lǐng)下實(shí)施了首例人體腎臟移植。近年，我國器官移植的來源發(fā)生了深刻的變化，自2015年1月，中國公民逝世后器官捐獻(xiàn)(donation after citizen-death，DCD)已成為我國在親屬活體器官捐獻(xiàn)以外的唯一合法的器官來源。DCD也被稱為無心跳捐獻(xiàn)(no heart beating donation，NHBD)，是指根據(jù)血液循環(huán)標(biāo)準(zhǔn)，對判定為死亡的患者實(shí)施的器官捐獻(xiàn)，按發(fā)生心臟驟停的臨床情況從而分為可控型(cDCD)和不可控制型(uDCD)兩大類。DCD最常被重癥監(jiān)護(hù)室和急診室考慮。循環(huán)系統(tǒng)死亡后可控型(DCD)是指患者應(yīng)用機(jī)械輔助極大程度的來維持生命，且在撤離機(jī)械支持后很快會(huì)發(fā)生死亡的。循環(huán)系統(tǒng)死亡后不可控制的捐贈(zèng)(uDCD)來自患者在醫(yī)院或醫(yī)院外發(fā)生不可控制的心臟驟停，這些患者在到達(dá)醫(yī)院時(shí)被視為死亡(馬斯特里赫特1類)[7]或“復(fù)蘇失敗”(馬斯特里赫特2類)。還有一部分的DCD是在獲取器官前患者已經(jīng)診斷為了腦死亡并突發(fā)心臟驟停(馬斯特里赫特Ⅳ類)。在全世界每年5500萬人死亡中，因心血管和呼吸系統(tǒng)疾病導(dǎo)致的死亡人數(shù)超過2000萬，理論上這些疾病是DCD的重要來源，此外每年發(fā)生的交通事故死亡人數(shù)也在上升中，這極大的擴(kuò)大了捐贈(zèng)池，且可能為許多患者和家庭提供捐贈(zèng)途徑，以及解決器官持續(xù)短缺的問題[6]。

2 DCD腎移植的優(yōu)缺點(diǎn)

在過去的幾年中，由于擴(kuò)大捐贈(zèng)池的必要性，DCD的利用率有所提高，除了DGF和感染性并發(fā)癥的發(fā)生率較高和患者生存率較低外，這種移植保證了移植功能方面的良好結(jié)果[8]。且DCD供體在術(shù)前已完善相關(guān)的檢查，能夠較好的避免傳染病及移植禁忌證，保障了移植腎的安全性。一些國內(nèi)移植中心的數(shù)據(jù)，顯示出親屬腎移植并沒有在腎功能方面表現(xiàn)出特別的優(yōu)勢。最近的文獻(xiàn)表明，在長期的隨訪過程中，DCD腎移植受者與親屬活體腎移植受者的遠(yuǎn)期預(yù)后并無明顯的差別。另一方面，DCD捐贈(zèng)通常是一個(gè)不確定的過程，丟棄率高。盡管每年的捐獻(xiàn)人數(shù)在上升，但是整體數(shù)量仍較少，不能夠滿足大需求。DCD供體在搶救過程中可能出現(xiàn)低血壓休克、低氧血癥、失血性休克等情況，致使供體腎臟可能會(huì)出現(xiàn)急性腎損傷。嚴(yán)重感染是DCD移植后早期的一個(gè)挑戰(zhàn)。且多項(xiàng)研究表明DCD腎移植除有較高的DGF發(fā)生率外，急性排斥率也較高，重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)供體感染時(shí)間長，受者免疫抑制狀況差，是嚴(yán)重感染的主要原因。有研究表明，除了受者的危險(xiǎn)因素外，捐贈(zèng)者的質(zhì)量，與腎臟損傷的短期和長期預(yù)后相關(guān)，也是一定程度上決定著腎移植后存活率及并發(fā)癥的重要因素[9]。

3 DCD供腎質(zhì)量評估

據(jù)先前報(bào)道，接受DCD供腎的患者也有更高的風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生并發(fā)癥，包括腎功能不全。有多項(xiàng)研究表面，除了受者的危險(xiǎn)因素外，供體質(zhì)量也是決定腎損傷長期預(yù)后的重要因素。供體匹配度、供體高肌酐和供體死因、高血壓和糖尿病等慢性損害腎臟病史、年齡、冷-熱缺血時(shí)間、留置導(dǎo)尿管天數(shù)、及重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)住院時(shí)間、腎移植術(shù)后原發(fā)性移植無腎功能(Primary graft nonfunction，PNF))和移植腎功能延遲恢復(fù)(DGF)是目前較為公認(rèn)的DCD供腎評估危險(xiǎn)因素，與腎移植術(shù)后并發(fā)癥和死亡率密切相關(guān)。供體高血壓、糖尿病、供體高肌酐和腦血管意外死亡可能增加DGF和移植物丟失的風(fēng)險(xiǎn)[10]。一般認(rèn)為DCD移植與原發(fā)性無功能(PNF)和延遲性移植物功能(DGF)的高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。

