惡性腹水的中醫(yī)藥研究進展

秦丹梅，錢蓉，宋幸鈴，朱晶，李成銀，羅秀麗

1.湖北省中醫(yī)院、湖北省中醫(yī)藥研究院腫瘤科，湖北 武漢 430061；2.湖北中醫(yī)藥大學(xué)，湖北 武漢 430061

惡性腹水是多種惡性腫瘤晚期的常見并發(fā)癥，尤其多見于肝癌、胃癌、卵巢癌、結(jié)直腸癌等等，具有病情頑固、反復(fù)、遷延不愈、預(yù)后差等特征。目前惡性腹水的常規(guī)治療手段，如利尿、腹腔穿刺引流、腹腔靜脈分流術(shù)、全身聯(lián)合腹腔內(nèi)灌注化療，或僅可暫時緩解腹水引起的癥狀，難以從控制腹水生成方面解決問題，或療效欠佳且副作用大，或患者體質(zhì)差、肝腎功能異常而不能耐受，導(dǎo)致治療困難。中醫(yī)治療惡性腹水，講究標(biāo)本兼治、內(nèi)外同施，治療方法較為豐富，取得了一定的療效。本綜述就近十年惡性腹水的中醫(yī)藥臨床研究進展進行梳理總結(jié)如下。

1 中醫(yī)對癌性腹水病因病機的認(rèn)識

惡性腹水，屬中醫(yī)學(xué)“鼓脹”“痰飲”“水證”等范疇。早在《靈樞》中就有“鼓脹”的記載，稱此屬中醫(yī)四大難癥之一?！端貑枴ぶ琳嬉笳摗吩疲骸爸T病水液，澄澈清冷，皆屬于寒”，指出本病與寒邪有關(guān)。中醫(yī)學(xué)“水”“飲”同義，故該病亦屬于《金匱要略》4種“飲證”之“痰飲”“懸飲”，主要病機為機體水液代謝失常。

后世醫(yī)家對腹水的病機也各有論述，辨證雖有不同，但不外乎陰陽虛實?！吨T病源候論·水蠱》曰：“此水毒氣結(jié)聚于內(nèi)，令腹?jié)u大，名水蠱也”，指出“鼓脹”為水毒內(nèi)停?！堆C論》云：“瘀血既久，化為痰水”，說明水飲之邪與瘀血相關(guān)?！夺t(yī)門法律·脹病論》述“病不外水裹、氣結(jié)、血瘀”，指出腹水是水、氣、血不通的產(chǎn)物。

現(xiàn)代醫(yī)者通過臨床經(jīng)驗總結(jié)，進一步豐富了惡性腹水的病因病機和治則，可大致歸納如下：①陽虛理論：袁菊花等[1]認(rèn)為惡性腹水病在陽虛，證屬三陰，脾腎陽虛不能化氣行水，宜從“陽”論治；許鵬等[2]從命門學(xué)說探討惡性腹水可能的形成原因為命門火衰；王禹堂認(rèn)為，惡性腹水應(yīng)以“脾腎陽虛”為辨證主線，以“癌毒損絡(luò)”為最終病機狀態(tài)[3]。②脾腎肝功能失調(diào)理論：劉永等[4]認(rèn)為腹水的發(fā)生為癌毒消耗正氣，影響臟腑功能，尤其是脾腎肝功能失調(diào)進一步導(dǎo)致了腹水的發(fā)生，故提出癌毒為本、腹水為標(biāo)的病機。③氣、血、水三因為患：徐珩等[5]從“血不利則為水”理論出發(fā)，認(rèn)為瘤毒及瘀水互結(jié)是惡性腹水的基本病機，活血利水法為其重要治則。馮利[6]也提出了“水瘀互結(jié)論”，及“平衡阻斷”之療法，朱忠才等[7]認(rèn)為肝癌腹水是氣、血、水三者相因為患，其病情已由側(cè)重于肝脾轉(zhuǎn)為側(cè)重于腎，遂以峻補腎、輕疏肝、活血利水為法，治療此類疾病，獲得滿意療效。

