薄型子宮內(nèi)膜不孕癥的中西醫(yī)研究進(jìn)展

任可可，劉英，秦明春，羅志娟，蒙輝雁，吳媛媛

(1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530001；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院，廣西 南寧 530011)

0 引言

薄型子宮內(nèi)膜定義為子宮內(nèi)膜在排卵日或新鮮體外受精(IVF)周期中注射人絨毛膜促性腺激素當(dāng)天或凍融胚胎移植周期中開始孕酮的當(dāng)天未達(dá)到7mm[1-2]。子宮內(nèi)膜偏薄是不孕癥的重要原因，子宮內(nèi)膜厚度與胚胎著床密切相關(guān)。子宮內(nèi)膜為胚泡著床提供黏附的場(chǎng)所，是支持胚胎發(fā)育的營(yíng)養(yǎng)來源，過薄的子宮內(nèi)膜使得胚泡無法黏附且無法提供足夠的營(yíng)養(yǎng)，致胚胎著床失敗。有研究證明較適合妊娠的平均子宮內(nèi)膜厚度為8～12mm，如果在種植期子宮內(nèi)膜厚度＜8mm，其子宮內(nèi)膜容受性明顯下降，內(nèi)膜越薄，妊娠的可能性就越小。

1 中醫(yī)病因病機(jī)

中醫(yī)無“薄型子宮內(nèi)膜”病名，將其歸屬于“不孕癥”“月經(jīng)過少”的范疇。中醫(yī)認(rèn)為，腎-天癸-沖任-胞宮軸是調(diào)控女性經(jīng)、帶、胎、產(chǎn)的核心，各種原因?qū)е履I氣不充、腎精不足，氣血失調(diào)導(dǎo)致瘀阻沖任，血海不足，則經(jīng)行量少、胞宮難以容物。該病以腎虛為主導(dǎo)，經(jīng)血不足為基礎(chǔ)，瘀血阻滯、沖任胞宮失養(yǎng)為標(biāo)，為虛實(shí)夾雜之證。

2 西醫(yī)病因

大多數(shù)研究認(rèn)為薄型子宮內(nèi)膜與反復(fù)的宮腔操作、子宮內(nèi)膜結(jié)核、支原體衣原體感染、促排藥及避孕藥的不當(dāng)應(yīng)用等有很大關(guān)系，還與激素水平、雌激素受體(ER)基因的多態(tài)性、子宮內(nèi)膜血供、年齡、不良生活習(xí)慣(如吸煙、喝酒、吸毒等)、情緒及環(huán)境影響，以及相關(guān)基礎(chǔ)疾病(如原發(fā)性高血壓、糖尿病等)等相關(guān)。

3 中醫(yī)治療方法

3.1 中藥療法

王小云教授運(yùn)用調(diào)補(bǔ)腎陽，陰中求陽的方法，藥用旱蓮草、熟地黃、黃精、女貞子以滋補(bǔ)腎氣、滋陰填精，同時(shí)稍佐巴戟天、菟絲子、肉蓯蓉、紫河車、鹿角霜等在改善子宮內(nèi)膜容受性的同時(shí)使胎膜同步增長(zhǎng)[3]。李燕等運(yùn)用補(bǔ)腎疏肝養(yǎng)血法，臨床患者藥用補(bǔ)腎疏肝養(yǎng)血方治療3個(gè)月，結(jié)果提示患者gly-codelin、血清LIF、αvβ3表達(dá)水平顯著提高，說明補(bǔ)腎疏肝養(yǎng)血方能夠改善子宮內(nèi)膜容受性[4]。楊嫦玉等讓70例患者口服阿膠，治療一段時(shí)間后觀察不孕癥患者子宮內(nèi)膜容受性的改善效果，發(fā)現(xiàn)整合素β3的表達(dá)明顯升高，表明阿膠能改善子宮內(nèi)膜容受性、增加子宮內(nèi)膜厚度[5]。

3.2 中藥聯(lián)合針灸療法

姜朵生等對(duì)選擇一組患者采用溫針灸關(guān)元子宮、歸來、中極穴位配合長(zhǎng)膜湯與單一的針灸中藥組做對(duì)比，3個(gè)月經(jīng)周期的治療后，對(duì)比患者HCG日子宮內(nèi)膜厚度及內(nèi)膜類型、S/D比值、子宮動(dòng)脈血供、臨床妊娠率，結(jié)果表明中藥聯(lián)合針灸在促進(jìn)子宮內(nèi)膜增長(zhǎng)，提高妊娠率的方面優(yōu)于單一中藥組[6]。

