循環(huán)性類固醇激素與乳腺癌

蘭愛(ài)琳，劉勝春

(1. 重慶醫(yī)科大學(xué)，重慶 400016；2. 重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，重慶 400016)

0 引言

女性乳腺癌現(xiàn)已超過(guò)肺癌，成為2020年全球癌癥發(fā)病率的主要原因，估計(jì)有230萬(wàn)新病例，占所有癌癥病例的11.7%[1]。乳腺癌通常被認(rèn)為是一種激素相關(guān)的癌癥，大約70%-80%的病例是雌激素受體陽(yáng)性[2]。

性類固醇激素，尤其是雌激素，在乳腺癌的發(fā)生和發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用[3]。雌激素增加乳腺細(xì)胞的增殖率，因此，在乳腺癌治療中使用芳香化酶抑制劑和選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑直接針對(duì)雌激素受體信號(hào)通路，能減輕雌激素的作用[4,5]。雄激素雖是雌激素的生物前體，但在乳腺癌的發(fā)生和腫瘤的進(jìn)展中可能發(fā)揮獨(dú)立的作用。關(guān)于雄激素對(duì)乳腺細(xì)胞增殖的影響的研究結(jié)果表明，雄激素的作用可能隨雌激素受體在模型系統(tǒng)中的表達(dá)而改變[6,7]。

這篇綜述將涉及絕經(jīng)前和絕經(jīng)后婦女體內(nèi)性類固醇激素水平對(duì)乳腺癌的發(fā)展、治療和預(yù)后的影響。

1 性類固醇激素水平與乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)

1.1 在絕經(jīng)后婦女中

絕經(jīng)后雌激素生物合成通過(guò)兩種途徑發(fā)生，即睪酮和雄烯二酮在芳香化酶作用下分別外周轉(zhuǎn)化為雌二醇和雌酮，以及甾體硫酸酯通過(guò)水解生成其未結(jié)合的生物活性形式[8]。

一個(gè)對(duì)九項(xiàng)前瞻性研究的再分析研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)隨著檢測(cè)的所有性激素濃度的增加而顯著增加，包括總雌二醇、游離雌二醇、非性激素結(jié)合球蛋白結(jié)合的雌二醇(包括游離的和白蛋白結(jié)合的雌二醇)、雌酮、硫酸雌酮、雄烯二酮、脫氫表雄激素，硫酸脫氫表雄酮和睪酮。相對(duì)于最低五分位數(shù)，雌二醇濃度增加五分位數(shù)的婦女的相對(duì)危險(xiǎn)度及(95%可信區(qū)間(CI))分別為1.42(95%CI=1.04-1.95)、1.21(95%CI=0.89-1.66)、1.80(95%CI=1.33-2.43) 和2.00(95%CI=1.47-2.71；P＜0.001)；游離雌二醇濃度增加五分位數(shù)的女性的相對(duì)危險(xiǎn)度分別為1.38(95%CI=0.94-2.03)、1.84(95%CI=1.24-2.74)、2.24(95%CI=1.53-3.27)和2.58(95%CI=1.76-3.78；P＜0.001)。性激素結(jié)合球蛋白與降低乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)(P=0.041)[9]。

一個(gè)病例對(duì)照研究評(píng)估了性激素水平與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系。研究包括297例在入組后6個(gè)月至12.7年之間確診的病例和563例對(duì)照。每種激素和性激素結(jié)合球蛋白中最高五分位數(shù)的乳腺癌的多變量?jī)?yōu)勢(shì)比(95%CI)如下：雌二醇為2.49(1.47-4.21)，P=0.003；雌 酮 為3.24(1.87-5.58)，P＜0.001；睪 酮 為2.37(1.39-4.04)，P=0.002；雄烯二酮為2.07(1.28-3.33)，P＜0.001；脫氫表雄酮硫酸鹽(DHEAS)為1.74(1.05-2.89)，P＜0.001；SHBG為0.51(0.31-0.82)，P＜0.001[10]。