2 中醫(yī)藥對惡性腹水治療的臨床研究

中醫(yī)藥治療惡性腹水，方法豐富，主要分為中藥內(nèi)服法，中藥腹腔灌注、中醫(yī)外治法，進行了較多的臨床試驗。其中有單用，也有根據(jù)具體情況聯(lián)合使用。

2.1 中藥內(nèi)服法

各臨床研究者對惡性腹水辨證論治，根據(jù)不同的病因病機，運用不同治則的內(nèi)服方藥。有對經(jīng)典方如真武湯、十棗湯等進行臨床研究的報道，也有自擬經(jīng)驗方的運用觀察分析。

2.1.1 真武湯 真武湯是陽虛水泛的經(jīng)典方，在以陽虛水泛為病因病機的惡性腹水臨床試驗中，多以真武湯為基礎(chǔ)加減內(nèi)服，溫陽化氣、利水消腫。華杭菊等[8]開展隨機臨床對照試驗(clinical controlled trial，RCT)觀察了真武湯聯(lián)合腹腔灌注化療對比腹腔灌注化療的療效，結(jié)果真武湯聯(lián)合腹腔化療組比腹腔灌注化療組能提高有效率，降低化療對機體免疫功能的影響。鄭錫軍[9]開展的順鉑腹腔灌注對比順鉑腹腔灌注聯(lián)合真武湯的RCT，以腹水緩解率，卡氏評分，中醫(yī)證候，免疫指標(biāo)及血常規(guī)、肝腎功能變化等為結(jié)局指標(biāo)，結(jié)果除腹水控制率方面兩者差異無統(tǒng)計學(xué)意義，其余的指標(biāo)均提示真武湯組在統(tǒng)計學(xué)上優(yōu)于單純順鉑腹腔灌注組。駱嘉華等[10]報道的非隨機對照的臨床試驗，以臨床療效及免疫功能(CD4+、CD3+、CD8+、CD4+/CD8+和NK細(xì)胞數(shù))、不良反應(yīng)發(fā)生率為指標(biāo)，結(jié)果中藥組總緩解率高于對照組，血液學(xué)毒性、胃腸道反應(yīng)、肝功能損害、腎功能損害、黏膜潰瘍發(fā)生率均低于對照組。另有楊志新[11]報道真武湯合大劑量參附注射液靜脈注射對照常規(guī)西醫(yī)利尿、腹水引流治療結(jié)直腸癌腹水的臨床隨機對照試驗，結(jié)果中藥組在腹水控制方面較對照組有優(yōu)勢且有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.1.2 十棗湯 《傷寒論》中記載的十棗湯主治懸飲，其中的大戟、甘遂、芫花為攻下利水峻劑，其應(yīng)用范圍已經(jīng)擴大到只要病機是水氣內(nèi)結(jié)、正氣不虛，均可選用十棗湯。林麟等[12]對90例惡性腹水患者，采用分層隨機分組法，對比“高頻熱療+氟尿嘧啶”聯(lián)合或不聯(lián)合口服十棗湯治療惡性腹水。結(jié)果十棗湯組總緩解率高于常規(guī)組，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義；治療后積液、腹圍、腹脹改善及疼痛評分等情況均優(yōu)于未聯(lián)合組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。李航森等[13]報道了臨床非隨機對照試驗觀察十棗湯聯(lián)合順鉑腹腔灌注較單用順鉑腹腔灌注在腹水控制率及生活質(zhì)量評分上具有優(yōu)勢。由十棗湯變化而出的自擬方葶藶甘遂湯(葶藶子20 g，甘遂1.5 g，大棗10 g，茯苓50 g，澤瀉15 g，干姜15 g，生姜15 g，車前子20 g，石葦25 g，澤蘭10 g)，在針對胃癌合并惡性腹水患者的RCT[14]對比化療與化療聯(lián)合葶藶甘遂湯，兩組臨床療效差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但治療周期內(nèi)腹水總引流量，化療組顯著少于化療聯(lián)合葶藶甘遂湯組，且后者在生活質(zhì)量、中醫(yī)證候臨床療效、免疫功能等方面明顯優(yōu)于單純化療組。

