內(nèi)脂素在皮膚病中的研究進(jìn)展

陳雪，索盼盼，趙亞坤，苗國(guó)英

(河北工程大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，河北 邯鄲 056002)

0 引言

研究表明，脂肪組織不僅是機(jī)體能量?jī)?chǔ)備器官，還是最大的內(nèi)分泌器官[1]。它可以分泌多種細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)如網(wǎng)膜素(omentin)、內(nèi)脂素(visfatin)、瘦素(leptin)、脂聯(lián)素 (adiponectin)、抵抗素(resistin)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白介素-6(interleukin - 6, IL - 6)、和視黃醇結(jié)合蛋白4 (retinol binding protein 4) 等，這些激素可以通過(guò)內(nèi)分泌、旁分泌和自分泌的途徑參與調(diào)節(jié)食欲、能量消耗、胰島素敏感性、糖脂代謝、參與炎癥及免疫應(yīng)答等功能。內(nèi)脂素(visfatin) 是脂肪細(xì)胞因子家族的新成員，是當(dāng)今一個(gè)研究熱點(diǎn)，在許多皮膚疾病中的作用被廣泛研究。本文就內(nèi)脂素在皮膚病中的研究進(jìn)展作一綜述。

1 內(nèi)脂素與銀屑病

銀屑病(psoriasis)是一種以紅斑、鱗屑為特征的炎細(xì)胞浸潤(rùn)性皮膚病，被認(rèn)為是Th1 /Th17細(xì)胞顯性增強(qiáng)血管生成而致病[2]。Chyl-Surdacka KM等[3]研究發(fā)現(xiàn)銀屑病患者的內(nèi)脂素濃度明顯高于對(duì)照組，且與CRP值、PASI、BSA之間也存在正相關(guān)性。然而，未觀察到內(nèi)脂素的血清濃度與BMI、脂肪分布(WHR)、皮膚病生活質(zhì)量指標(biāo)(DLQI)、疾病持續(xù)時(shí)間之間存在顯著相關(guān)性。鄒倩等[4]薈萃分析結(jié)果表明，銀屑病患者的血清內(nèi)脂素水平也顯著高于對(duì)照組，并且，血清內(nèi)脂素水平與PASI呈正相關(guān)。這與嚴(yán)偉強(qiáng)等[5]及國(guó)外Gerdes等[6]研究結(jié)果一致，提示內(nèi)脂素可能與銀屑病發(fā)病有關(guān)且可能反映銀屑病的嚴(yán)重程度。另一方面，也有研究表明銀屑病患者的血清內(nèi)脂素水平與對(duì)照組無(wú)顯著差異[7,8]。

2 內(nèi)脂素與扁平苔蘚

扁平苔蘚(Lichen Planus,LP)是一種病因不明的炎癥性皮膚病，典型皮損為紫紅色多角形瘙癢性扁平丘疹，可累及皮膚、皮膚附屬器、黏膜、指(趾)甲等，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，細(xì)胞免疫可能與本病的發(fā)生及加重有關(guān)[9]。Ismail S等[10]首次發(fā)現(xiàn)LP患者的血清內(nèi)脂素水平高于健康對(duì)照組(P＜0.0001)，與BMI和腰圍顯著正相關(guān)。Gerdes S等[11]認(rèn)為內(nèi)脂素是由參與LP病理發(fā)病的細(xì)胞產(chǎn)生的，而炎癥期間釋放的促炎因子也會(huì)使內(nèi)脂素的血清水平的升高，其發(fā)病機(jī)制可能包括炎癥或免疫反應(yīng)的改變，促進(jìn)IL-1、TNF和IL-6的產(chǎn)生，從而增強(qiáng)了它們促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞增殖的能力。WAbdel Moneim等[12]發(fā)現(xiàn)，LP患者血清和唾液中內(nèi)脂素水平顯著升高。

3 內(nèi)脂素與特應(yīng)性皮炎

特應(yīng)性皮炎(atopic dermatitis，AD)是一種慢性反復(fù)發(fā)作的炎癥性皮膚病，具有遺傳性、過(guò)敏性和瘙癢性等特征，常并發(fā)支氣管哮喘和過(guò)敏性鼻炎等[13]。日本一項(xiàng)臨床研究顯示：輕度、中度和重度AD患者的血清內(nèi)脂素水平高于正常對(duì)照組，且與嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)相關(guān)[14]。成人的特應(yīng)性皮炎患者血清內(nèi)脂素濃度較正常人增加，而在兒童特應(yīng)性皮炎患者的血清中發(fā)現(xiàn)，內(nèi)脂素水平則顯著減低，可能是由于兒童AD和成人AD的潛在機(jī)制存在差異造成的[15,16]。此外，AD目前被認(rèn)為是雙相性疾病，在急性病中Th2型反應(yīng)占主導(dǎo)地位，而在慢性病中Th1型反應(yīng)占主導(dǎo)地位[17]。因此，內(nèi)脂素可能與成年期慢性期的成人發(fā)病AD和經(jīng)典AD有關(guān)。還有研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)脂素對(duì)兒童AD具有保護(hù)作用，但未觀察到內(nèi)脂素水平的性別差異[18]。