Stacey等人的前瞻性研究分析了內(nèi)源性激素水平與絕經(jīng)后婦女患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。研究共納入了322例乳腺癌(264例浸潤(rùn)性癌，41例原位癌，153例雌激素受體[ER]陽(yáng)性和孕酮受體[PR]陽(yáng)性[ER+/PR+]，39例ER陰性和PR陰性[ER-/PR-])。對(duì)于每個(gè)病例受試者，兩名對(duì)照受試者(n=643)在年齡和采血方面(按月份和時(shí)間)進(jìn)行匹配。該研究觀察到乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)與雌激素和雄激素水平之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的直接關(guān)聯(lián)，但沒(méi)有發(fā)現(xiàn)這種風(fēng)險(xiǎn)與孕酮或性激素結(jié)合球蛋白水平之間存在任何統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的關(guān)聯(lián)。在ER+/PR+腫瘤患者中，將血漿激素濃度的最高值與最低值的四分位數(shù)進(jìn)行比較時(shí)，與雌二醇(RR=3.3，95%CI=2.0-5.4)、睪酮(RR=2.0，95%CI=1.2-3.4、雄烯二酮(RR=2.5，95%CI=1.4-4.3)和脫氫表雄酮硫酸酯(RR=2.3，95%CI=1.3-4.1)相關(guān)的乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加。此外，所有激素都與原位疾病密切相關(guān)[11]。

ORDET 隊(duì)列研究了絕經(jīng)后婦女性激素水平、乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)與腫瘤的特征之間的相關(guān)性。該研究發(fā)現(xiàn)總睪酮和游離睪酮水平與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)直接相關(guān)[最高和最低四分位數(shù)的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)分別為3.28(95%CI 1.93-5.55)和2.86(95%CI 1.66-4.94)。當(dāng)評(píng)估激素水平與表達(dá)不同受體組合的乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系時(shí)，無(wú)論孕激素受體的狀態(tài)如何，高總睪酮水平與雌激素受體陽(yáng)性癌癥的風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)。高總睪酮水平也與HER2-和HER2+乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。高雌二醇水平傾向于增加HER2-乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，而與HER2+乳腺癌呈負(fù)相關(guān)，HER2+和HER2+癌癥之間存在顯著的異質(zhì)性(P=0.027)。但值得注意的是，HER2+病例相對(duì)較少[12]。

已證實(shí)絕經(jīng)后婦女乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與體內(nèi)循環(huán)雌激素和睪酮水平存在正相關(guān)，與性激素結(jié)合球蛋白水平存在負(fù)相關(guān)，與孕酮水平未見(jiàn)明顯關(guān)聯(lián)。對(duì)于雌二醇和睪酮，處于最高五分位數(shù)水平的女性和處于最低五分位數(shù)的女性相比，患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)要高出兩到三倍。循環(huán)性類固醇激素水平是否可以用來(lái)確定最有利于抗雌激素治療的婦女群體尚不清楚。

1.2 在絕經(jīng)前婦女中

與絕經(jīng)后婦女的研究數(shù)據(jù)相比，絕經(jīng)前婦女循環(huán)類固醇水平和乳腺癌的研究相對(duì)較少。這在很大程度上是由于激素水平，特別是雌、孕激素水平在月經(jīng)周期中的變化幅度較大，從而使得研究變得特別復(fù)雜。