3.1 供受體的移植免疫學(xué)評估

腎臟移植被認(rèn)為是同種異體移植，因?yàn)槠鞴賮碜酝晃锓N，但不同的基因組成，因此移植物被認(rèn)為是“外來的”[11]。因此，我們需要在術(shù)前需要選擇相容的供體來降低排斥反應(yīng)的發(fā)生率。匹配有兩種類型，血型匹配和組織相容性匹配(HLA分型)。血型主要有四種A型、B型、O型、AB型，O型被認(rèn)為是萬能供者，因其不具備A型或B型的抗原，則會(huì)對這兩種抗原都會(huì)產(chǎn)生免疫反應(yīng)，因此，O型血患者只能接受O型血的器官捐贈(zèng)。AB型被認(rèn)為是普遍接受者，因?yàn)锳B型同時(shí)具有兩種抗原，A型會(huì)產(chǎn)生針對B的免疫反應(yīng)，反之亦然。組織分型中主要關(guān)注的分子是MHC分子，然而由于MHC的多基因性和多態(tài)性，匹配難度很大[12]。因此在匹配中更關(guān)注的是盡可能匹配HLA-A.HLA-B和HLA-DR[13]，且研究表明HLA匹配時(shí)，移植物存活率提高20%。[14]因此供體越相容，移植物的存活率越高。

3.2 供體年齡

供體年齡的增加是影響腎移植存活率的一個(gè)重要因素。供者選擇年齡在比較研究中，包括來自國家和大型中心數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)，對DCD腎移植進(jìn)行多變量風(fēng)險(xiǎn)分析，供者年齡是PNF、DGF、移植后1年肌酐清除率和移植物存活率的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，與40歲或40歲以下的供者相比，60歲或60歲以上的供者進(jìn)行DCD腎移植時(shí)，移植失敗率更高，可能增加一倍以上[15]。當(dāng)考慮供者年齡對移植結(jié)果的影響時(shí)，重要的是要注意，登記分析可能包括一個(gè)選擇偏差，因?yàn)槟挲g較大的供者腎可能只會(huì)在其他方面被認(rèn)為具有特殊品質(zhì)時(shí)被選擇移植[16]。與移植結(jié)果獨(dú)立相關(guān)的其他供體因素包括高血壓病史和供體死前血清肌酐，盡管這些變量的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度遠(yuǎn)小于供體年齡。雖然老年供者移植腎的存活時(shí)間比年輕供者短，但對于年齡大于60歲的患者，接受年齡較大的ECD供腎移植與為等待SCD供腎而繼續(xù)透析的患者相比，相對生存獲益已被證實(shí)[17]，且有助于提高生存質(zhì)量并節(jié)約醫(yī)療成本。

3.3 腎臟缺血損傷

根據(jù)《中國移植器官保護(hù)專家共識(shí)(2016版)》，腎移植后的效果在供腎熱缺血時(shí)間>20min時(shí)明顯下降，而供腎可接受的最長熱缺血時(shí)間為60min，體外保存期間的冷缺血損傷不應(yīng)超過24h[18]。多項(xiàng)研究證實(shí)了冷缺血時(shí)間的延長會(huì)明顯影響腎移植預(yù)后。有一項(xiàng)團(tuán)隊(duì)對4680例DCD腎移植術(shù)中熱缺血時(shí)間進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)分析，得出了熱缺血時(shí)間為20-40min更有助于腎功能的恢復(fù)。另一項(xiàng)表明了17例腎移植冷缺血時(shí)間超過24h甚至30h都會(huì)使移植腎功能延遲恢復(fù)(DGF)發(fā)生率大幅升高[19]。小樣本研究發(fā)現(xiàn)2例DGF腎臟的冷缺血時(shí)間為(18.6±1.6)h，顯著長于非DGF組腎臟(10.8±4.1)h[20]。一項(xiàng)法國團(tuán)隊(duì)回顧性分析了3898例腎移植患者，得出冷缺血時(shí)間每延長1h移植腎丟失率把都會(huì)成比例增加，經(jīng)過30h冷缺血的腎臟移植后丟失率比6h冷缺血高出近40%的結(jié)論[21]。與熱缺血時(shí)間比較而言，冷缺血時(shí)間是相對來說比較可以控制的，所以在圍手術(shù)期提高腎移植手術(shù)的成功率的辦法是應(yīng)該盡量的縮短冷缺血時(shí)間。

4 問題與展望

供腎的短缺使公民逝世后器官捐獻(xiàn)增加，然而DCD的巨大潛力尚未實(shí)現(xiàn)，DCD不僅可以增加器官移植的可獲得性，還可以為更多的患者提供捐贈(zèng)的機(jī)會(huì)。成功實(shí)施DCD計(jì)劃的國家主要通過建立國家道德、專業(yè)和法律框架來解決DCD途徑所有方面的公共和專業(yè)問題。穩(wěn)健的DCD計(jì)劃在對其他捐贈(zèng)類型的比率影響最小的情況下增加了捐贈(zèng)池[22]。如果要使器官短缺甚至部分地與持續(xù)的需求相協(xié)調(diào)，未來的死亡捐獻(xiàn)必須包括DCD和離體器官修復(fù)。然而，即使是標(biāo)準(zhǔn)的DCD項(xiàng)目的大規(guī)模擴(kuò)展也無法解決全球器官供應(yīng)不足的問題，且供腎質(zhì)量與腎移植預(yù)后密切相關(guān)，這推動(dòng)了對提高器官質(zhì)量和防止不必要地丟棄DCD器官方法的研究。