2.1.3 當(dāng)歸芍藥散 當(dāng)歸芍藥散出自《金匱要略》，主要功效活血化瘀，健脾利濕。故對惡性腹水辨證為氣、血、水三因為患的，近年來出現(xiàn)了以當(dāng)歸芍藥散加減內(nèi)服的臨床試驗。韓利剛[15]對于肝脾血瘀型惡性腹水患者，采取隨機對照試驗觀察了常規(guī)治療方法與當(dāng)歸芍藥散加味治療肝脾血瘀型惡性腹水的療效，結(jié)果加用當(dāng)歸芍藥散可利于患者腹圍的改善。付嘯峰[16]報道的RCT，比較了腹腔灌注(順鉑+香菇多糖)與此基礎(chǔ)上聯(lián)合當(dāng)歸芍藥散對惡性腹水的療效，結(jié)果兩者總有效率及治療前后卡氏評分均有統(tǒng)計學(xué)差異，表明當(dāng)歸芍藥散對惡性腹水有控制作用。

2.1.4 其他中藥 董瑋[17]對于脾虛水泛型惡性腹水，以行氣利水方(陳皮15 g，黨參15 g，佛手15 g，茯苓30 g，大腹皮15 g，薏苡仁30 g，豬苓30 g，半枝蓮15 g，厚樸15 g，澤瀉30 g，車前子30 g，白術(shù)15 g，甘草9 g)聯(lián)合順鉑腹腔灌注對比順鉑腹腔灌注，結(jié)論行氣利水方組在腹水控制率，改善中醫(yī)證候積分、提高生活質(zhì)量等療效方面均優(yōu)于對照組。畢磊[18]報道了對于氣陰兩虛證型惡性腹腔積液，健脾利水方(生黃芪30 g，白術(shù)15 g，茯苓15 g，沙參15 g，麥冬15 g，木通10 g，澤瀉10 g，龍葵10 g，桂枝10 g，當(dāng)歸10 g，川芎10 g，菟絲子10 g)聯(lián)合順鉑腹腔灌注對比單純順鉑腹腔灌注，結(jié)果中藥組腹水控制有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。對于脾腎陽虛的惡性腹水，顧芳紅等[19]報道了順鉑腹腔灌注治療與此基礎(chǔ)上結(jié)合扶正固本利水方(補骨脂15 g，茯苓15 g，黃芪15 g，干地黃18 g，車前子15 g，熟附片12 g，炒白術(shù)9 g，雞血藤9 g，莪術(shù)9 g，龍葵9 g)的RCT，結(jié)果顯示中藥組有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.2 中藥腹腔灌注

臨床中常見中藥提取物的注射劑用于腹腔灌注治療，可單獨使用，也用聯(lián)合化療藥物、免疫藥物。常見的用于腹腔灌注的注射用中藥制劑如下。

2.2.1 華蟾素注射液 華蟾素注射液為干蟾皮經(jīng)提取制成的滅菌水溶液，具有解毒，消腫，止痛功效?！侗窘?jīng)逢原》記載蟾皮：“辛，涼，微毒”，《浙江中藥手冊》：“為小兒五疳驚風(fēng)藥，又能和小便，消腹脹”。故有大量的臨床試驗報道華蟾素腹腔灌注治療惡性腹水，尤其是濕熱型惡性腹水的治療中。李娟[20]和左明煥等[21]均報道了華蟾素對比白介素-2腹腔灌注治療濕熱型惡性腹水的RCT結(jié)果，提示華蟾素腹腔灌注對腹水控制有效率高于白介素-2。另有回顧性研究[22]表明華蟾素注射液對消化系統(tǒng)惡性腹水療效優(yōu)于非消化系統(tǒng)惡性腹水，局部辨證濕熱毒證者優(yōu)于寒濕毒證者，且入組患者均未發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

