中、低收入國家宮頸癌患者的影像檢查與放射治療的 發(fā)展綜述

張薇，玉榮，楊昊

(內蒙古醫(yī)科大學附屬人民醫(yī)院，內蒙古 呼和浩特 010010)

0 引言

宮頸癌是全球女性第四最常見的惡性腫瘤[1]，每天大約有740例死亡[2]，死亡率為85%[3]。尤其在非洲和南亞等中、低收入國家，宮頸癌仍然是女性最常見的癌癥，也是死亡的主要原因[4]。放射治療是惡性腫瘤的第一個非手術治療，代表了一個最古老的學科腫瘤學[5]。宮頸癌患者的主要治療方案包括手術、化療、外照射放療和近距離放射治療。由于患者淋巴結轉移，腫瘤大小和局部擴展的臨床檢查限制了治療計劃和生存結果，并且未能向患者及其家屬提供預后信息，患者常常在治療選擇中沒有得到最佳的指導，隨著醫(yī)學影像和腫瘤科醫(yī)師對腫瘤及正常組織的成像研究，為臨床檢查的患者提供了影像信息及用于評估和治療女性宮頸癌的治療方案[6]。美國臨床腫瘤學會、美國近距離放射治療學會和國家綜合癌癥網(wǎng)絡均指出，應根據(jù)局部可用性來使用成像技術，如果不進行手術分期，應使用橫斷面成像來準確評估淋巴結，利用斷層成像，如CT斷層成像評估原發(fā)腫瘤和直接治療[7]。van等[8]也提出在治療時應盡可能使用橫斷面成像(CT或MRI)進行近距離放射治療計劃，甚至美國等發(fā)達國家也將其用于近距離放射治療計劃。通過外照射、近距離放療，同步化療的共同作用，以達到早期、局部晚期宮頸癌的根治性治療，及晚期遠處轉移宮頸癌的姑息治療，提高腫瘤患者的局部控制率，提高患者生存率，降低遠處轉移率。本文對中、低收入國家宮頸癌患者的影像檢查與放射治療的發(fā)展進行綜述。

1 宮頸癌中影像檢查

1.1 超聲檢查

一些相對較新的前瞻性研究已證明經(jīng)陰道的B超檢查準確性與MR相當[9]。彩色多普勒檢查在灰階成像可見病變的病例中檢測到殘留病變的存在，病理證實，敏感性為87.1%，特異性為21.4%。受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線下的最佳區(qū)域(0.817)用于檢測直徑至少為6 mm的病理性殘留病變[10]。經(jīng)陰道超聲檢查可以可靠地量化宮頸間質侵犯的程度，超基質腫瘤間質侵犯涉及＜2/3基質，深基質侵入涉及≥2/3基質可廣泛獲得，陰道侵犯的腫瘤可以通過將經(jīng)陰道探針置于陰道穹窿內進行評估，經(jīng)陰道和經(jīng)直腸的可以定位在靠近子宮頸的位置，提供詳細的宮頸腫瘤高分辨率圖像[11]。同時這種檢查需要較少的患者準備，并且比其他成像方式更容易可行。因此，它是用于檢測中低收入國家宮頸癌的價格最低的成像方式。

1.2 計算機斷層掃描

CT是一種廣泛使用的成像模式，被認為是腫瘤成像的“主力”模式。CT比MR更具成本效益，在全球范圍內更廣泛，特別是在中、低收入國家。它可以快速獲取高空間分辨率圖像，為腫瘤患者提供全面的評估。CT有良好的密度分辨率，在一定程度上可以避免腸蠕動和其他影響[12]。但CT不適用于宮頸癌的局部分期，因為陰道腫瘤受累通常難以通過CT評估，腫瘤向陰道內凸出通常與陰道壁侵入無法區(qū)分，腫瘤的早期宮旁延伸已經(jīng)在CT上描述為非常明顯的子宮頸邊緣，通過CT將參數(shù)擴展優(yōu)化可視化，可以觀察到內臟受侵犯的CT征象，包括周圍脂肪平面消失，膀胱或直腸壁的不對稱結節(jié)性增厚，腔內腫塊，或膀胱中腫物[13]。特異性的宮頸擴大可以在CT斷面上清楚的顯像，我們也可以通過將CT掃描的圖像傳至計劃系統(tǒng)，計劃系統(tǒng)呈現(xiàn)人體器官的三維構圖，這樣就可以清楚的在矢狀面和冠狀面上的多平面上重新定義圖像，確定腫瘤對子宮或陰道上下的受累程度。通過CT也可以很容易地評估宮頸惡性腫瘤的淋巴擴散。有報道研究腹腔鏡腹膜外淋巴結切除術的患者，其淋巴結轉移率為59.3%(48/81)，其中CT圖像上的髂總淋巴結和/或主動脈旁淋巴結≥0.5cm的淋巴結最小軸徑僅在7例患者，淋巴結最小軸徑≥1.0cm組的21例患者均檢出淋巴結轉移[14]。所以CT是最具成本效益的成像模式，可用于檢測和鑒定轉移性淋巴結病和惡性腫瘤中的遠處轉移。