4 內(nèi)脂素與系統(tǒng)性紅斑狼瘡

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus, SLE)是一種臨床表現(xiàn)復(fù)雜，可導(dǎo)致多系統(tǒng)受累的炎性自身免疫性疾病[19]。Chung等[20]研究發(fā)現(xiàn)SLE患者的血清內(nèi)脂素濃度高于正常對(duì)照組，但與BMI之間無(wú)明確的相關(guān)性，該研究還發(fā)現(xiàn)血清內(nèi)脂素的濃度與血沉、CRP這些炎癥指標(biāo)無(wú)明確的相關(guān)性。麻貞貞等[21]研究顯示SLE患者血清中異常升高的內(nèi)脂素可以導(dǎo)致B細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞水平升高、存活時(shí)間延長(zhǎng)，從而參與SLE的發(fā)生。Rezaei M等[22]臨床研究與Lee Y等[23]的薈萃分析及Mansour H.E.S等[24]的研究結(jié)果一致，SLE患者血清內(nèi)脂素水平均升高。然而在印度一項(xiàng)臨床研究顯示出相反的結(jié)果，與健康對(duì)照組相比，系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者內(nèi)脂素水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)[25]。

5 內(nèi)脂素與皮肌炎

皮肌炎(dermatomyositis, DM)是一種慢性自身免疫性疾病，主要表現(xiàn)為皮疹和進(jìn)行性近端肌無(wú)力[26]，包括典型皮肌炎(classic dermatomyositis, CDM)和無(wú)肌病皮肌炎(amyopathic dermatomyositis, ADM)。DM除常伴有肺、關(guān)節(jié)受累，還與惡性腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)[27-29]。H Hulejová等[30]研究首次顯示抗JO-1陽(yáng)性肌炎患者血清內(nèi)脂素水平顯著高于健康受試者，并與VAS(視覺(jué)模擬評(píng)分法)評(píng)估的臨床肌肉活動(dòng)相關(guān)。與非炎癥性肌肉對(duì)照組相比，肌炎患者肌肉組織內(nèi)脂素表達(dá)上調(diào)以及內(nèi)脂素水平升高與肌肉疾病活動(dòng)性之間的相關(guān)性(通過(guò)肌炎活動(dòng)度視覺(jué)模擬評(píng)分MYOACT評(píng)估)支持內(nèi)脂素在皮肌炎發(fā)病機(jī)制中的可能作用。有研究發(fā)現(xiàn)，初診成人DM患者血清內(nèi)脂素基因表達(dá)顯著增加，但未發(fā)現(xiàn)其表達(dá)水平與疾病活動(dòng)之間存在顯著的相關(guān)性。且成人DM與青少年DM的血清脂肪因子基因表達(dá)存在差異，青少年DM患者的肌肉組織內(nèi)脂素基因表達(dá)顯著上調(diào)(P=0.028)，而成年DM患者僅觀察到顯著性趨勢(shì)(P=0.08)[31]。

6 內(nèi)脂素與痤瘡

痤瘡(acne)是一種累及毛囊皮脂腺的慢性炎癥性皮膚病，與雄激素、皮脂分泌增多、毛囊皮脂腺開(kāi)口異常過(guò)度角化和痤瘡丙酸桿菌增殖等因素有關(guān)[32]。研究發(fā)現(xiàn)組織內(nèi)脂素可能在痤瘡中起關(guān)鍵作用，在埃及對(duì)30例中度和重度尋常痤瘡患者進(jìn)行研究，結(jié)果顯示：痤瘡患者組織和血清內(nèi)脂素水平顯著高于健康對(duì)照組?；颊吆蛯?duì)照組的組織內(nèi)脂素顯著高于血清內(nèi)脂素[33]。此可能的解釋是：(1)內(nèi)脂素與胰島素受體結(jié)合，產(chǎn)生胰島素抵抗，刺激導(dǎo)管角化過(guò)度；(2)內(nèi)脂素刺激促炎細(xì)胞因子腫瘤壞死因子α(TNF-α)和白細(xì)胞介素16(IL-6)；(3)內(nèi)脂素表達(dá)增加是因?yàn)門(mén)LR-2和TLR-4激活劑將其與痤瘡的先天理論聯(lián)系起來(lái)。這驗(yàn)證了Kovács等[34]的研究，即痤瘡患者體內(nèi)內(nèi)脂素的表達(dá)是由于皮脂細(xì)胞分泌所致。