3.3 灌腸配合針灸療法

潘 蓉 等 用 丹 參3g、莪 術(shù)15g、赤 芍20g、乳 香15g、沒藥15g、皂角刺15g、紅花30g、三棱15g、桂枝15g，濃煎至100mL，日1次灌腸，配合平補(bǔ)平瀉法針刺：三陰交、關(guān)元、太沖、中極、歸來、子宮穴、足三里；電針刺激并留針20分鐘；與服用雌孕激素組對(duì)比，結(jié)果灌腸配合針灸組的子宮內(nèi)膜形態(tài)改變以及妊娠率明顯優(yōu)于雌孕激素治療組[7]。

3.4 針灸聯(lián)合中藥貼臍療法

楊冬梅等[8]選取三陰交、腎俞、太溪、命門、關(guān)元穴行補(bǔ)法，行間、太沖穴行瀉法；聯(lián)合生姜汁調(diào)勻的中藥粉末，包括制附子、肉桂、肉蓯蓉各10 g，醋柴胡、制香附、熟地各12 g，菟絲子、川芎、丹參、川椒、當(dāng)歸各15g，貼敷于臍部。一個(gè)療程結(jié)束后與口服戊酸雌二醇片以及黃體酮膠囊組對(duì)比子宮內(nèi)膜血流、子宮內(nèi)膜厚度，結(jié)果表明針灸聯(lián)合中藥貼臍療法組優(yōu)于口服激素組。

4 西醫(yī)治療方法

4.1 激素療法

正常生理狀態(tài)下的子宮內(nèi)膜增殖與卵泡發(fā)育同步，卵泡期逐漸升高的雌激素作用于子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞及間質(zhì)細(xì)胞的雌激素受體，誘導(dǎo)細(xì)胞增殖。因此在薄型子宮內(nèi)膜患者的治療中，首選雌激素治療。戊酸雌二醇片是臨床最常用的單雌激素制劑，用于補(bǔ)充女性體內(nèi)雌激素，促進(jìn)子宮內(nèi)膜增長(zhǎng)[9]。

促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRH-a)也被用于薄型子宮內(nèi)膜的治療。在比較GnRH-a長(zhǎng)方案和GnRH-a延長(zhǎng)方案在不同子宮內(nèi)膜厚度患者中的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，正常子宮內(nèi)膜患者和高反應(yīng)者對(duì)GnRH-a的子宮內(nèi)膜反應(yīng)與活產(chǎn)率相關(guān)。使用GnRH-a延長(zhǎng)方案是改善正常厚度尤其是薄型內(nèi)膜患者子宮內(nèi)膜容受性的有效方法[10]。

4.2 盆底肌肉電刺激療法

孫曉巖等[11]納入薄型子宮內(nèi)膜不孕癥患者120例作為研究對(duì)象，對(duì)照組65例口服戊酸雌二醇，觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上用盆底功能障礙治療儀實(shí)施盆底肌肉電刺激進(jìn)行治療，治療周期結(jié)束后，對(duì)比兩組患者的卵巢儲(chǔ)備功能指標(biāo)、血流灌注指標(biāo)、內(nèi)膜厚度。結(jié)果表明盆底肌肉電刺激療法有助于改善患者血流灌注、促進(jìn)子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)。

4.3 改善血流灌注療法

研究證明小劑量阿司匹林能抑制前列腺素合成、降低血小板活性作用可預(yù)防微血栓、降低子宮內(nèi)膜動(dòng)脈血流參數(shù)搏動(dòng)指數(shù)，從而改善子宮內(nèi)膜微循環(huán)，改善子宮內(nèi)膜的容受性，但最佳使用劑量以及最佳使用時(shí)機(jī)及對(duì)子代影響等仍然存在很大的爭(zhēng)議，需要深入研究[12]。有研究證明己酮可可堿可以增加白細(xì)胞和單核細(xì)胞的吞噬活性[13]。高崎等給薄型子宮內(nèi)膜患者精氨酸藥劑量為6 mg/d，研究發(fā)現(xiàn)患者子宮動(dòng)脈血管流量增加子宮內(nèi)膜增長(zhǎng)＞8mm[14]。

4.4 干細(xì)胞再生技術(shù)