Rudolf 等人在EPIC研究中進(jìn)行了一項(xiàng)病例對(duì)照研究分析絕經(jīng)前婦女性類固醇激素與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性。發(fā)現(xiàn)乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的增加與血清睪酮濃度升高有關(guān)(最高四分位數(shù)與最低四分位數(shù)的比值比OR=1.73，95%CI=1.16-2.57；P=0.01)，雄烯二酮(最高四分位數(shù)與最低四分位數(shù)的OR=1.56，95%CI=1.05-2.32；P=0.01)，和脫氫表雄酮(最高四分位數(shù)與最低四分位數(shù)的OR=1.48，95%CI=1.02-2.14；P=0.10)，但不包括性激素結(jié)合球蛋白。血清孕酮濃度升高與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著降低相關(guān)(最高四分位數(shù)與最低四分位數(shù)的OR=0.61，95%CI=0.38-0.98；P=0.06)。隨訪10年后，40歲以下女性患乳腺癌的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)為2.6%，而睪酮水平最低的四分位女性為1.5%；孕酮水平最高和最低的四分位女性乳腺癌的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)分別為1.7%和2.6%。乳癌風(fēng)險(xiǎn)和血清中其他激素水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著相關(guān)性[13]。

一項(xiàng)前瞻性研究通過(guò)調(diào)整月經(jīng)周期內(nèi)的采血時(shí)間探究了絕經(jīng)前婦女內(nèi)源性性激素與乳腺癌的相關(guān)性。絕經(jīng)前婦女(5963人)被納入乳腺腫瘤病因?qū)W(ORDET)隊(duì)列研究中，在月經(jīng)周期的第20-24天采集其血樣。經(jīng)過(guò)5.2年的隨訪，65例經(jīng)組織學(xué)證實(shí)為乳腺癌，并分別與4例隨機(jī)選擇的對(duì)照組匹配。與對(duì)照組相比，乳腺癌患者采血和出血之間的周期和間隔較短，黃體生成素和促卵泡激素較低。游離睪酮與乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)：最高與最低三分位數(shù)的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)(RR；校正年齡、體重指數(shù)和卵巢周期變量)為2.85(95%CI=1.11-7.33，P=0.030)。孕酮與調(diào)整后的RR呈負(fù)相關(guān)，最高和最低三分位數(shù)的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為0.40(95%CI=0.15-1.08，P=0.077)，在月經(jīng)正常的女性中，孕酮與校正RR呈顯著負(fù)相關(guān)，校正RR為0.12(95%CI=0.03-0.52，P=0.005)。這些發(fā)現(xiàn)提示卵巢高雄激素血癥與黃體功能不全相關(guān)，可能會(huì)增加絕經(jīng)前婦女患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)[14]。

在NHSⅡ中進(jìn)行的第二項(xiàng)大型前瞻性研究中，從每位婦女身上采集早期卵泡(第3-5天)和黃體中期(下一周期前7-9天)的樣本。分析包括197例(包括原位和浸潤(rùn)性)患者和394例對(duì)照組，在年齡、絕經(jīng)期、種族、黃體日、采血日期和時(shí)間以及禁食狀態(tài)方面相匹配。卵泡總雌二醇和游離雌二醇與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)(卵泡總雌二醇的最高和最低四分位比較RR=2.1(95%CI=1.1-4.1)。89例ER+/PR+病例的相關(guān)性更強(qiáng)[卵泡總雌二醇的RR=2.7(95%CI=1.2-6.0)]。未觀察到乳腺癌與雌酮或硫酸雌酮水平(在周期的任一階段)相關(guān)[15]。

此外，已發(fā)表的5項(xiàng)研究未發(fā)現(xiàn)雌激素水平與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)之間存在顯著的相關(guān)性，盡管估計(jì)的精確度都很低[16-20]。6項(xiàng)前瞻性研究檢查了絕經(jīng)前婦女孕酮水平和乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)，在3個(gè)較小的研究[14,16,17,19]中觀察到非顯著的負(fù)相關(guān)，在第4個(gè)研究中觀察到非顯著的正相關(guān)[17]。

盡管關(guān)于絕經(jīng)前睪酮與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的前瞻性研究很少，但在高水平睪酮的女性中，已觀察到與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)大約增加兩倍的正相關(guān)關(guān)系。絕經(jīng)前婦女雌激素和孕酮水平與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系并不一致，需要進(jìn)一步的評(píng)估。在一項(xiàng)研究絕經(jīng)前婦女乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)與月經(jīng)周期不同時(shí)期性激素水平的研究中，卵泡期雌二醇水平與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)正相關(guān)。這可能與卵泡期雌二醇水平能更好地反映乳腺組織雌激素的暴露[21-23]，或者雌二醇在卵泡期的低孕酮環(huán)境中有更大的作用有關(guān)[24-28]。