7 內(nèi)脂素與系統(tǒng)性硬化癥

系統(tǒng)性硬化癥(systemic sclerosis,SSc)是一種異質(zhì)性自身免疫疾病，主要特征包括皮膚及內(nèi)臟纖維化、免疫異常、閉塞性微血管損傷等，可導(dǎo)致多器官纖維化，危及生命[35]。已有研究證實(shí)，內(nèi)脂素具有促纖維化作用[36,37]。Sawicka K[38]等、Masui等[39]及Ozgen等[40]的研究發(fā)現(xiàn)，局限性皮膚SSc(lcSSc)、彌漫性皮膚SSc(dcSSc)、系統(tǒng)性硬化癥(ssc)患者和健康對(duì)照組的血清內(nèi)脂素水平?jīng)]有差異。且Sawicka K[38]等還發(fā)現(xiàn)血清內(nèi)脂素水平與發(fā)病時(shí)間無(wú)關(guān)，這與Masui等[39]的報(bào)告相反，他們發(fā)現(xiàn)，在早期和中期dcSSc中，血清內(nèi)脂素水平與正常水平相當(dāng)，但在晚期dcSSc顯著增加，這可能是疾病亞型和疾病持續(xù)時(shí)間的不同比例的結(jié)果。Jakub ókiewicz等[41]研究發(fā)現(xiàn)，晚期系統(tǒng)性硬化癥患者(持續(xù)時(shí)間＞6年)血清內(nèi)脂素水平升高且與皮損消退呈正相關(guān)，其可能的機(jī)制是內(nèi)脂素誘導(dǎo)的Th1極化和對(duì)真皮成纖維細(xì)胞的直接抗纖維化作用[42]。最新一項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)，多發(fā)性硬化患者與健康對(duì)照組相比，內(nèi)脂素的水平顯著升高。調(diào)整體重指數(shù)后，差異減小[43]。

8 內(nèi)脂素與白塞病

白塞病(Beh?et's disease, BD)是一種多系統(tǒng)性血管炎性疾病，目前病因不明，以反復(fù)發(fā)作的口腔和外陰潰瘍、眼炎為主要特征，因此也稱(chēng)為口-眼-生殖器三聯(lián)征[44]。HaticeSezen等[45]研究發(fā)現(xiàn)，白塞病患者的血清內(nèi)脂素水平明顯低于健康對(duì)照組。活動(dòng)期BD患者的血清內(nèi)脂素水平低于非活動(dòng)期BD患者，但差異不顯著。一項(xiàng)薈萃分析研究顯示：白塞病患者循環(huán)內(nèi)脂素水平低于健康對(duì)照者，提示內(nèi)脂素可能在BD發(fā)病機(jī)制中具有免疫作用[46]。但已有大量研究證實(shí)，內(nèi)脂素水平在許多炎癥性疾病中升高[47]。這可能與Kralisch等[48]在其體外研究中確定的TNF-α和IL-6抑制脂肪組織中的內(nèi)脂素基因表達(dá)有關(guān)，或者也可能涉及一些其他因素[49]。目前相關(guān)研究較少，仍需大量研究探討內(nèi)脂素可能在白塞病的發(fā)病機(jī)制中的作用。

9 內(nèi)脂素與過(guò)敏性紫癜

過(guò)敏性紫癜(Henoch-Sch?nleinpurpura，HSP)是一種病因不明以免疫復(fù)合物介導(dǎo)的全身系統(tǒng)性小血管炎為主要病理改變的自身免疫性疾病，兒童好發(fā)，呈自限性，主要表現(xiàn)：非血小板減少性可觸性皮膚紫癜、腹痛、消化道出血、關(guān)節(jié)腫痛并伴有活動(dòng)障礙及腎臟受累等，預(yù)后主要取決于腎臟是否受累及腎臟損害的嚴(yán)重程度[50,51]。Na Cao等[52]采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)測(cè)定43例HSP患者和45例正常人的血清內(nèi)脂素水平，結(jié)果顯示：血清內(nèi)脂素通過(guò)誘導(dǎo)早期B細(xì)胞形成，在過(guò)敏性紫癜急性期升高，恢復(fù)期恢復(fù)到正常水平，血清內(nèi)脂素水平與過(guò)敏性紫癜嚴(yán)重程度存在顯著正相關(guān)。有腎臟受累的HSP患者的血清內(nèi)脂素水平顯著高于無(wú)腎臟受累的HSP患者。提示內(nèi)脂素可能在HSP的發(fā)病機(jī)制中起作用。內(nèi)脂素可能是評(píng)估HSP患者疾病嚴(yán)重程度的標(biāo)志物之一。

皮膚科作為一門(mén)以視觸診為主要診斷方式的學(xué)科，大多皮膚病缺乏較為體系化的診斷標(biāo)準(zhǔn)。近年來(lái)脂肪因子在眾多疾病的診斷評(píng)估方面得到了良好的研究與探討，其在皮膚科的應(yīng)用前景也備受關(guān)注。本文因研究的局限性，還不能明確得出visfatin在皮膚科的應(yīng)用具體及可行性，但其為皮膚疾病的診斷治療及預(yù)后判斷提出了新的思路。