干細(xì)胞經(jīng)誘導(dǎo)后可使子宮內(nèi)膜細(xì)胞定向分化與增殖，具有自我更新以及多向分化的能力，以此促進(jìn)子宮內(nèi)膜的生長(zhǎng)，增加子宮內(nèi)膜的厚度[15]。JING Z等進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)薄型子宮內(nèi)膜具有修復(fù)作用[16]。但干細(xì)胞技術(shù)要求難度大、精準(zhǔn)度高、價(jià)格昂貴，因此在國(guó)內(nèi)外臨床尚未廣泛應(yīng)用，仍需進(jìn)一步研究。近年來，富血小板血漿從外周靜脈通過凝血激活血小板，釋放細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子，被用于改善組織再生，并引入生殖醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，為治療薄型子宮內(nèi)膜的引入了新的安全有效的自體生物材料。有研究將自體富血小板血漿宮腔灌注治療薄型子宮內(nèi)膜不孕患者，發(fā)現(xiàn)該方法能夠增加薄型子宮內(nèi)膜患者的子宮內(nèi)膜厚度，改善其血流，避免了周期取消，有利于胚胎植入以獲得臨床妊娠，且并未增加孕產(chǎn)婦并發(fā)癥及子代出生畸形的風(fēng)險(xiǎn)[17]。

4.5 子宮內(nèi)膜輕創(chuàng)術(shù)及粒細(xì)胞集落刺激因子宮腔灌注

局部的機(jī)械性創(chuàng)傷引起的無菌性炎癥反應(yīng)可能引起一系列趨化因子及細(xì)胞因子的分泌增加，促進(jìn)子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞增生及血管化過程，從而改善內(nèi)膜生長(zhǎng)情況及容受性。2009年，Barash等[18]為1例Asherman綜合征患者實(shí)施了多次子宮內(nèi)輕創(chuàng)術(shù)，使其子宮內(nèi)膜厚度達(dá)到7mm并成功妊娠。

宮腔局部藥物灌注治療是近幾年薄型子宮內(nèi)膜治療研究的熱點(diǎn)之一。其中應(yīng)用最多、研究最為深入的是粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)。陳海英等[19]發(fā)現(xiàn)GnRH-a+激素替代與G-CSF 宮腔灌注聯(lián)合治療，針對(duì)薄型子宮內(nèi)膜患者，其凍融胚胎移植周期中，可有效對(duì)其子宮內(nèi)膜厚度進(jìn)行改善。一項(xiàng) Meta分析結(jié)果支持G-CSF宮腔灌注可使薄型子宮內(nèi)膜患者從中獲益[20]。

5 中西醫(yī)結(jié)合治療

目前中西醫(yī)結(jié)合治療薄型子宮內(nèi)膜不孕的臨床研究開展較多。加味二仙湯包含多種補(bǔ)腎中藥，具有造血作用，能夠加速子宮血流速度、改善子宮內(nèi)膜環(huán)境增加子宮內(nèi)膜厚度。何東杰[21]納入薄型子宮內(nèi)膜不孕癥30例，應(yīng)用加味二仙湯配合西藥治療組與單一西藥治療組療效相比較。發(fā)現(xiàn)加味二仙湯與常規(guī)西藥具有良好的協(xié)同作用，能夠有效改善患者的激素水平，對(duì)改善子宮內(nèi)膜容受性有積極的作用。王瑋等將頑固性薄型子宮內(nèi)膜患者分為對(duì)照組與治療組，其中對(duì)照組予口服阿司匹林，治療組在對(duì)照組口服阿司匹林的基礎(chǔ)上加用馬氏補(bǔ)胞湯以及針灸，研究發(fā)現(xiàn)治療組更有利于提高子宮內(nèi)膜容受性[22]。張蕊等通過臨床觀察發(fā)現(xiàn)金鳳丸聯(lián)合補(bǔ)佳樂可有效促進(jìn)薄型子宮內(nèi)膜不孕癥患者子宮內(nèi)膜增厚[23]。張素偉等[24]將130 例薄型子宮內(nèi)膜患者隨機(jī)分為 4 組，分別為空白組、補(bǔ)佳樂組、復(fù)方玄駒膠囊組與復(fù)方玄駒膠囊聯(lián)合補(bǔ)佳樂組，臨床觀察發(fā)現(xiàn)，復(fù)方玄駒膠囊聯(lián)合補(bǔ)佳樂組較另兩服藥組子宮內(nèi)膜增加更為顯著，且妊娠率明顯高于空白組。黃雪坤[25]選取薄型子宮內(nèi)膜患者76例，對(duì)照組口服芬嗎通片，研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)加用麒麟丸。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，研究組子宮內(nèi)膜、半年妊娠率較對(duì)照組有明顯增加。

6 小結(jié)

綜上所述，目前關(guān)于薄型子宮內(nèi)膜不孕的治療方法，無論是中醫(yī)、西醫(yī)治療還是中西醫(yī)結(jié)合治療，都取得了一定療效，但關(guān)于薄型子宮內(nèi)膜不孕的治療方法研究范圍較廣，缺乏統(tǒng)一的診斷、大規(guī)模的臨床驗(yàn)證以及治療后效果評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，因此關(guān)于薄型子宮內(nèi)膜不孕的治療方法值得進(jìn)一步探究。