2.2.2 復(fù)方苦參注射液 大量的復(fù)方苦參注射液用于腹腔灌注的臨床報道[23-26]顯示：該藥用于惡性腹腔積液腹腔灌注治療，不僅在腹水緩解率、卡式評分、NRS評分方面等表現(xiàn)良好，且對外周血CD3+、CD4+、NK、CD4+/CD8+等免疫指標(biāo)也有正性影響。

2.2.3 鴉膽子油腹腔灌注 熊禮鳳[27]采用鴉膽子油乳劑聯(lián)合白細(xì)胞介素-2治療惡性腹水，但對照組為單純鴉膽子油注射劑組，結(jié)果提示鴉膽子油聯(lián)合白細(xì)胞介素-2(IL-2)比單用鴉膽子油在腹水控制有效率及生活質(zhì)量提高方面更具優(yōu)勢；不良反應(yīng)主要為發(fā)熱和腹瀉，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.3 中醫(yī)外治法

祖國醫(yī)學(xué)素有“內(nèi)病外治”理論，《理瀹駢文》曰：“外治之理，即內(nèi)治之理。外治之藥，即內(nèi)治之藥，所異者法耳。醫(yī)理藥性無二，而法則神奇變化”。外治法可較好的解決了中藥湯劑內(nèi)服與腹水患者限制液體攝入之間存在的矛盾，易于被患者接受。目前常見方法有穴位貼敷、中藥臍敷、針灸療法等。且因辨證病因病機不同選用不同功效的外敷藥物，并隨中西醫(yī)結(jié)合療法的進展，中藥外敷或聯(lián)合腹腔熱灌裝化療，或聯(lián)合深部熱療等方法，大致歸納如下。

2.3.1 溫陽利水方外敷

彭靖淇等[28]完成的一項RCT，對比了腹腔灌注化療與在此基礎(chǔ)上給予溫陽利水方(黃芪、附子、茯苓、澤瀉各30 g，桂枝、甘遂、牽牛子、炒白術(shù)各20 g，丁香、細(xì)辛、大腹皮、生姜、冰片各10 g)外敷的療效差別，結(jié)果中藥外敷組在腹痛、腹脹、食少、納呆、乏力、水腫等癥狀評分明顯降低，治療前后患者腹圍、最大液性暗區(qū)均明顯減小，患者全血CD3+比例及CD4+/CD8+明顯升高。楊雪等[29]報道的RCT，針對氣滯血瘀兼脾腎陽虛型惡性腹水，比較西醫(yī)常規(guī)治療與此基礎(chǔ)上加用消腫利水外敷散(豬苓30 g，茯苓15 g，牽牛子10 g，白術(shù)10 g，桂枝10 g，半夏20 g，莪術(shù)10 g，沒藥10 g，澤蘭15 g，路路通10 g，絲瓜絡(luò)10 g，山慈菇10 g)的腹水治療總有效率、中醫(yī)證候、生活質(zhì)量，均提示中醫(yī)組有更好療效。樊樹方[30]采用的前瞻性、單中心的RCT中納入了40例患者，對比常規(guī)治療與在此基礎(chǔ)上加溫陽利水方(干姜、桂枝、川烏、豬苓、茯苓、益母草、澤瀉、檳榔、葶藶子、大腹皮、冰片等)制糊外敷臍部伴有生姜隔艾灸蒸臍療法，結(jié)果提示，中藥外敷組在減少腹腔積液最深直徑，中醫(yī)癥狀單項積分療效(腹脹滿、氣短、食欲減退、惡心嘔吐、食后腹脹、小便短少)、中醫(yī)癥狀總積分比較、改善患者生存質(zhì)量方面，中藥外敷組均優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義；而在腹水控制有效率差異及平臍腹圍差異上，兩組沒有統(tǒng)計學(xué)意義；在安全性評價中，中藥組15例患者了出現(xiàn)皮膚反應(yīng)，兩組的血常規(guī)、肝腎功能檢查結(jié)果進行組內(nèi)前后比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.3.2 行氣活血利水方外敷