1.3 磁共振成像檢查

MRI對人體沒有輻射作用，它可以完成局部和全身掃描，它是更高級的安全成像方式，與CT相比，它還提供了更多的解剖學診斷細節(jié)，圖像包含比CT圖像更多的信息[15]。MR成像在指導診斷為宮頸癌的女性的主要治療方面發(fā)揮了重要作用，并且已被證明可以改善患者結果，對宮頸癌的初步評估治療反應評估和監(jiān)測做出重大貢獻[16]。宮頸癌核磁臨床分期在早期疾病中相當準確，在IA-IB1期接近85%，后期疾病的準確性顯著降低，在ⅡA期小于35%，在ⅡB期小于21%，磁共振成像可以準確評估重要的預后指標，如腫瘤復發(fā)，宮旁浸潤，盆腔側壁侵犯和淋巴結轉移，從而進一步驗證了MRI的特異性和診斷符合率早期宮頸淋巴結轉移的診斷明顯高于CT[17]。在宮頸癌BT中MRI可以進一步優(yōu)化高危臨床靶區(qū)體積(high-risk clinical target volume, HR-CTV)和OAR的劑量，從而改善臨床效果[18]。從2009年起FIGO委員會開始鼓勵使用包括磁共振成像在內的先進成像模式，以提高分期的準確性，并有助于指導治療，放射治療計劃的監(jiān)測和復發(fā)的檢測。了解如腫瘤大小，宮旁浸潤和轉移性淋巴結腫大，以優(yōu)化這些患者的治療計劃[19]。但是由于其費用高昂，在許多低水平國家在，未廣泛普及。

1.4 正電子發(fā)射斷層掃描

位置發(fā)射斷層掃描是一種使用斷層掃描技術測量正電子發(fā)射標記放射性示蹤劑的三維分布的成像方式。F-18標記的葡萄糖(18F-FDG)是PET研究中最常用的示蹤劑。大多數(shù)癌癥通常具有葡萄糖利用增加、葡萄糖轉運蛋白上調的特點，因此在PET研究中對葡萄糖類似物FDG的攝取增加。腫瘤代謝活性是由FDG的標準化攝取值(standardized uptake value, SUV)來測量，而添加CT可以對腫瘤進行形態(tài)學評估，以提高大小和定位的準確性，通過結合PET圖像上的代謝活性值SUV，大大增加了腫瘤組織的定位與診斷[20]。其優(yōu)勢是在影像學未出現(xiàn)明顯改變時，可通過組織代謝活性精準病變，尤其是淋巴結狀態(tài)，從而達到早診斷、早治療的目的，如同Morkel等[21]報道所示，在FIGO ⅢB期宮頸癌患者的初始篩查方案中增加18F-FDG PET / CT可以精確臨床分期和彌補其他成像技術所遺漏的相關疾病信息，從而給出更適合的治療計劃。但是關于PET/CT，眾所周知的挑戰(zhàn)是患有急性感染或炎性疾病的患者有假陽性結果的可能?；罨难仔约毎?，例如巨噬細胞，淋巴細胞，嗜中性粒細胞和成纖維細胞，也高度攝取FDG，從而導致FDG攝取高于普通組織攝取[22]。當人們身體免疫力下降或患某些免疫疾病時，體內淋巴細胞減少，導致代謝異常，所以在行PET/CT時還需注意受試者的身體免疫狀況，避免假性反應[23]。但是在PET/CT中較高的SUV與較大的淋巴結直徑之間存在顯著關聯(lián)，不論身體免疫狀況如何，盆腔和腹部的SUV和淋巴結大小始終高于胸部和頭頸部區(qū)域。所以PET / CT是一種可靠的惡性腫瘤、淋巴結分期方法，只要患者未處于人類免疫缺陷病毒感染的急性期，PET / CT上顯示的淋巴結均有惡性意義[24]。

2 宮頸癌的放射治療(radiation treatment, RT)

對于宮頸癌患者來說，醫(yī)生們通常選擇手術或同步放化療治療。單純手術來說，對比手術時間，失血量，輸血率，住院天數(shù)和術后并發(fā)癥等，現(xiàn)在已普遍認為機器人輔助根治性子宮切除術優(yōu)于傳統(tǒng)的腹腔鏡根治性子宮切除術。但是無論哪種手術方式，對人體的傷害較大，所以不是首選[25]。外照射、近距離治療、同步化療是當前癌癥治療重要的組成部分，對于低收入和中等收入國家中許多最常見的癌癥，放射治療對于腫瘤有效治療至關重要[26]。但是全球55個國家沒有放射治療，而在80個國家中，只有37%的人口可以獲得放射治療。在發(fā)達國家，各國平均一個放射治療單位為130,000人，這一比例在中、低收入國家低于十倍。Co-60機器已被證明在低資源環(huán)境下可靠且有效，其中保持高劑量是一個重要參數(shù)，因此可能需要限制成像。而低分割是在考慮維持高劑量前提下允許更多患者接受RT的理想選擇，所以低收入和中等收入國家將投資外照射和近距離放射治療，因為宮頸癌晚期的女性需要這兩種方式聯(lián)合治療。而在許多中、低收入國家，只有姑息治療而不是根治性治療[27]。一些建模實驗表明，與任何其他腫瘤相比，改善RT途徑有可能增加子宮頸癌的存活率[28]。在高收入國家，所有癌癥病例的一半以上使用放射治療來治療局部疾病，其主要功效在于緩解癌癥伴隨的一些如骨痛等反應和姑息治療[29]。然而，中、低收入國家在規(guī)劃和建立癌癥治療時，放射治療往往是最后考慮的方式。有研究根據(jù)當前和預計的需求進行計算，放射治療能力從目前的水平放大，可以在接受治療的患者的整個生命周期內為低收入和中等收入國家節(jié)省269萬個生命年，同時放射治療投資的經(jīng)濟效益也是非?？捎^的[30]。Atun等[31]也同樣證實放射治療的投資不僅能夠治療大量癌癥病例以挽救生命，而且還帶來積極的經(jīng)濟效益。