2 性類固醇激素水平與乳腺癌預(yù)后的關(guān)系

雖然有報(bào)道稱雌激素水平高的乳腺癌患者進(jìn)展時(shí)間更短[29]，但很少有研究尋找性類固醇激素水平與乳腺癌預(yù)后之間關(guān)系的直接證據(jù)。

乳腺癌患者可從內(nèi)分泌治療獲益是性激素對(duì)乳腺癌進(jìn)展的影響的證據(jù)。第一代和第二代抑制劑(如法曲唑)可抑制90%的雌二醇生成，而第三代抑制劑來(lái)曲唑、阿那曲唑和依西美坦的抑制率均超過(guò)97%，在輔助治療下更能有效地減少疾病的進(jìn)展[30,31]。但長(zhǎng)期雌激素缺乏，可能造成對(duì)殘留低雌激素水平敏感和進(jìn)展[32,33]，亦有研究報(bào)道硫酸脫氫表雄酮可預(yù)測(cè)低雌激素狀態(tài)下的疾病進(jìn)展[34]。

在HEAL中進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究對(duì)358例絕經(jīng)后婦女(診斷為I～ⅢA期乳腺癌)進(jìn)行血清雌二醇、雌酮、睪酮和性激素結(jié)合球蛋白水平的測(cè)定。發(fā)現(xiàn)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換SHBG水平的增加與乳腺癌特異性死亡率(HR=0.48；95%CI=0.26-0.89)和全因死亡率(HR=0.64，95%CI=0.43-0.97)的風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)，而與雌二醇、雌酮或睪酮的水平無(wú)關(guān)[35]。

最近的一項(xiàng)研究在護(hù)士健康研究(NHS)和護(hù)士健康研究Ⅱ(NHSⅡ)隊(duì)列(共2073例)中評(píng)估了循環(huán)性激素水平與乳腺癌生存率之間的關(guān)系。與處于最低四分位的女性相比，雌激素水平最高的絕經(jīng)后婦女的總體死亡率為1.43倍(HR 1.43，95%CI 1.03-1.97，P=0.04)，乳腺癌死亡率無(wú)顯著性的上升(HR 1.50，95%CI 0.75-2.98，P=0.12)。較高的脫氫表雄酮水平與較好的總體生存率無(wú)顯著相關(guān)性(最高四分位數(shù)比最低四分位數(shù)HR=0.79，95%CI 0.57-1.10，P=0.05)，但與乳腺癌生存率無(wú)關(guān)。未觀察到睪酮或性激素結(jié)合球蛋白與生存率相關(guān)[36]。

乳腺癌內(nèi)分泌治療的作用機(jī)制之一是降低循環(huán)中的雌二醇水平，許多假設(shè)以循環(huán)類固醇激素水平解釋在輔助治療和晚期乳腺癌中內(nèi)分泌治療耐藥的機(jī)制[34,37]；腎上腺來(lái)源的類固醇激素可能與低雌激素環(huán)境下的潛在耐藥相關(guān)[38]。但目前性類固醇激素水平與乳腺癌預(yù)后的關(guān)系的研究仍有限，進(jìn)一步的研究應(yīng)該評(píng)估診斷時(shí)及治療過(guò)程中循環(huán)類固醇激素水平是否能預(yù)測(cè)癌癥的預(yù)后或治療效果。

3 結(jié)論

綜上所述，循環(huán)性類固醇激素在乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展中起著重要的作用，其與乳腺癌患者的預(yù)后可能相關(guān)，但需要更進(jìn)一步的研究證實(shí)。因此，我們認(rèn)為生殖激素水平應(yīng)該成為新診斷乳腺癌患者常規(guī)檢查的一部分。