許建新等[31]采用中藥腹水消(黃芪、桃仁、紅花、薏苡仁、茯苓、車前子等)外敷神闕穴治療惡性腹水，在腹水控制率、生活質(zhì)量評分、中醫(yī)證候評分上均優(yōu)于對照組。鄭磊[32]采用實脾消水膏(黨參、黃芪、茯苓、豬苓、木瓜、大腹皮等)對照安慰劑外敷治療惡性腹水的RCT，結(jié)果中藥組在總有效率、中醫(yī)癥狀評分、卡氏評分方面優(yōu)于安慰劑組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，而皮膚不良反應(yīng)發(fā)生率、血常規(guī)、肝腎功差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

魏國強等[33]一項以常規(guī)療法對比常規(guī)療法聯(lián)合十棗湯加減外敷的RCT研究發(fā)現(xiàn)中藥外敷組的腹水穩(wěn)定率、24小時尿量增加及腹脹、納呆癥狀的改善治療組優(yōu)于常規(guī)治療組。另有回顧性研究[34]分析了加減十棗湯(生黃芪30 g，甘遂、芫花各9 g，大棗12 g，枳實9 g，蘆薈1 g等)外敷神闕穴配合深部熱療對比最佳支持治療，結(jié)果前組在腹水控制率、臨床癥狀評分均具有優(yōu)勢，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義，而KPS評分差異無統(tǒng)計意義。孫海燕等[35]報道了十棗湯外敷神闕穴加艾灸治療脾腎陽虛型惡性腹水RCT，結(jié)果艾灸組在腹水控制有效率、腹圍減少都優(yōu)于對照組，且有統(tǒng)計學(xué)意義，KPS評分差別兩組無統(tǒng)計學(xué)意義。劉永[36]報道了以十棗湯為基礎(chǔ)加減調(diào)制的利水消脹方(大戟、芫花、甘遂、麻黃、檳榔、厚樸、白術(shù)各10 g，黃芪20 g，徐長卿15 g，芒硝50 g)敷臍聯(lián)合紫杉醇腹腔化療對比單純紫杉醇腹腔化療的RCT，結(jié)果兩組腹水較治療前均有下降，組間比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義；有效率經(jīng)Fisher確切概率法檢驗，兩組療效差異具有統(tǒng)計學(xué)意義；中醫(yī)證候改善情況經(jīng)檢驗，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義。不良反應(yīng)報道中，兩組治療前后常規(guī)進行血常規(guī)、肝腎功能等檢查，均未發(fā)現(xiàn)明顯的肝腎功能損害及骨髓抑制等不良反應(yīng)。

高瑞等[37]以卡氏評分、腹圍、尿量的變化情況為結(jié)局指標(biāo)，觀察攻癌利水散(生大黃、白術(shù)、大腹皮、車前子、蜈蚣等)外敷神厥穴治療惡性腹水的臨床療效，對照組采用常規(guī)西醫(yī)治療。觀察組對照組治療的基礎(chǔ)上給予攻癌利水散外敷神厥穴治療，結(jié)果總有效率分別為84.0%，40.0%，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。林琳[38]和張鋒利等[39]采用龍蝎消水膏(地龍、全蝎、馬錢子、蟾蜍、雄黃、白芥子、甘遂、芫花、大腹皮、生半夏、生大黃、丹參等)外敷聯(lián)合腹腔熱灌注化療，對照單純腹腔熱灌注化療的RCT報告中，結(jié)局均支持龍蝎消水膏組的療效高于單純化療組。尤其張鋒利臨報道的結(jié)果，治療組有效率高于對照組，治療后在縮小腹圍、增加尿量、提高KPS評分、增強細(xì)胞免疫功能、延長生存期方面優(yōu)于對照組，且差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。聶成梅[40]對比體腔熱灌注治療與此基礎(chǔ)上聯(lián)合自制中藥雄黛膏(雄黃、青黛、明礬、乳香、沒藥、芫花、蟾酥、冰片等)外敷中腹部，結(jié)果中藥組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.3.3 健脾利水方藥外敷