宮頸癌患者外照射通常選用全盆腔外束放射療法(external beam radiotherapy, EBRT)±腹主動脈束進行輻照。隨著IMRT不斷發(fā)展，靶區(qū)高劑量同時減少被照射的正常組織的體積，較之3D-CRT更加優(yōu)化了靶區(qū)劑量分布，充分保護了OAR，IMRT在整個骨盆照射中的應用現(xiàn)已廣泛使用，在治療計劃中提供了更均勻的劑量分布，有報道顯示該技術降低了腸和其他關鍵結構的放射性毒性[32]。但是在考慮了治療方案設計的復雜性，射線入射角度對治療方案質量的影響后，研究者們發(fā)現(xiàn)IMRT漫長的治療時間將導致相對生物學效應的降低、治療過程中患者體位的變化導致治療準確性的降低以及一系列問題。隨著放射治療領域軟硬件的迅猛發(fā)展，一種新型的技術被人們熟知，即將IMRT和弧形輻射相結合的VMAT。在考慮劑量靶區(qū)內劑量均勻性時，IMRT、VMAT優(yōu)于3D-CRT，他們可以保證治療目標獲得足夠的劑量，從而降低目標區(qū)域內劑量的冷點和熱點，這樣可以防止腫瘤復，同時對于正常組織的高劑量區(qū)域體積時，IMRT和VMAT計劃較小，而3D-CRT較大，正常組織的低劑量區(qū)域體積時，IMRT和VMAT較大，而3D-CRT計劃較小。在考慮劑量學方面時，VMAT優(yōu)于 IMRT，為了實現(xiàn)旋轉IMRT處理，該技術通過采用逆向優(yōu)化算法，同時通過優(yōu)化機架的劑量率和轉速來計算多葉準直器的運動狀態(tài)，從而達到快速、精準治療的目的[33]。

宮頸癌放療中外照射的照射范圍大，劑量衰減慢，對正常組織損傷大，易出現(xiàn)放療不良反應，導致治療效果不佳[34]。而內照射卻彌補了外照射這一缺陷，原因是近距離放射治療中的腫瘤靶區(qū)和臨床治療體積確實接近放射源，通常在15-40 mm之內，并且由施源器的位置、腫瘤和子宮頸的大小和位置決定[35]。有研究示[36]，間質近距離放射治療具有高劑量比、良好的局部控制率和對周圍正常組織的低損。在許多中、低收入國家，由于需要更多的資源以及所涉及的技術復雜性，大多數(shù)患者使用二維(2D)技術進行近距離放射治療，使用常規(guī)處方劑量通過BT治療宮頸癌有著良好的療效，對于2DBT來講，尤為重要的是了解腫瘤、危及器官體積在常規(guī)2D BT中獲得的劑量，將有助于我們客觀地進行2D劑量測定。目前已從基于點劑量的2D劑量學發(fā)展到3D基于體積的計劃設計，在治療前進行的容積計劃可以通過改善腫瘤的清晰度和鄰近的正常組織來提高放射劑量的精確度。與2D成像相比，3D BT性能可以提高24個月的局部無復發(fā)生存率，同時降低毒性約20%[37]?，F(xiàn)代3D成像技術包括CT，MRI，US和PET/CT，雖然我們對于腫瘤或正常組織沒有足夠的3D劑量學數(shù)據(jù)，但是隨著世界各地研究中心的研究結果的發(fā)布，越來越多的國家通過使用圖像引導適應性BT治療宮頸癌，已成為婦科BT的金標準和劑量優(yōu)化的基準[38]。

3 小結

中、低收入國家患有宮頸癌的女性常常因為基于腫瘤大小和局部擴展的臨床檢查限制了治療計劃和生存結果，所以我們要利用影像學研究來幫助規(guī)劃原發(fā)性腫瘤并直接治療所有疾病部位。宮頸癌外照射聯(lián)合近距離治療可以提高靶區(qū)劑量，同時減少周圍正常組織器官受照射劑量，更好保護周圍正常組織，提高了腫瘤的局部控制率，減少放射損傷，應該廣泛推廣應用。