徐靜等[41]一項以逐水方(生馬錢子、芒硝等)外敷治療脾虛濕盛型惡性腹水的RCT研究發(fā)現(xiàn)中藥外敷組對比非中藥外敷組的在腹水緩解率，腹脹、食少納呆、小便短少、神疲乏力四項癥狀的改善評分，及卡氏評分的改善、外周血自然殺傷因子細(xì)胞的提高，均優(yōu)于非中藥外敷組，且計學(xué)處理有顯著差異。于李[42]報道了五皮散加減方(陳皮、茯苓皮、干姜皮、桑白皮、桂枝、大腹皮、白術(shù)、枳殼各30 g，冰片、紫草各15 g)外敷對比常規(guī)治療的RCT，中藥外敷組在腹圍縮小程度、癥狀明顯改善中優(yōu)于常規(guī)治療組，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義。王含笑等[43]報道的中藥實脾飲加減內(nèi)服與此基礎(chǔ)上配合牽附消水散(豬苓、大腹皮、馬鞭草、茯苓、茯苓皮、白花蛇舌草各30 g，木香、澤瀉、肉桂、杜仲、防已、桂枝、桔梗、香附各10 g，蒼術(shù)、赤小豆各15 g，制附子12 g，牽牛子5 g，土茯苓20 g)外敷治療惡性腹水的RCT，結(jié)果中藥外敷組總有效率及治療后體力狀況評分均優(yōu)于對對照組，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.4 其他

柳華偉等[44]報道了一項前瞻性，自身前后對照的試驗，觀察熱敏灸治療惡性腹水療效，結(jié)果總有效率80.0%，治療后生活質(zhì)量評分高于治療前(P＜0.01)。張明等[45]運用中藥熥療結(jié)合雷火灸的治療方法對51例惡性腹水的療效及安全性進行臨床觀察，結(jié)果患者腹水的有效控制率達(dá)74.51%，同時免疫功能得到改善，生活質(zhì)量也得到提升，不良反應(yīng)總發(fā)生率顯著降低(P＜0.05)。白平等[46]的RCT對比了腹腔灌注重組改構(gòu)人腫瘤壞死因子與藥灸、針刺聯(lián)合腹腔灌注重組改構(gòu)人腫瘤壞死因子治療惡性腹水的療效，結(jié)果藥灸、針刺聯(lián)合組在腹水控制率、功能狀態(tài)改善、治療后觀察組卡氏評分評分等均對照組顯著提高。

3 小結(jié)

中醫(yī)認(rèn)為惡性腹水病因病機多樣復(fù)雜，不僅有陽虛，亦有血瘀、氣滯、水停等，依據(jù)辨證論治的思維探索出豐富多樣的治療方法，內(nèi)外兼治，針?biāo)幉⒂?。有Meta分析[47]顯示常規(guī)利尿、補充血漿蛋白、引流等基礎(chǔ)治療與在此基礎(chǔ)治療上加中藥外敷治療對比，后者腹水控制率顯效率顯著高于基礎(chǔ)治療組；后者KPS評分改善率、KPS評分均顯著高于基礎(chǔ)治療組。但各臨床試驗結(jié)局指標(biāo)分散，測量方法多樣，給Meta合并分析及系統(tǒng)評價帶來困擾，難以形成高質(zhì)量的證據(jù)，未來急需有統(tǒng)一規(guī)范的核心指標(biāo)集，從而指導(dǎo)采用的結(jié)局指標(biāo)更規(guī)范，以利用形成高質(zhì)量的系統(tǒng)評價，指導(dǎo)臨床治療。本文旨在梳理中醫(yī)藥近十年來在腹水治療中的應(yīng)用概況，為臨床治療及進一步臨床試驗及文獻分析提供參考。